临床药物代谢动力学
名解部分（5’*10）
1、临床药物代谢动力学：应用药物代谢动力学的基本原理，研究人体对药物的作用，理解药物及其制剂在人体内的ADME规律，阐明内部因素、外部因素与药效之间相互关系。它的研究和发展对药物评价，新药设计，药物剂型改进，指导临床安全、有效和合理用药，实现临床优化给药方案和设计个体化给药方案，具有重大的实用价值。
2、血脑屏障：将脑和血液循环分开的屏障，它是机体防止外源性化合物进入脑内的自身防护机制。血脑屏障的解剖学基础是将脑毛细血管内皮细胞紧密连接，从而形成物理学屏障。它可以阻止水溶性、大分子药物通过。亲脂性药物能够横跨毛细血管内皮细胞经被动扩散方式进入血脑屏障。
3、胎盘屏障：存在于母体循环系统和胎儿循环系统之间，是母体和胎儿之间控制内外物质流通的结构，也是要药物母体进入胎儿的流通结构。胎盘屏障有类似于血脑屏障的性质，非离子型的、脂溶性高的药物易于通过，而脂溶性低得、易离解的药物则较难通过，与血清蛋白结合的药物也易于通过屏障，进入胎儿。
4、固定效应因素：也称为相关因素，这类因素相对稳定，容易测定，包括生理、病理因素，以及实验实施的季节和人员、单位等。固定效应因素分为两类：一类为非连续变化因素，如性别、种族、实验场所等，多以数字代表状态；另一类为连续变化因素，如体重、身高、某些病理生理指标等。
5、随机效应因素：是一类较难以预知，但服从某种分布的因素。如一些未知的病生理状态，无法解释的个体间差异，不易察觉的环境变化，无法避免的测量误差等均可归为随机效应的影响。
6、药物相互作用：指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质、机体对药物的作用或药物对机体的作用发生改变。根据药物相互作用的临床结果，可以将其分为有益相互作用与不良相互作用。有益相互作用可以被临床积极利用，以提高疗效、降低不良反应和药物治疗费用。不良相互作用可导致疗效降低或毒性增加。
7、替代作用：一种药物造成另一种药物与血浆蛋白结合下降称为替代作用。产生替代作用必须满足两个条件：A.在没有替代药时，药物的蛋白结合率要高；B.替代药必须占据大多数蛋白结合位点。
8、药物代谢相互作用：两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生相互作用，结果是疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。由于代谢是大多数药物药动学的重要环节，因此，药物代谢相互作用具有重要的临床作用。药物代谢相互作用分为酶抑制作用和酶诱导作用。
9、促变药：在药物相互作用中，促使其他药物作用改变的药物。
10、受变药：在药物相互作用中，被改变的药物。
11、竞争性抑制：抑制剂和底物对游离酶的结合有竞争作用，互相排斥，酶分子结合底物就
不能结合抑制剂，酶分子结合抑制剂就不能结合底物。其动力学特点：当有抑制剂存在时，Km增大而Vm不变，Km/Vm也增大。表观Km随抑制剂浓度的增加而增大。抑制程度与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度成反比。
12、非竞争性抑制：底物和抑制剂与酶的结合完全的互不相关，既不排斥，也不促进。其动力学特点：当有抑制剂存在时，Km不变而Vm减小，Km/Vm增大。表观Km随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度成无关。
13、反竞争性抑制：抑制剂不与游离酶结合，却和酶-底物中间复合体结合，但酶-抑制剂-底物不能释放出产物。其动力学特点：当有抑制剂存在时，Km和Vm都减小，而Km/Vm 不变。表观Km和表观Vm都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制剂浓度成正比，也与底物浓度成正比。
14、遗传药理学：研究药物处置和反应个体差异遗传机制的一门新兴学科。由制剂因素或机体病理状态引起的反应异常不是遗传药理学的研究内容。
15、双硫仑样反应：双硫仑可阻止乙醛代谢，使血中乙醛蓄积而引起恶心呕吐，颜面潮红、头痛、腹痛、出汗、呼吸困难、低血压及心动过快。许多药物都能抑制乙醛脱氢酶，使乙醇得氧化代谢反应受阻于乙醛阶段，导致体内乙醛蓄积，出现双硫仑样反应。出现这样的反应后继续饮酒，即可发生严重乙醛中毒。
16、治疗窗（therapeutic window，TW）：一般当患者的血药浓度低于最低有效浓度时，就无法产生治疗作用；而当血药浓度超出最大安全浓度时，药物将呈现较大的毒副作用。在最低有效浓度至最大安全浓度区间的浓度范围常被称为该药物的治疗窗，也称为治疗浓度范围。在这个浓度范围内，人们所希望的临床反应概率相对较高，而毒性反应的概率相对较低。17、时辰药代动力学：研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化和机制的科学。是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。时辰药动学主要研究药物浓度-时间规律及由此得出的各种药物动力学参数。
18、群体药代动力学：即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。其主要优势体现在两个方面：分析变异能力；分析稀疏数据能力。
19、生物等效性：指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同剂量，反映吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
20、药学等效性：如果两个制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可认为是药学等效的。
21、治疗等效性：如果两个制剂含有相同活性成分，并具有临床上显示具有具有安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。
