凝血与抗凝血平衡
一、抗血小板药物：
1，抑制血小板代谢的药物：
(1)环氧酶抑制剂：阿司匹林；
(2)TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠；
(3)磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫；
2，阻碍ADP介导的血小板活化的药物：氯吡格雷、沙格雷、噻氯匹定；
3，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂：替罗非班
4，凝血酶抑制剂（凝血酶是最强的血小板激活剂）：水蛭素、阿加曲班；
5，同时改善微循环，治疗血栓前状态的药物：川芎嗪、血栓通、灯盏细辛。
二、抗凝药物：
1，间接凝血酶抑制剂（激活抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用）：肝素、低分子肝素；
2，直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素及其衍生物(通心络胶囊、疏血通注射液)、阿加曲班；
3，维生素K依赖性抗凝剂（抑制肝脏合成的凝血因子ⅡⅦⅨⅩ的活化）：双香豆素类，如华法林；
4，此外还有：凝血酶生成抑制剂、凝血酶受体抑制剂、重组内源性抗凝剂（蛋白C、抗凝血酶等）。
三、纤维蛋白溶解药：
1，第一代纤溶药：链激酶、尿激酶；
2，第二代纤溶药：组织型纤溶酶原激活剂tPA；
3，第三代纤溶药：重组纤溶酶激活剂瑞替普酶(reteplase)为tPA的变异体；
4，降纤维蛋白原药物：蚓激酶、蝮蛇抗拴酶；
5，另外临床还将巴曲酶(降纤酶)用于脑梗死的溶栓。
四、促凝止血药物：
1，促进凝血酶活性的药物：维生素K1、维生素K 3(亚硫酸氢钠甲萘醌)、巴曲酶(立止血)；
2，凝血酶制剂：凝血酶原复合物(300PE或400PE/支)、人纤维蛋白原(0.5g/支)、人凝血因子Ⅷ(400万iu)；3，纤溶酶抑制剂：氨基乙酸、氨甲苯酸(止血芳酸)、抑胰肽酶；
4，作用于血管的止血药：酚磺乙胺(止血敏)、垂体后叶素、卡络柳钠(安络血)、去甲肾上腺素；
5，鱼精蛋白。
凝血与抗凝血平衡
相关实验室检查的用途有：①血栓前状态的筛选；②止血缺陷或出血性疾病的筛选；③抗血小板、抗凝、纤溶治疗的监测。
出血时间bleeding time, BT；血小板计数platelet count, PC或plt；血小板聚集试验platelet aggregation test,PAgT；活化部分凝血活酶时间activated partial thromboplastin time, APTT；血浆凝血酶原时间prothrombin time, PT；凝血酶原比值prothrombin tatio,PTR；国际标准化比值international normalized ratio, INR；活化的凝血时间actived clotting time, ACT；血浆凝血酶时间thrombin time,TT；血浆纤维蛋白原fibrinogen,FG；纤维蛋白(原)降解产物fibrin(ogen) degradation products, FDP；鱼精蛋白副凝试验(3P试验)plasma protamin paracoagulation test；血栓前状态prethrombotic state,PTS。
1，出血时间BT：BT的长短主要受血小板数量和功能以及毛细血管的通透性和脆性的影响，受血浆凝血因子的影响较小。BT延长见于：①血小板数量减少：血小板减少性紫癜；②血小板功能异常：血小板无力症；③血管异常：遗传性出血性毛细血管扩张症；④药物干扰：阿司匹林、双嘧达莫；⑤严重缺乏凝血因子：DIC等。BT缩短主要见于血栓前状态或血栓性疾病，如DIC、心脑血管疾病、糖尿病伴周围血管病。
