精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案
审批
目录
1.介绍……………………………………………………………………………………………............. ..错误!未指定书签。
2.目的……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
3.范围……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.职责……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.1.生产部职责 ....................................................................................... 错误!未指定书签。
4.2.质量保证部职责 (4)
4.3质量控制部职责 (4)
4.4.设备部、物资管理部门各职责 ............................................................. 错误!未指定书签。
5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..错误!未指定书签。
5.1.法规................................................................................................. 错误!未指定书签。
5.2.指南................................................................................................. 错误!未指定书签。
6.参考文件………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
7.生产工艺描述…………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
7.12.风险评估 .................................................................................................
7.13.工艺风险分析 .......................................................................................... 错误!未指定书签。
7.14.模拟项目 ................................................................................................. 错误!未指定书签。
7.14.1模拟灌装过程 .......................................................................................... 错误!未指定书签。
7.14.2灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 .................................................. 错误!未指定书签。
7.14.3模拟最多进入灌装间的人数..................................................................... 错误!未指定书签。
7.14.4人员干预.................................................................................................. 错误!未指定书签。
7.14.5模拟人员活动 .......................................................................................... 错误!未指定书签。
7.14.6模拟最差条件 .......................................................................................... 错误!未指定书签。
7.15.灌装体积 ....................................................................................... 错误!未指定书签。
7.16.模拟培养基灌装样品的培养和检查 .................................................. 错误!未指定书签。
7.17.人员 ............................................................................................ 错误!未指定书签。
7.18.工艺模拟 ...................................................................................... 错误!未指定书签。
7.19.取样计划 ....................................................................................... 错误!未指定书签。
7.20.培养基灌装产品的处理 ................................................................... 错误!未指定书签。
7.21.培养基模拟灌装清洁确认........................................................................ 错误!未指定书签。
?本验证的目的是使用培养基模拟灌装试验来证明7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和各种程序能够防止微生物污染，本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的确认活动无菌保证能力达到可接受的合格标准。
3. 范围
本方案适用于7ml灌装线无菌灌装生产工艺过程的模拟，包含：
?模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括：产品的配制、存储和除菌过滤，西林瓶的清洗灭菌、免洗胶塞灭菌、分装器具组装、除菌过滤、无菌灌装、压塞、轧盖的全过程。
?生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等的转移。
4.职责
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
?对方案中的相关项目进行协助确认
4.5.质量管理负责人职责
?批准方案
?批准报告
5. 法规和指南
为编写本方案，参考了以下法规和指南：
5.1.法规
?国家食品药品监督管理总局（CFDA），中国，药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年03月5.2.指南
?EudraLex第四卷欧盟药品生产质量管理规范指南医药产品人用及兽用，2008年11月
?美国食品药品监督管理局，美国，美国FDA行业指南—无菌工艺所生产的无菌药品—现行药品生产质量管理规范，2004年9月29日
7.2. 模拟灌装验证流程图
7.3.2生产制度
灌装工艺每批次由1个班次执行。具体的工艺操作过程如下。
7.3.3生产前检查
在生产前检查环境卫生、设备、公共系统、上批次文件及物料和分装用具。
7.3.4操作前检查
包括分装指令的接收和半成品交接确认，生产状态标识的检查。
7.3.5生产操作
包括灌装间1操作人员的进入、分装器具组装前环境监测、分装器具的组装、制品除菌过滤、灌装和加塞操作。
7.3.6轧盖
制品灌装加塞后经水平传送带传至轧盖间1轧盖输瓶网带，然后开始进行制品轧盖，将刚开始轧盖的制品抽样进行检查，检查合格后正式开始制品轧盖。
7.4.
7.5.
?轧盖
7.6.人员：
所有参与无菌工艺过程的人员：
?生产线各个岗位上的操作人员，包括西林瓶清洗灭菌、胶塞及铝盖清洗灭菌、无菌过滤、灌装、轧盖等；
?质保人员；
?维修人员。
7.7.设备和器具：
?与物料直接接触的工艺设备，如灌装机；
?其他工艺设备：包括洗瓶机、灭菌隧道、轧盖机、湿热灭菌柜等；
?环境控制设备，包括RABS、层流罩、传递窗；
?监测系统与仪器，包括尘埃粒子测试仪、浮游菌取样仪等；
7.8.
7.9.