22、基本相似药物：如果两个制剂具有等量且符合统一质量标准的药物活性成分，具有相同的剂型，并且经过证明具有生物等效性，则可认为两个制剂是基本相似药物。
问答题部分（5*10’）
药物吸收过程的相互作用？（P75）
（一）直接理化作用：形成螯合物，吸附，灭活
（二）间接作用：影响胃液PH，影响胃肠蠕动，诱导/抑制肠壁转运体。
食物药物相互作用（P109）
1.食物对药物吸收的影响：包括进食和饮料对药物吸收影响。食物可显著减小某些药物的吸收，使C max下降，Tmax增大，且AUC和生物利用度下降；而对有些药物，食物能显著增加其吸收，提高其生物利用度。
2.食物对药物代谢的影响：（1）食物中主要营养素对药物代谢的影响：主要取决于饮食中的糖、蛋白质、微量元素和维生素等营养成分。（2）烹调方法（3）特殊食物
药物两大转运体系(药物转运蛋白）（P118）
（一)摄入转运体：有机阴离子转运多肽，有机阴离子转运体，有机阳离子转运体。
（二)外排系统：多药耐药蛋白，多药耐药相关蛋白，乳腺癌耐药蛋白，胆盐外排泵。
哺乳期用药药物的乳汁分泌（P138）
（一）药物的脂溶性。脂溶性高的药物易透过生物膜进入乳汁。
（二）药物分子大小。分子越小越容易倍生物膜转运。
（三）药物的蛋白结合率。乳母体内游离药物浓度越高，被动扩散越容易。
（四）乳母体内的药物浓度。乳母服药剂量越大，疗程越长，体内浓度越高，促进药物向乳汁中转运。
（五）血浆与乳汁的PH差。乳汁PH低于血浆，分子量小，弱碱性药物在乳汁中的含量高。饮酒者的临床药物代谢动力学（P142）
（一）乙醇对药物代谢的影响
1.乙醇的药酶诱导作用：乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用的药物代谢加快，半衰期缩短，药效降低。
2.乙醇的药酶抑制作用：短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；长期大量狂饮者形成脂肪肝或肝硬化，肝内质网发生脱粒现象，导致肝药酶含量下降。
3.乙醇抑制非微粒体酶系。
（二)乙醇影响药物的清除
乙醇可降低甲硝唑，四环素的消除，延长其在体内的作用时间。
肝脏功能异常时人体临床药物动力学特点（P146）
1.CYP含量和活性降低
2.肝清除率下降
3.药物与血浆蛋白结合率降低
4.肝血流量减少
5.首关效应低血和生物利用度增加
时辰药物代谢动力学研究在临床药物治疗方面的意义（P182）
（一）有助于调整给药时间，使之与疾病节律相适应。
（二）发现百余种药物的体内过程有节律性，为临床合理用药和设计给药方案提出新问题和方法，也为新药研究提出了新问题。
（三）有助于探讨合并用药时合用药物对主要药物体内过程的节律变化的影响。
（四）有助于阐明药物疗效和毒性节律变化的可能机制。
时辰药物代谢动力学的应用（P184）
（一）指导临床合理用药
（二）指导药物新剂型的开发
TDM的药物范围（P192）
基本条件：1）血药浓度与药效学之间有明确的量效关系
2）临床上缺少及时的，易观察的，可量化的疗效指标。
几种情形：1)治疗指数低的药物
2）在治疗浓度范围内存在非线性药物代谢动力学特征的药物。
3）药物浓度个体差异大的药物，如地高辛，他克莫司等。
4)患者的某种病理状况（如肝肾功能损伤，蛋白质水平降低）导致体内过程发生显著改变的药物。
5）需要长期使用的药物。
6）合并用药产生相互作用导致药物代谢动力学特征改变。
7）怀疑药物中毒。尤其是药物中毒症状与剂量不足症状相似，临床难以区分的情况。
新药临床药物代谢动力学研究的目的和内容？(P206)
1. 目的：在于阐明新药在体内的吸收，分布，代谢和排泄过程变化规律，研究成果成为临床上制定用药方案和个体化给药的科学依据。
2.内容（1）Ⅰ期临床阶段，常以健康受试者为研究对象，研究单次给药和多次给药后的药物代谢动力学行为以及饮食对口服药物的药物代谢动力学影响，意义在于阐明药物在人体的吸收，分布，代谢和排泄动力学特征，以及饮食是否影响口服药物吸收行为。
（2）Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段，是以特殊人群为研究对象进行药物代谢动力学研究。如老年或儿童患者，肝肾受损患者，为他们的合理用药提供依据。
3.临床试验应遵循临床试验规范，目的在于（1）确保受试者的隐私和权益不受损害。（2）确保研究结果精确可信。
生物利用度及生物等效性试验原则和方法？(P219)
1.受试者的选择。除常用男性外，其他与临床药物代谢动力学研究要求相同. 特殊情况用女性受试者（用于女性药物）和患者受试者（抗肿瘤药物）。
2.受试者的例数。一般制剂要求18-24例，个体差异大的药物增加受试者例数。
3.参比制剂的选择。绝对生物利用度研究时，选静脉注射为参比制剂。相对生物利用度研究时，首选已上市的相同剂型的制剂或原创药为参比制剂。
4.实验设计。
（1）受试者分组。通常采用双交叉实验设计，以消除试验周期的影响。
（2）取样点的设计。一般在吸收相和平衡相各有2-3个取样点，消除相有4-5个取样点。（3）服药剂量确定。服药剂量应于临床常用量一致。
（4）研究方法。受试者禁食过夜，次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。
（5）临床观察。受试者服药后至少在观察室停留一段时间，并在医生监护之下，随时观察记录受试者的耐药性和药物不良反应情况。
（6）医学伦理委员会批准。
5.数据分析。
（1）药物代谢动力学参数求算。用钜量法
（2）生物利用度比较方法。绝对生物利用度，相对生物利用度，利用尿药浓度数据，代谢产物数据，多剂量研究。
体内药物分析
一．填空题
1.常见的生物样品有血液，尿液，唾液，组织，头发。最常用的样本为血浆和血清，其中选用最多的为血浆。
2.最常用的抗凝剂：肝素
3.组织处理的一般方法：匀浆化法、沉淀蛋白法、酸水解或碱水解、酶水解
4.微量元素在前额部位的头发中含量最低，枕部含量最高。为获得较好的准确度，应以枕部取样。