2，血小板计数PC：增多见于：①骨髓增殖性疾病：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化早期、慢性粒细胞白血病等；②反应性血小板增多：急性感染、急性溶血、某些癌症。减少见于：①血小板生成障碍：再生障碍性贫血、巨幼细胞贫血、急性白血病、骨髓纤维化晚期；②血小板破坏或消
耗增多：血小板减少性紫癜、SLE、恶性淋巴瘤、上呼吸道感染、DIC；③血小板分布异常：脾肿大、大量输血后血液被稀释。
3，活化部分凝血活酶时间APTT：延长见于：①Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ明显减少：血友病A、血友病B、FⅪ缺乏症；
②严重的凝血酶原、FⅤ、FⅩ、纤维蛋白原缺乏：重症肝病、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂、血浆抗凝溶栓治疗、血循环中有抗凝物质。缩短见于：①血液高凝状态；②血栓性疾病（心梗、脑血栓）；③抽血不顺利使血液中混有大量组织液。
4，活化的凝血时间ACT：ACT与APTT是内源性凝血途径的监测试验，被常规用于肝素的抗凝活性监测，反映的是加入抗凝剂后，从Ⅻ因子接触激活到最终大量Ⅱa形成血液凝固所需要的时间；因ACT可床旁数分钟得出结果，所以可作为介入治疗时静脉应用普通肝素的抗凝监测指标；由于敏感性较差ACT和APTT不能用于低分子肝素抗凝活性的监测。
5，血浆凝血酶原时间PT：是外源性凝血途径的监测试验，反映的是加入抗凝剂后，从Ⅲ因子接触激活到最终大量Ⅱa形成血液凝固所需要的时间。延长多见于维生素K缺乏：①FⅦ缺乏；②凝血酶原、FⅤ、F Ⅹ、纤维蛋白原缺乏。缩短见于：①血液高凝状态，如DIC早期、多发性骨髓瘤；②血栓性疾病：心梗、脑血栓、深部静脉血栓形成(DVT)。
6，凝血酶原比值PTR：即被检PT与正常PT比值，PTR维持在1.5~2.0为佳，超过2.0其出血发生率为22%，小于2.0时出血发生率仅为4%。标准化的PTR，即国际标准化比值（INR），INR=PTR ISI，其中ISI 为国际敏感指数。
7，血浆纤维蛋白原FG：凝血酶法参考值2~4g/L。增高见于血栓前状态或血栓性疾病；降低见于DIC消耗性低凝期及纤溶期、重症肝病、溶栓治疗等。FG用于降纤维蛋白原药物的监测，在用药后须每12小时检测一次，连续3d；以后改为每天一次，连续3d，以后根据情况决定。
8：血浆凝血酶时间TT：是在受检血浆中加入凝血酶，测定纤维蛋白原转变成纤维蛋白致血液凝固所需要的时间。正常对照值16~18s，比正常值延长3s以上为异常；肝素治疗时TT安全范围为对照值的1.5~2.5倍。延长见于：①DIC纤溶亢进期；②血中存在(类)肝素物质：肝病、SLE等。
9，纤维蛋白(原)降解产物FDP：在受检血浆中加入FDP抗体包被的胶乳颗粒悬液，如FD P＞5mg/L胶乳颗粒就会发生聚集。阳性反应见于：①继发性纤溶亢进（由于大量凝血酶的激活使血中纤维蛋白含量增加而继发激活纤溶酶，提示血中有大量纤维蛋白）：如DIC、溶栓治疗等。②原发性纤溶亢进（由纤溶酶原激活物激活纤溶酶，之前无凝血酶的激活，血中无大量纤维蛋白）：如富含纤溶酶原激活物的器官（子宫、卵巢、前列腺等）因手术、创伤等原因导致纤溶亢进；
10，3P试验：即鱼精蛋白副凝试验，其原理是：血浆中的FDP可妨碍纤维蛋白单体聚合具有抗凝血酶作用，将鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中纤维蛋白单体分离出来并彼此聚集而凝固。这种不需要酶的作用而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。正常情况下3P试验阴性。3P试验阳性见于DIC，提示血中存在大量纤维蛋白。
11，D二聚体：是反应继发性纤溶亢进的重要指标，原发性纤溶亢进时D二聚体不增高。应当注意的是大量胸腹水、大血肿时，胸腹水和血肿中的FDP可入血，使血中D二聚体增多。高度纤溶亢进时，由于D 二聚体可进一步分解，故测量值可能比实际偏低。