本次模拟灌装批量约为20000瓶/次，灌装量3ml/瓶进行模拟，旨在使培养基充分的与生产用的器具、设备充分接触，从而全面检查生产工艺的无菌保证水平。
7.10.模拟物料和培养基
7ml灌装线是将产品在无菌保证的条件下进行灌装的过程，主要工艺步骤包括西林瓶的清洗灭菌、免洗胶塞灭菌、无菌过滤、无菌灌装加塞、轧盖等。
根据PIC/SPI007-5《无菌工艺验证》的建议，无菌工艺模拟所需的培养基需要能支持大范围的微生物生长，也就是能支持诸如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范围的微生物生长；
胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB）不仅适合于需氧菌的生长，而且适合真菌生长。
因此，本次模拟灌装采用TSB培养基作为模拟物料，并进行培养。用TSB培养基模拟物料在灌装机中的灌装过程，然后进行压塞，轧盖等。
在工艺模拟过程中，需要对配制好的培养基和灭菌后的培养基进行无菌和促生长能力测试，以确认工艺模拟使用的培养基适合微生物的生长。
7.11.密闭和开放系统
本工艺中包含在“密闭”和“开放”系统下的两种操作。有无菌物料暴露的“开放”环节采用A级送
可能性（P）
发生的可能性是列出可能发生的原因及产生所描述的失效模式的可能性。在现有或类似的设计/过程历史数据可用来评估可能性。
了解失效发生的可能性，帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。
描述失效发生的可能性（依据失效来源的描述）。
下表列出对于每种确认原因的可能性分级。
自动检测，或是通过手动方法进行检测。描述失效的可检测性。
下表列出对于每种可检测性的分级。
在生产工艺过程中的很多步骤中会有一些操作对非最终灭菌产品的无菌水平存在关键的影响，通过以下的分析，确定在培养基模拟灌装过程中所需采取的模拟手段和工艺。
基于《人免疫球蛋白工艺风险评估报告》需要进行无菌工艺模拟验证，工艺的工序或关键控制点在下
7.14.2灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装
如设备部件组装、灌装针头的连接等；
7.14.3模拟最多进入灌装间的人数
包括现场操作人员（4人）、维修人员（1人）、现场QA人员（1人）等，但是同时在灌装间的总人数不超过5人；
7.14.4人员干预
（1）胶塞、灌装机部件、器具灭菌后放至相应SOP规定的最长时间前（48h）使用。
（2）使用的物品应放至相应SOP最长的保留时间前使用，如洁净工作服(72h)等。
（3）本次模拟灌装共1个批次，每一批次的模拟灌装将模拟部分的最差条件，具体见下表：（本方案中“Y”代表可以达到规定要求，“N/A”代表不适用）
计算7ml的瓶高，选择培养基体积时，应保证满足瓶容量1/3~1/2，目前选定的3ml的灌装体积。
7.16.模拟培养基灌装样品的培养和检查
模拟培养基灌装样品应按照相关规定由QC进行培养和检查、监督工作，程序如下：
灌装后的西林瓶应进行目测，将所有轧盖不完整、裂瓶等已知可能导致后续微生物污染的产品剔除，剔除的产品应计数。在进入培养前应充分震摇，以保证培养基能够充分接触到西林瓶和胶塞的内表面，先在22.5±2.5℃正置培养7天，培养完毕后进行目视检查，应无微生物生长；低温培养完毕后，若无微生物生长，转移至32.5±2.5℃倒置培养7天，培养完毕后进行目视检查；应无微生物生长。在最终检测时如果发现有产品染菌，应启动偏差调查，偏差调查至少应注明发现染菌的产品的发生时间，并应当进行菌种鉴别，至少鉴定到属，如果有可能则鉴定到种。
本次验证使用3g/100ml胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB）模拟7ml制品的无菌灌装过程，按照方案描述进行模拟灌装，将无菌TSB培养基按照3ml/瓶，灌入西林瓶，然后进行加塞，轧盖。
按照批量为20000瓶，TSB培养基装量为3ml/瓶，过程损耗及取样为5000ml，因此TSB原料为1950g/批。
在配制罐中，配制3g/100mlTSB培养基，培养基在除菌间除菌过滤后进入灌装间1，将100L缓冲罐与分液器进液口连接、分液器的出液口与陶瓷泵进液口连接、陶瓷泵出液口与灌装针头连接。
胶塞经过灭菌之后，模拟灭菌后的胶塞向灌装机胶塞料斗转运和添加的过程。
西林瓶在完成洗瓶机清洗，灭菌隧道灭菌后经传送带传送至灌装机，灌装机装量自动调节和控制，
将TSB培养基装入西林瓶中，经过液体灌装器灌装3g/100mlTSB培养基，经过加塞后，转移至轧盖机进行轧盖。
本次验证活动共进行一批模拟灌装试验，前10000瓶采用220瓶分钟的最快速度灌装，后10000瓶采用180瓶/分钟速度灌装，模拟试验包含日常生产可能的灌装速度范围，分别考察灌装线在相应灌装速度时可能的操作难度和可能的最长暴露时间，从而考察灌装线灌装工艺的无菌保证水平。
培养基模拟灌装执行过程中详细的操作步骤，包括生产操作的模拟，设备的清洗、灭菌，分别按
7.20.培养基灌装产品的处理
培养基模拟灌装过程中使用的所有的培养基（包括染菌的和未染菌的），经处理后送医疗废弃物
处理中心进行销毁。
7.21.培养基模拟灌装清洁确认
7.21.1设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述
为确定培养基模拟灌装完成后、培养基在与其接触的设备部件上可能的残存情况，根据清洁风险分析
8.