5.毛发中药物的提取法：直接用甲醇提取、酸水解、碱水解、酶水解。
6.两种最重要的内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸
7.去除蛋白质方法：（1)加入与水相混溶的有机溶剂（2）加入中性盐（3）加入强酸
(4）加入含锌盐及铜盐的沉淀剂(5）超滤法（6）酶水解法（7）加热法
8.生物样品分离纯化常用：液-液萃取法，固相萃取法。
9.缀合物的水解方法：酸水解，碱水解，溶剂解。
10.在线生物样品制备方法：柱切换高效液相色谱法，限制进入固定相与HPLC仪器联用的在线固定相萃取技术，微透析技术与HPLC、HPCE、GC、MS的联用
11.平衡后血浆中药物总浓度（Ct）分为两部分：与血浆蛋白结合的药物浓度（Cb）；游离药物浓度（Cf）。Cb /Cf的百分比即为药物的血浆蛋白结合率，大于90%的药物为高蛋白结合率，小于20%者，则与血浆蛋白结合率很低。
12.体内药物分析稳定性包括：方法稳定性，生物样品稳定性
二．名词解释
1.萃取回收率：从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值与标准品产生的响应值的百分比。
2.特异性：在样品中存在干扰组分的情况下，分析方法能准确专一地测定分析物的能力。
3.限进填料（RAM）——在色谱填料的疏水层上覆盖一层亲水层，亲水层允许小分子物质如药物自由出入于固定相的疏水层，而大分子物质如蛋白质不能渗透进入疏水层，限制其与固定相的疏水层发生相互作用。
4.精密度：在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。
5.稳定性：一种分析物在确定条件下，一定时间内在给定介质中的化学稳定性。
6.标准曲线：试验响应值与分析浓度间的关系。
7.介（基）质效应：用于药品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接影响。
8.标准样品：在空白生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析物的浓度。
9.质控样品：在空白生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于监测生物分析方法的重复性和评价每一分析批中未知样品分析结果的正确性。
10、生物利用度：药物吸收进入体循环的速度和程度。
11、缀合物：药物或其代谢物与体内的内源性物质结合生成的产物称为缀合物
12、柱切换HPLC技术：指那些能够由阀来改变流动相走向和流动相系统，从而使洗脱液在特定时间内从预处理柱进入分析柱的技术。
13、生物介质：一种生物来源物质，能够以可重复的方式采集和处理。例如全血、血浆、血清、各种组织等。
14、分析批：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。一天内可以完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成。
15、手性药物：当药物分子结构中某个碳原子上连接的4个原子或基团互不相同时，该原子就称为手性中心或不对称中心或手性碳原子。相应的药物则称为手性药物。
三．问答题
1.体内药物分析的任务（P3）
1.进行分析方法学研究，提供最佳分析条件；评定各种分析方法的灵敏度、专属性和准确度；探讨各种方法应用于体内药物分析的规律性问题。
2.为药物体内研究提供数据
3.为临床治疗药物监测提供准确的血药浓度测定值，并对血药浓度进行具体分析和合理解释，提供药学情报和信息，参与指导临床科学用药、确定最佳剂量、制定药物治疗方案。
4.内源性物质的测定与研究
5.滥用药物的检测
2.体内药物分析的特点（P5）
1.干扰物多
2.样品量一般较少，且多数在特点条件下采集，不易重新获得。
3.由于药物浓度较低，对分析方法的灵敏度及专属性要求较高。
4.有时由于被监测药物浓度较低，需要测定其缀合物及其代谢产物。
5.药物浓度监测的分析方法，要求简便、快速，以便迅速为临床用药及中毒解救提供数据和情报。
6.实验室应拥有可以进行复杂样品分析的设备。
7.工作量大，测定数据的处理和结果的阐明有时不太容易。
3.生物样品预处理的目的？（P17）
（1）使药物从缀合物及结合物中释放出来，以测定药物的总浓度。
（2）生物样品介质组成复杂，干扰多，而药物组分是微量的，必须先经预处理，使纯化富集。
（3）为了适应和符合测定方法的灵敏度。
（4）为了防止分析仪器被污染劣化，提高灵敏度，准确度，精密度，选择性。
4.生物样品预处理应考虑的问题？（P18）
(1)药物的理化性质和存在形式。(2)待测药物的浓度范围(3)药物测定的目的
（4)选用的生物样品类型(5)样品预处理与分析技术的关系
5.离线生物样品制备方法（P19）
四．经有机破坏的方法
1.湿法破坏
2.干法破坏
3.氧瓶燃烧法
五．去除蛋白质
1.加入与水相相混溶的有机溶剂
2.加入中性盐
3.加入强酸
4.超滤法
5.加入含锌盐或铜盐的沉淀剂
6.酶水解法
7.加热法
六．分离、纯化与浓集 1.液-液萃取 2.固相萃取
七．缀合物的水解 1.酸水解法 2.酶水解法
八．化学衍生法
（三）硅烷化 2.酰化 3.烷基化 4.紫外衍生化 5.荧光衍生化 6.电化学衍生化7.生成非对映异构体衍生化
6.液-液萃取法的优缺点（P24）
优点：1.通过萃取可将被测组分自大量内源性物质中分离出来，减少杂质对测定的干扰。2.操作简单快速、经济实用3.可将萃取液蒸发，使组分富集。4.可一次进行多个样品的萃取缺点：1.易产生乳化现象2.有机溶剂易挥发、有毒性、污染环境及不能实现自动化。
补充：消除乳化现象的方法：1.在萃取前于水相中加入适量固体Nacl，可减轻乳化程度 2.发生轻微乳化时，可经适当转速离心，使水相和有机相完全分开 3.发生严重乳化时，可置低温冰箱中使水相快速冻凝，破坏乳化层，再融化后离心。
7.固相萃取法优缺点（P28）