12，血液的粘度来源于内部分子或颗粒间的内摩擦。全血粘度主要取决于血细胞比容的高低，血浆粘度主要取决于血浆蛋白的含量。血液粘度时形成血流阻力的重要因素之一。疾病状态下，如糖尿病微血管病变时，微循环处的血流速度减慢，导致红细胞发生叠连和聚集，血液粘度升高阻力增大，影响微循环的正常灌注和组织供养。
?，全血粘度增高见于：①血栓前状态：高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、恶性肿瘤；②血栓性疾病：心肌梗死、脑血栓形成；③红细胞比容增加：真性红细胞增多症、肺源性心脏病、大面积烧伤；④血浆球蛋白增高疾病：多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、等。降低见于各种贫血。
?，血浆粘度增高见于血浆球蛋白和/或血脂增高疾病：多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、糖尿病、高脂血症。
（一）血栓前状态的筛选
血栓前状态PTS：是指血液有形成分和无形成分的生化学和血流变学的某些变化，有血栓形成倾向。包括血小板功能亢进(BT↓PAgT↑)、凝血因子被激活的高凝状态(APTT↓ACT↓PT↓FG↑)、抗凝蛋白含量减少或结构异常、纤溶活力减弱、血粘度增高和微循环血流速度减慢等一系列病理改变。
（二）抗栓及纤溶治疗的监测
一、抗血小板药物治疗的监测：①出血时间维持为治疗前的2.0~2.5倍；②血小板计数不应低于50×
109/L；③血小板聚集功能试验降至正常值的20%~30%为宜。由于抗血小板药物的疗程长，有出现严重出血的危险，故疗程中应予以监测。因为临床疗效的终点并不是以血小板的数量和功能为依据，而是以疾病本身得到改善为证据（如阿司匹林防治不稳定心绞痛的疗效终点应包括血管造影、连续心电图、心肌再灌注等指标），所以监测的只是用药的安全性。
二、普通肝素的监测：①APTT较正常对照值延长1.5~2.5倍；②ACT维持在480~600s为宜；③血小板计
数维持在正常范围内，如低于50×109/L则需停药；④A T-Ⅲ维持在80%~120%。APTT达到1.5倍时称为肝素起效阈值。肝素抗凝依赖AT-Ⅲ，在肝素抗凝的全过程中，务必使AT-Ⅲ维持在120%以上，若AT-Ⅲ低于70%肝素抗凝效果减低，此时要及时补充血浆或AT-Ⅲ制剂。
三、低分子肝素的监测：①抗Ⅹa活性测定维持在0.2~0.5IU/ml为宜；②血小板计数维持在正常范围内；
③AT-Ⅲ维持在80%~120%。
四、华法林的监测：INR维持在2.0~3.0之间。
五、降纤治疗的监测：①FG1.2~1.5g/L，每12小时监测1次，连续3天，随后每天1次，连续3天；②PC
(50~60)×109/L为宜，＜50×109/L时出血并发症高出4倍。
六、溶栓治疗的监测：
1，溶栓治疗最有效的指标：①FG1.2~1.5g/L；②TT在正常值的1.5~2.5倍；③FDP300~400ug/ml。
2，提示可能出血的指标：①治疗开始数小时后FG水平低于1.0g/L；②治疗3天后PC低于50×109/L；③APTT延长到正常值的2.0倍以上。
阿司匹林
【药理作用】血小板释放的TXA2具有强烈的聚集血小板Array和缩血管作用。低浓度的阿司匹林可不可逆地抑制血小
板环加氧酶而减少TXA2的合成，具有抗血小板聚集及抗
血栓的作用。血小板是无核细胞，无重新合成环加氧酶
的能力，一旦此酶受抑制，其作用可持续至血小板的整
个寿命周期(7～8天)，此间如无新的血小板进入血液循
环，此种抑制状态无法得到改善。
PGI2是TXA2的生理对抗剂。血小板同时也能抑制血管
内皮的环加氧酶，从而抑制血管内皮PGI2的生成，但血
管内皮有合成此酶的能力，因此阿司匹林对内皮中该酶
的抑制作用经3小时后可得到改善。且血管中环加氧酶
对阿司匹林的敏感性远较血小板中环加氧酶低，只有当
阿司匹林剂量偏大时（8mg/kg）血管内皮的环加氧酶才