优点：1.引入杂质少 2.完全避免乳化的形成 3.在优化条件下有较高的萃取率，重现性也较好4.可以用较少量的样品5.柱子为可弃性柱，无污染 5.使用的溶剂大多可与水混合，易于自动化。
缺点：1.价格昂贵 2.技术要求高3.批与批之间有差异 4.柱子易阻塞，影响分离效果，样品需经预处理。
8.GC法化学衍生化法的目的及主要的衍生化法（P30）
目的：1.使极性药物变成非极性的，易于挥发的药物，使具有能被分离的性质2.增加药物的稳定性3.提高对光学异构体的分离能力
方法：1.烷基化2.醛基化3.硅烷化4.生成非对映异构体衍生化法
9.柱前衍生化法和柱后衍生化法的概念及其优缺点（详见P32）
10.液相色谱柱切换法的优点？（P42）
（1）含蛋白样品可直接进样，在线净化样品，使预处理过程自动化。
（2）分析结果精密度高，分辨率和选择性高，一般无需内标。
（3）适于不稳定样品，全部过程在封闭状态下进行，避免了分离，浓缩等操作。
（4）在线净化，富集微量组分，富集作用提高了检测灵敏度。
（5）样品用量少，一般几百微升即可。
11.治疗药物监测的适用范围（p69）
1.安全范围窄的药物，即治疗指数低、毒性大的药物
2.药物体内个体差异大，药代动力学呈非线性特征的药物
3.患有肝、肾、心脏和胃肠道等脏器疾病患者
4.诊断或处理中毒，尤其中毒症状与疾病症状不易区分时
5.多药联用，疗效不好或出现合并症时
6.鉴别依从性，监督和督促患者规律服药
7.怀疑和监督不明用药，提供治疗上的医学法律依据
8.长期服药者，每半年至一年做常规监测
9.特殊群体如新生儿、孕妇、老人等
12.药物滥用的类型及分析方法？（P170）
类型：
（1）临床上滥用药物：包括抗生素的滥用，激素的滥用，中药及补药的滥用。
（2）体育比赛中兴奋剂的滥用：包括雌激素和雄激素，促红细胞生长素，肾上腺皮质激素，β2--受体激动剂。
（3）鸦片类药品的滥用。
（4）苯丙胺类中枢兴奋剂的滥用
（5）苯并二氮杂卓类药物的滥用。
（6）其他。如氯胺酮。
分析方法：
薄层色谱法（TLC），气相色谱法（GC），高效液相色谱法（HPLC），气相色谱--质谱联用技术，高效液相--质谱联用技术，高效毛细管电泳法，放射免疫测定法，酶免疫测定法。13.内源性生物胺及体内分析方法（P201）
内源性生物胺包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺，统称儿茶酚胺，均为体内的神经递质，是人类及哺乳动物的中枢重要信息传递物质。儿茶酚胺类的化学结构中有两个邻位酚羟基，极易被氧化，具紫外吸收。儿茶酚基团还具有荧光。儿茶酚胺的分离主要采用反相高效液相色谱法、反相离子对高效液相色谱法以及阳离子交换色谱法等。
14.手性药物的分析方法？（P219）
（1）高效液相色谱法：（Ⅰ）直接法：包括GSP法和GMP法。（Ⅱ）间接法。（2）高效毛细管电泳法。（3）液相色谱--质谱联用技术（5）气相色谱法（6）超临界流体色谱法。（7）分子烙印法。
主题词：@生物样品/分析；@生物样品分析/药代动力学 分类号：R912.1；R927.2 文献标识码：A 无论在临床药理、药物作用机理研究或新药开发研究，药物代谢动力学越来越显示出其重要性和必要性。药物代谢动力学研究获得的资料最终能否用于临床实践或药物研究结果的说明和解释，取决于研究方案和生物样品分析方法的设计和实施。 应用于化学药品及天然药物有效成分(包括中药和中药复方)分离、检测的方法和技术已有大量文献资料和研究报导，尤其是一些新技术、新方法的应用，使分析和检测手段越来越快捷、准确。然而应用于药物代谢动力学研究的生物样品分析方法，除正确设计和精心实施外，尚应包括了解该方法的特性及其限制因素。方法的特性包括被测物在体液中的稳定性，分析测试方法的灵敏度，选择性，萃取过程的回收率，定量计算的线性关系，工作曲线，以及方法的精密度和准确度。 1 方法学验证 1.1 稳定性 从生物样品(体液)的收集到样品的分析完成，样品中的待测药物(有效成分)必须是稳定的。否则将导致易变的回收率并降低测定的准确度和精密度。在分析方法建立的过程中，应了解待测成分(药物)在不同的pH、光照等情况下的稳定性，同时也应了解、考察生物样品及分析操作过程中待测成分的稳定性。这一点对中药药代动力学的研究来说应特别注意，因为除待测的有效活性成分外，中药中尚有许多未知成分，在不同的环境和条件下，这些成分与待测成分的相互作用，可能导致待测成分“量”和/或“质”的改变。 体液中药物稳定性的考察应包括在室温和储藏温度(-20℃或-80℃)两种情况的研究。如发现有明显的降解，则应采取特殊措施来防止。(如尿液中加甲苯以抑制细菌生长，含三硝基甘油血清中添加少量硝酸银抑制三硝基甘油的降低等)。如要了解较长时间的储藏对药物稳定性的影响，一般是制备与分析样品含有相同药物(成分)和代谢物的对照样品，两者作平行处理，从对照样品的分析结果可判断药物稳定性的情况。 1.2 灵敏度 分析方法灵敏度的要求取决于药代动力学研究时所用药物的剂量，给药次数及药物在体内的吸收、分布、代谢和消除等特征。临床前或临床(药理)资料有助于分析方法的选择和确定。一般来说，分析方法应有一定的浓度范围。但在药代动力学研究中，药物或代谢物的浓度不是一成不变的，此时可采用一些简便的方法(如样品的稀释)，使样品中待测成分的浓度落在测定的浓度范围内。虽然在同一研究中可用不同的分析方法，但应尽量避免，以利于研究结果的统计分析。 1.3 选择性
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
中国药科大学药物代谢动力学实验考查知 识点整理 药物代谢动力学实验考查知识点整理 第一部分：HPLC使用注意事项 1、HPLC组成：泵、进样器、色谱柱、检测器、数据系统/积分仪 2、反相色谱： 分离机理：“反相色谱”固定相极性小于流动相极性常用流动相：乙腈、甲醇，水 3、色谱柱的分类： 按填料：球形、无定形按含碳量：C18、C8 按应用：分析柱、制备柱、预处理柱按粒径：150mm*,5μm等按填料类型：正相柱、反相柱、手性柱 4、键合相色谱柱的优缺点： 优点：稳定不易流失； 应用广泛，可使用多种溶剂；消除硅羟基的不良影响； 缺点：pH得在3~8范围内 5、C18柱的活化：90% 10% 90%的甲醇溶液1ml/min依次冲洗30min 6、流动相： 使用之前需超声脱气目的：色谱泵输液准确提高检测性能 保护色谱柱