受到抑制。这种组织敏感性的不同导致低浓度阿司匹林
有抗栓作用；而高浓度的阿司匹林可抑制PG所致的血
管扩张和组织水肿，有抗炎作用。
【体内过程】口服后迅速吸收，大部分在小肠中吸收，
1～2小时达血药浓度高峰，吸收后主要在肝脏内水解为
水杨酸，水杨酸与血浆蛋白结合率高达80%～90%，白蛋白与水杨酸结合位点饱和后，增加剂量易迅速增加游离血药浓度，并与其他药物竞争结合位点，而发生相互作用。半衰期随着口服阿司匹林剂量的增大而延长：口服小剂量阿司匹林(1g以下)时，水解产生的水杨酸量较少，按一级动力学消除，水杨酸血浆半衰期为2～3小时；口服阿司匹林1g以上时，水杨酸生成量增多，其代谢按零级动力学消除，半衰期延长为15～30小时，如再加大剂量，血中水杨酸浓度急剧上升，可出现中毒症状。水杨酸经肝代谢后经肾排出，在碱性尿液中排泄速度加快。
【适用证、用法】不稳定性心绞痛（冠状动脉血流障碍所致的心绞痛）、急性心肌梗死、动脉血管手术后（CABG、PTCA）、TIA、预防脑梗死时100mg qd po；预防心肌梗死时300mg qd po。给药说明：①应与食物同服或饭后服，以减少对胃肠的刺激，食物可降低吸收速率，但不影响吸收量；但治疗急性心肌梗死时，为了快速发挥药效，第一片药应捣碎或嚼碎后服用；②外科手术病人，应在术前5天停用，以免引起凝血障碍。【不良反应】
1，胃肠道反应。临床表现：①上腹不适、恶心、呕吐；②较大剂量时(抗风湿治疗)引起胃溃疡和无痛性胃出血，原有溃疡者症状加重。发生机制：①直接刺激胃粘膜；②抑制胃壁组织环加氧酶，较少PGE2的生成，胃壁前列腺素对胃粘膜有保护作用；③血浓度高则刺激延髓催吐化学中枢，致恶心和呕吐。防治办法：①餐后服药；②同服止酸剂；③合用PGE1衍生物米索前列醇(misoprostol)可减轻溃疡发生率；④胃十二肠溃疡及出血倾向者禁用。
2，加重出血倾向。发生机制：阿司匹林不可逆抑制环加氧酶，血小板合成TXA2的能力需要等到新生血小板补充，需7～8天，血小板凝集受抑制，出血时间延长；大量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向。防治办法：①维生素K可以预防；②严重肝病、出血倾向、产妇、孕妇禁用；③手术前1周停用阿司匹林。
3，水杨酸反应/水杨酸过量或中毒。临床表现：阿司匹林用量大于5g/d时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现，严重者出现深大呼吸、酸碱平衡失衡、脱水、高热，甚至精神错乱。治疗办法：①立即停用阿司匹林；②静脉滴注NaHCO3碱化尿液。
4，过敏反应/阿司匹林哮喘/阿司匹林不耐受。临床表现：①荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克；②服
药后出现呼吸困难，诱发哮喘患者的哮喘发作；③有的是“阿司匹林过敏+哮喘+鼻息肉”三联征。发生机制：不是抗原抗体反应为基础的过敏反应，是PG合成受阻后花生四烯酸生成的白三烯等内源性支气管收缩物质增多，诱发哮喘。治疗：①哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹患者禁用；②用抗组胺药和糖皮质激素治疗；
③肾上腺治疗阿司匹林哮喘无效。
5，对肾脏的影响。临床表现：少数伴有心、肝、肾损害的老年人，即使用药前肾功能正常，也可引起水肿、多尿等肾小管功能受损的症状，偶见间质性肾炎、肾病综合征、肾衰。发病机制：①患者存在阴性肾损害或肾小球灌注不足；②阿司匹林抑制PG，取消了PG的代偿机制，而出现水肿症状；③与剂量有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250ug/mL时易发生。