流动相脱气的方法：加热，抽真空，超声，通惰性气体流动相组成：流动相配置： 缓冲溶液现用现配，不要储存时间过长，避免pH值发生变 化和成分分解，影响色谱分离的效果； 有机溶液和缓冲液使用前均需经μm微孔滤膜过滤；流动相使用前脱气。 7、常用定量方法：外标法内标法内标物的要求： 化学结构与待测品相似；样品中不存在； 不与样品组分发生化学反应；保留值与待测值接近；浓度相当；与其他色谱峰分离好 8、样品的预处理： 目的：除杂质；浓缩微量成分；改善分离；保护色谱柱；提 高检测灵敏度 方法：高速离心，过滤，选择性沉淀，衍生反应；液固萃取、 液液萃取 沉淀蛋白的溶剂： 有机溶剂：乙腈、甲醇强酸：三氯乙酸、过氯酸盐：50%硫酸铵、10%TCA 分析测定用试剂为色谱纯及以上，水为超纯水第二部分：实验设计
中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案 考查课试题 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。）V 1. 在碱性尿液中弱碱性药物：() A. 解离少,再吸收少,排泄快 B. 解离多,再吸收少,排泄慢 C. 解离少,再吸收多,排泄慢 D. 排泄速度不变 E. 解离多,再吸收多,排泄慢 正确答案：C 2016国考试题答案 2. 在进行口服给药的药物代谢动力学研究时,不适合用的动物是哪种？() A. 大鼠 B. 小鼠 C. 豚鼠 D. 家兔 E. 犬 正确答案：D 3. 在非临床药物代谢动力学研究中,其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求？() A. 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B. 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C. 特殊情况下,受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D. 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法,但不需要提供研制单位的质检报告 E. 以上都不对 正确答案：D 4. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 5. 某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 6. 药物经肝脏代谢转化后均：() A. 分子变小
B. 化学结构发性改变 C. 活性消失 D. 经胆汁排泄 E. 脂/水分布系数增大 正确答案：B 7. 恒量恒速给药,最后形成的血药浓度被称为：() A. 有效血浓度 B. 稳态血浓度 C. 致死血浓度 D. 中毒血浓度 E. 以上都不是 正确答案：B 8. 药物按零级动力学消除是指：() A. 吸收与代谢平衡 B. 单位时间内消除恒定比例的药物 C. 单位时间内消除恒定量的药物 D. 血浆浓度达到稳定水平 E. 药物完全消除 正确答案：C 9. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 10. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：() A. 0．05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 正确答案：D 11. 静脉滴注给药途径的MRTinf表达式为：（） A. AUC0→n+cn/λ B. MRTiv+t/2 C. MRTiv-t/2 D. MRTiv+t E. 1/k 正确答案：B 12. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/0e3841199.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题 一、单选题（共20道试题，共20分。） 1. 临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 2. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 3. 被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使：() A. 其原有效应减弱 B. 其原有效应增强 C. 产生新的效应 D. 其原有效应不变 E. 其原有效应被消除 正确答案：A 4. 应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 5. 药物的吸收与哪个因素无关？() A. 给药途径 B. 溶解性 C. 药物的剂量 D. 肝肾功能 E. 局部血液循环 正确答案：C
6. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 正确答案：E 7. 关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：() A. 结合是牢固的 B. 结合后药效增强 C. 结合特异性高 D. 结合后暂时失去活性 E. 结合率高的药物排泄快 正确答案：D 8. 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：() A. 改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B. 与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C. 解离的药物易从肾小管重吸收 D. 药物的排泄与尿液pH无关 E. 药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 正确答案：A 9. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：() A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 正确答案：C 10. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 11. 按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍
非那西丁的药代动力学研究实验报告 一.概述： 非那西丁(Phenacetin)为一种解热镇痛药，因为潜在副作用在临床已基本不使用。但由于其是CYP1A2酶的特异性底物，被广泛选择作为底物用于酶活性测定实验以及影响酶活性作用药物的研究。本学期临床药代动学实验课以非那西丁在大鼠体内的代谢实验、大鼠肝微粒体温孵实验两部分为例，通过实验设计，实验操作，结果评价等一系列过程，系统地学习了药代动力学中药物体内外的简单研究方法、实验数据的处理、以及相关药动学参数的计算与评价。 二.正文 1.非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究 1.1实验目的 研究非那西丁在大鼠体内代谢的药代动力学，学习大鼠眼底静脉丛取血等操作。 1.2实验材料与方法 仪器：HPLC-UV色谱仪，高速冷冻离心机，涡旋振荡器； HPLC色谱条件：检测波长：254nm 色谱柱：inertsil-ODS-SP,5um,4.6*150mm 流速：1.0ml/min 柱温：40℃ 流动相：40(乙腈)：60（50mM磷酸盐缓冲液）（注：50mM磷酸盐缓冲液配制：6.8g磷酸二氢钾，加入150ml氢 氧化钠溶液（0.1M），配制成1L的磷酸盐缓冲液） 试剂：非那西丁注射剂，对乙酰氨基酚标准品，肝素钠，10%高氯酸； 实验动物：雄性大鼠，180g—220g 1.3实验步骤 1.3.1标准曲线的制备：取空白血浆，加入对乙酰氨基酚标准品，使其 浓度分别为0.156,0.313,0.625,1.25,2.50,5.00,10.00ug/ml。在给定的色谱条件下进行HPLC分析，以样品的峰面积对样品浓度进行线性回归。 1.3.2给药及血浆采集处理：取大鼠一只，尾静脉注射非那西丁 （10mg/kg）后，分别于0，5,10,15,30,45,60,90,120min于尾静脉取血
学习好资料欢迎下载 药物代谢动力学是药理学中的重要知识。在药物代谢动力学学习过程中，考生要掌握：药物作用与选择性，治疗作用与不良反应，量效关系，构效关系，药物作用机制，受体概念与特性，受体类型，受体调节，激动剂与拮抗剂，并且熟悉受体占领学说、跨膜信息传递，还要了解受体其他学说、受体药物反应动力学。 1.药物作用(action)：药物与机体组织间的原发作用，构成了药物作用机制的主要方面。 2.药物效应(effect)：药物作用所引起的机体原有功能的改变。 3.药物作用的基本表现：药物引起机体器官原有功能水平的改变，如兴奋、亢进、抑制、麻痹、衰竭等。药物的局部作用与全身作用。药物作用特异性与药理效应选择性之间的关系。药物作用的两重性：治疗作用和不良反应。药物的对因治疗、对症治疗及补充治疗。 4.药物的不良反应(untoward effects)：包括副反应、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应、致畸作用等。 5.量效关系(dose-effect relationship)：在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称为量效关系。 6.量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示，这种反应类型为量反应。 7.质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型为质反应。 8.半数有效量(ED50)：指使一群动物中半数动物产生效果的药物剂量。 9.半数致死量(LD50)：指使一群动物中半数动物死亡的药物剂量。 10.药物的安全评价指标：治疗指数及安全界限。 11.治疗指数(TI);半数致死量(LD50)伴数有效量(ED50)，数值越大越好。安全界限：(LD1)/ED99 12..构效关系：特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
实验一药酶诱导剂及抑制剂对 戊巴比妥钠催眠作用得影响 【目得】 以戊巴比妥钠催眠时间作为肝药酶体内活性指标，观察苯巴比妥及氯霉素对戊巴比妥钠催眠作用得影响，从而了解它们对肝药酶得诱导及抑制作用。 【原理】 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，可诱导肝药酶活性，使戊巴比妥钠在肝微粒体得氧化代谢加速，药物浓度降低，表现为戊巴比妥钠药理作用减弱，即催眠潜伏期延长，睡眠持续时间缩短。而氯霉素则为肝药酶抑制剂，能抑制肝药酶活性，导致戊巴比妥钠药理作用增强，即催眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长。 【动物】 小白鼠8只，18~22g 【药品】 生理盐水、0、75%苯巴比妥钠溶液、0、5%氯霉素溶液、0、5%戊巴比妥钠溶液【器材】 天平、鼠笼、秒表、注射器1 ml×4、5号针头×4 【方法与步骤】 一、药酶诱导剂对药物作用得影响 1、取小鼠4只，随机分为甲、乙两组。