6，瑞夷综合征(Reye,s syndrome)。在儿童病毒性感染性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等适用阿司匹林退烧时，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征(瑞夷综合征)，以肝损害合并脑病为突出表现，预后恶劣。防治：病毒感染患儿禁用用阿司匹林退烧，而用对乙酰氨基酚代替。
7，引发痛风发作。小剂量阿司匹林能减少尿酸排泄，引起尿酸渚留，引发易感者痛风发作。
【药物相互作用】
1，与双香豆素抗凝药、肾上腺皮质激素竞争白蛋白结合位点，而至游离血药浓度增高，易诱发溃疡和出血。尤其肾上腺皮质激素，与阿司匹林有药效学协同作用。与磺脲类口服降糖药合用引起低血糖。
2，与呋塞米、青霉素、甲氨碟呤等弱碱性药物合用，竞争肾小管主体分泌载体，增加各自游离血药浓度。3，可降低丙磺舒的排尿酸作用，丙磺舒也可降低水杨酸自肾脏的排泄率。
4，糖皮质激素(简称激素)可增加水杨酸盐的排泄，同用时为了维持本品的血药浓度，必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用，尤其是大量应用时，当激素减量或停药时可出现水杨酸反应(salicylism)，甚至有增加胃肠溃疡和出血的危险。
5，乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长及胃出血。饮酒者服用治疗量阿司匹林，会引起自发性前房出血，所以创伤性前房出血患者不宜用阿司匹林。
6，降低卡托普利的降压作用。
7，用碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼时，阿司匹林可促使发生代谢性酸中毒。
【监测】长期大量用药时应定期检查红细胞压积、肝功能及血清水杨酸含量测定。
奥扎格雷钠
【药理作用】为血栓烷A2合成酶抑制剂。从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常，有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。本品能改善脑缺血急性期的循环障碍，改善脑缺血时能量代谢异常，改善脑血栓急性期的运动障碍。
【适应证、用法】用于治疗急性血栓性脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。每次40—80mg，溶于5%葡萄糖溶液或适量电解质中，每日1-2次，24小时连续静脉滴注，1-2周为一疗程。本品与抑制血小板功能的药物并用有协同作用，必须适当减量。
【不良反应】①过敏反应：荨麻疹、皮疹等；②出血倾向及血小板减少；③消化系统：恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、胀满感；④其他：发热、注射部位疼痛、休克等。
【禁忌症】①对本品过敏者；②脑出血或脑梗塞并出血者；③有血液病或有出血倾向者；④有严重心、肺、肝、肾功能不全者，如严重心律不齐、心肌梗塞；⑤严重高血压，收缩压超过26.6 kpa（即200 mmHg）以上者；⑥本品避免与含钙输液（格林氏溶液等）混合使用，以免出现白色混浊。
【慎用】①儿童、孕妇、妊娠妇女慎用；②老年人生理功能低下，慎用。
双嘧达莫
【作用机制】可逆性抑制磷酸二酯酶，提高血小板中的cAMP，降低Ca2+浓度，从而抑制血小板聚集。【药动学】口服吸收迅速。进入体内后在肝内与葡萄糖醛酸结合，排入胆汁，进入小肠后再吸收入血，所以作用较持久，血药浓度波动较大，尿中排泄很少。
【适用证】血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后
【用法用量】
①缺血性心脏病：25—50mg tid 饭前1小时po，症状改善后可改为bid。
②血栓栓塞性疾病：每次100mg，每日剂量应不少于400mg，分4次口服，否则抗血小板作用不明显。如与阿司匹林合用，本品减量。如阿司匹林每日口服1g，则双嘧达莫量应每日不超过100mg。
【不良反应】①与剂量有关，如每日口服超过400mg，约25％出现不良反应，如血管性头痛、眩晕、恶心、呕吐及腹泻等。可引起胆石症，可有过敏性休克；②与肝素、双香豆素等抗凝药同用时，可加重低凝血酶原血症而进一步抑制血小板聚集，易引起出血倾向。
【禁用慎用】低血压时慎用；休克时禁用；治疗缺血性心脏病，可能发生“冠状动脉窃血”的不良反应。
硫酸氯吡格雷
【药理作用】选择性不可逆性抑制ADP与血小板相应受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板的聚集。因为这种抑制是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到此抑制作用的影响，血小板正常功能的恢复同血小板的更新一致。口服氯吡格雷后3~5天达到稳态，稳态后中止治疗，5天内BT、PAgT逐渐恢复到基线水平。如因药物过量需要立即纠正延长的BT，需要输注血小板可逆转氯吡格雷的作用。
【适应证、用法】减少动脉粥样硬化性事件的发生（心肌梗死、中风、外周动脉疾病）；非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非Q波心肌梗死）。负荷量300mg，维持量75mgqdpo。临床资料支持用药12个月。与或不与食物同服。老年患者不需调整剂量。
【不良反应】根据世界卫生组织的分类原则，不良反应发生率定义为：常见(＜1/10,＞1/100)；不常见(＜1/100,＞1/1000)；罕见(＜1/1000,＞1/10000)；非常罕见(＜1/10000)
1，出血。最常见的不良反应，最多发生在治疗开始的第一个月内。在12个月的疗程中，出血的危险性逐渐降低。有些出血患者伴有致死性后果：颅内、胃肠道、腹膜后出血。在CAPRIE研究中：最常见的出血事件(发生率7.3%)为紫癜/挫伤/血肿/鼻出血，和血尿/结膜出血；胃肠道出血的发生率为2.0%；颅内出血的发生率为0.4%。
2，血液学异常。在CAPRIE研究中：严重血小板减少症(＜80×109/l)发生率为0.2%；严重的中性粒细胞减少症(＜0.45×109/l)发生率为0.04%。血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，非常罕见，发生率为1/20万服用氯吡格雷患者，但在用药后短时间内出现，需要紧急治疗，包括去血浆治疗。其他非常罕见的血液学异常有再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、严重的血小板减少症(＜30×109/l)。
【禁忌症】对本品过敏；活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血；严重肝脏损害；妊娠和哺乳。【慎用】中毒肝脏损害患者可能有出血倾向，应慎用本品；肾功能损害的患者应用氯吡格雷的经验有限，慎用本品；缺乏急性缺血性中风（短于7天）患者的研究数据，不推荐使用；急性ST段抬高的急性心肌梗塞患者，因缺乏有关研究数据，最初几天不应应用。
【相互作用】
1，非甾体类药物(NSAID)：临床发现氯吡格雷与萘普生合用使肠道阴性出血增加。目前尚缺乏氯吡格雷与其他NSAID相互作用的研究，但合用时应小心。
2，不推荐氯吡格雷与华法林合用。
盐酸替罗非班氯化钠
【药理作用】替罗非班是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，可逆性阻止纤维蛋白原与Ⅱb/Ⅲa 受体结合，因而阻断血小板的交联和聚集。在30分钟负荷量输注时可迅速抑制并在输注期间保持这种抑制作用。抑制时间与药物的血浆浓度相平行，停用替罗非班后血小板功能迅速恢复到基线水平。在冠心病人中半衰期为1.9～2.2小时。
【适应证、用法】
1，用于不稳定心绞痛和非Q波心肌梗塞，预防心脏事件：起始30分钟滴注速率0.4ug/k g/min，然后以0.1ug/k g/min速率持续静滴，滴注至少持续48小时，可达108小时。