甲组小鼠腹腔注射0、75%苯巴比妥钠溶液0、1 ml/10g，乙组小鼠腹腔注射生理盐水0、1 ml/10g，每天1次，共2天。 2、于第三天，给各小鼠腹腔注射0、5%戊巴比妥钠溶液0、1 ml/10g，观察给药后小鼠得反应。记录给药时间、翻正反射消失与恢复得时间，计算戊巴比妥钠催眠潜伏期及睡眠持续时间。 二、药酶抑制剂对药物作用得影响 1、取小鼠4只，随机分为甲、乙两组。甲组小鼠腹腔注射0、5%氯霉素溶液0、1 ml/10g；乙组小鼠腹腔注射生理盐水0、1 ml/10g。 2、30分钟后，给各小鼠腹腔注射0、5%戊巴比妥钠溶液0、1 ml/10g，观察给药后小鼠得反应。记录给药时间、翻正反射消失与恢复得时间，计算戊巴比妥钠催眠潜伏期及睡眠持续时间。 【统计与处理】 以全班结果（睡眠持续时间，分）作分组t检验，检验用药组与对照组有无显著性差异。（参见“数理统计在药理学实验中得应用”） 【注意事项】 1、催眠潜伏期为开始给药到动物翻正反射消失得间隔时间，睡眠持续时间为翻正反射消失至恢复得间隔时间。 2、本实验过程中，室温不宜低于20 C，否则戊巴比妥钠代谢减慢，使动物不易苏醒。 3、氯霉素溶液有结晶析出时可在水浴中加热溶解。 4、吸取氯霉素溶液得注射器应预先干燥，否则易结晶堵塞针头。
眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物
药物代谢动力学模拟卷 1 、名词解释 1. 生物等效性：生物等效性评价是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收 速度和程度有无显着差异的过程。 2. 生物半衰期：简称血浆半衰期，系指药物自体内消除半量所需的时间，以符号以符号 T1/2表示。 3. 达坪分数：是指n 次给药后的血药浓度 Cn 于坪浓度Css 相比，相当于坪浓度 Css 的分数，以fss 表示fss=Cn/Css? 4. 单室模型：各种药动学公式都是将机体视为一个整体空间，假设药物在其中转运迅速，瞬时达到分布平衡的 条件下推导而得的。 5?临床最佳给药方案：掌握影响抗生素疗效的各种因素。如果剂量太小，给药时间间隔过长，疗程太短，给药 途径不当，均可造成抗生素治疗的失败。为了确保抗生素的疗效，不仅应该给予足够的药物总量， 而且要掌握适？ 当地给药时间间隔和选用适当的给药途径。 二、解释下列公式的药物动力学意义 1. C -^^(1 V c k io 二室模型静脉滴注给药，滴注开始后血药浓度与时间 t 的关系。 k 2. lg （X u X u ） ——t IgX u 2.303 单室模型静脉注射给药，以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数与时间 药物以非线性过程消除，且在体内呈单室模型特征时，静脉注射后，其血药浓度曲线下面积与剂量 X0的关系。 单室模型血管外给药负荷剂量与给药周期的关系。 三、回答下列问题 1. 缓控释制剂释放度测定至少需几个时间点？各时间点测定有何基本要求？有何意义? C ss X 。 kt V(1 e k ) t 的关系。？ 多剂量给药时，按一定剂量、一定给药时间间隔、多剂量重复给药，当 n 充分大时，稳态血药浓度（或坪浓度） 与时间t 的关系。 4. AUC X o V m V (k m X o 2V k 10 e X 。 k k X 0 (1 e k )(1 e a )
第一节药物在体内的转运和转化的生化基础 药物在体内转运必须通过各种细胞膜。包围整个细胞外表的一层薄膜称为质膜，质膜一般称为细胞膜,真核细胞除了质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜,内质网膜,溶酶体和核膜等,称为细胞内膜。质膜和细胞内膜统称为生物膜。生物膜主要由脂质与蛋白质构成的脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构,在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载体、药物和激素的受体,能量传送、抗原和结合于膜的酶等。 脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水接触后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。常用超声波法,微量注射法,逆向蒸发法等制备脂质体。用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒性和抗原性,提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。脂质体作为药物载体的作用方式为：(1)吸附：脂质体与细胞表面形成稳定的吸附结合而释放药物；(2)融合：脂质体与天然细胞膜有类似结构,在一定条件下,可互相融合而释入细胞内；(3)吞噬：脂质体进入体内后,主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统,作为异物而被吞噬；(4)抗体-抗原结合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原,而定向作用于靶细胞。脂质体不仅作为药物的载体,也可作为酶的载体,并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物(如肝素、胰岛素等),制成脂质体以供口服。生物膜是高度选择性的通透屏障，可通过被动扩散、帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。 药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄,药物的代谢转化又名药物的生物转化（biotransformation）,是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物在体内进行的代谢转化。药物代谢转化主要在肝脏进行,在体内催化药物代谢转化的酶系称为药物代谢酶,其主要分布在肝细胞微粒体,其次是细胞可溶性部分。药物代谢转化可分为第一相反应和第二相反应（结合反应）。 第一相反应包括氧化,还原和水解反应。1.微粒体氧化酶系,存在于内质网,称为药物氧化酶系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶（monooxygenase）或羟化酶,其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用；(2)需要