2，用于进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。在血管造影期间可持续滴注，起始3分钟内推注负荷量10 ug/k g，然后以0.15ug/k g/min速率静脉滴注，持续36小时。
①本品可与肝素联用，从同一路径输入；不能与地西泮（安定）在同一管路中使用。
②本品应与肝素及阿司匹林联合应用。
③对于严重肾功能不全的病人（肌酐清除率小于30ml/min），本品剂量应减少50%。
④老年病人不需调整剂量。
⑤可通过血液透析清除。
【不良反应】
1，出血是最常见的不良反应。出现血红蛋白、红细胞压积下降，尿、便隐血增加。
2，血小板计数下降。这种下降在中断替罗非班治疗后可逆转。
3，过敏反应：在替罗非班输注第一天，初次治疗时以及再次使用时均有发生过敏的报道，有些病例伴有严重的血小板减少。
4，恶心、发热、头痛等。
【实验室监测】治疗前、输注负荷量6小时内、治疗期间至少每天监测血小板计数、血红蛋白、红细胞压积、潜血、APTT。在原来应用过的病人应考虑尽早监测血小板计数。
【禁用】活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤、以前适用替罗非班出现过血小板减少的患者。
【慎用】
1，近期（1年）内出血，包括胃肠道出血或有临床意义的泌尿生殖道出血；
2，已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少史；
3，血小板计数小于150,000/mm3；
4，1年内脑血管病史；
5，1个月内的大的外科手术或严重躯体创伤；
6，近期硬膜外手术；
7，病史、症状、或检查提示壁间动脉瘤；
8，严重的未控制的高血压，收缩压＞180㎜Hg，舒张压＞110㎜Hg；
9，急性心包炎；
10，出血性视网膜病；
11，慢性血液透析。
普通肝素
【药理作用】1，肝素能干扰凝血过程的许多环节，在体内外都有抗凝作用。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能灭活具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹa、Ⅺa、和Ⅻa等。肝素与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,形成肝素AT-Ⅲ复合物，加速AT-Ⅲ其对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原酶的作用（一期凝血）；阻止凝血酶原转变为凝血酶（二期凝血）；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白（三期凝血）；阻止血小板的激活、聚集及磷脂表面的形成（凝血酶是最强的血小板激活剂）。肝素的抗凝作用与其分子中具有强负电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,迅即失去抗凝活力。
2，非抗凝作用：①调血脂：系肝素使血管内皮上的酯酶释放所致；②抗动脉硬化：肝素能抑制血管平滑肌细胞的增生和内膜增厚，灭火组胺、5羟色胺、血管紧张素等；③抗炎、利尿、降低呼吸道阻力。
【药代动力学】肝素是带有大量负电荷的大分子，不能通过生物膜，故口服不吸收，透析不影响血浆内肝
素的浓度，不通过胸膜、腹膜和胎盘。静注后即刻发挥最大抗凝效应，半衰期与给药剂量有关，随剂量增大半衰期延长。常规用量的半衰期为30~60min，故需要连续静脉滴注。主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，少量以原形排出（慢性肾功不全者排泄延迟，有蓄积可能）。
【适应症】①防治血栓形成或栓赛性疾病，如心肌梗死、肺栓塞、血栓性静脉炎、DIC等；
②操作中器械的抗凝处理，如血液透析、体外循环、导管术等。
【用法与用量】