科目：药物代谢动力学试卷名称：2020年10月药物代谢动力学补考 学校名称：中医大网络教育 提示：每学期的题目都会有变化，请确保本资料是您需要的在下载！！ 单选题 1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()(题目总分：1分) A--改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B--与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C--解离的药物易从肾小管重吸收 D--药物的排泄与尿液pH无关 E--药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 2.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()(题目总分：1分) A--结合是牢固的 B--结合后药效增强 C--结合特异性高 D--结合后暂时失去活性 E--结合率高的药物排泄快 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：D 3.肝药酶的特征为：()(题目总分：1分) A--专一性高,活性高,个体差异小 B--专一性高,活性高,个体差异大 C--专一性高,活性有限,个体差异大 D--专一性低,活性有限,个体差异小 E--专一性低,活性有限,个体差异大 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：E 4.药物转运最常见的形式是：()(题目总分：1分) A--滤过 B--简单扩散 C--易化扩散 D--主动转运 E--以上都不是 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：B
5.某弱碱性药在pH 5．0时,它的非解离部分为90．9%,该药的pKa接近哪个数值？()(题目总分：1分) A--2 B--3 C--4 D--5 E--6 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 6.药物的吸收与哪个因素无关？()(题目总分：1分) A--给药途径 B--溶解性 C--药物的剂量 D--肝肾功能 E--局部血液循环 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 7.多数药物在血中是以结合形式存在的,常与药物结合的物质是：()(题目总分：1分) A--白蛋白 B--球蛋白 C--血红蛋白 D--游离脂肪酸 E--高密度脂蛋白 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 8.药物的排泄途径不包括：()(题目总分：1分) A--血液 B--肾脏 C--胆道系统 D--肠道 E--肺 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 9.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()(题目总分：1分) A--生物转化是药物从机体消除的唯一方式 B--药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450 C--肝药酶的专一性很低 D--有些药物可抑制肝药酶合成 E--肝药酶数量和活性的个体差异较大
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
药物代动力学完整版 第二章药物体转运 肾脏排泄药物及其代物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代酶等在Caco-2细胞都也有相同的表达，因此更接近药物在人体吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞的代和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
药物代谢动力学的研究 摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。 关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发 Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role. Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development 前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。 1、药物动力学的研究进展 1.1 群体药物动力学 群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 1.2 时辰药物动力学 时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。