1，深部皮下注射：一次5000—10000单位，以后每8小时8000—10000单位或每12小时15000—20000单位；每24小时总量约30000—40000单位，一般均能达到满意的抗凝效果。
2，静脉注射，一次5000—10000单位，每4～6小时1次，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。
3，静脉滴注，每日20000—40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。静脉滴注前应先静脉注射5000单位作为初次剂量。
4，预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，然后每隔8—12小时给5000单位，共约7日。
注意事项：
①儿童用量：按体重一次注入50U/kg，以后每4h给予50~100U。
②老年用药：60岁以上老年人，尤其是老年妇女对本要敏感，用药期间容易
③孕妇：肝素不通过胎盘，故孕妇可用其预防血栓形成与栓塞，妊娠最后3
个月或产后，有增加母体出血危险，须慎用；也有肝素致早产和死胎的记载。
④因不同个体的AT-Ⅲ浓度与体内肝素清除状况不同，故相同用药剂量所取
得的抗凝活性因人而异，需多加监测。
⑤若按1400U/h的速度静滴6h的要求适用肝素，可参考右表随时调整肝素用
量及间隔给药时间；治疗第一日，应在每次用药前观察上述试验，以后一日
测定数次，维持量时每日测定一次（APTTR=患者APTT/正常APTT）。因肝素干扰凝血酶原时间的测定，故必须在使用肝素4小时后重复该项试验。
⑥需长期抗凝治疗时，可在肝素应用的同时，加用双香豆素类口服抗凝，36~48小时后停用肝素，而后单独用口服抗凝药维持抗凝。
⑦肝素口服无效，可采用静注、静滴和深部皮下注射，一般不主张肌注，因可招致注射部位血肿；皮下注射应深入脂肪层，例如髂嵴或腹部脂肪组织，注入部位需不断更换，注射时不要移动针头，注射处不宜搓揉。给药期间应避免肌注其他药物。
⑧对肝素反应过敏者应提高警惕，遇有过敏素质者，特别对猪肉、牛肉或其他动物蛋白质过敏者，可先给予6～8mg作为测试量，如半小时后无特殊反应，才可给予全量。
⑨临床上通常以小剂量肝素作为预防血栓形成，而大剂量则作为治疗血栓的剂量。
⑩治疗期间应测定红细胞压积、粪便潜血试验、尿隐血试验及血小板计数等。
【不良反应】
①自发性出血：肝素代谢迅速，轻度出血，停药即可；严重出血可静注鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白中和100U 普通肝素，每次用量不超过50mg，鱼精蛋白过量时呈类似抗凝的效应，反可促使出血的病症加剧。
②过敏反应：因为肝素是糖类制品（硫酸化糖胺聚糖），纯度高者无过敏反应，如产品纯度不够，可出现过敏反应，表现为哮喘、皮肤瘙痒、荨麻疹、结膜炎、发热等；此时停用肝素，严重者用抗组胺药与肾上腺皮质激素处理。
③血小板减少性紫癜：应用肝素可发生两种类型的血小板减少性紫癜；一为轻型，血小板计数常中度减少，不出现血栓或出血症状，一般发生在用药后2~4日，即使继续应用，血小板数可自行恢复；另一种为重症，
发生了肝素依赖性的抗血小板抗体，血小板大量聚集而血中显著减少，一般发生于用药后第8日，少数可
短至2日，或延长到21日，如继续应用可发生脏器梗塞。应用肝素的一个月内都应监测血小板。
血小板减少血栓形成综合征：
?发生机制与免疫因素有关，即血中出现肝素依赖性抗体。系肝素刺激血小板释放因子4(platelet releasing
factor 4, PF4)并与之结合，后者在与抗体形成PF4-肝素-IgG免疫复合物，进而激活补体，使血小板释放花生四烯酸，进而合成血栓烷，导致血小板聚集和血管痉挛，促使血栓形成，同时激活内源性凝血系统。
?临床表现：常发生在肝素治疗开始的中后期（5~9天），酷似DIC与微血管性贫血，多表现为反复的
肺动脉栓塞，可波及其他动静脉。
?诊断在于：①应用肝素中后期血小板减少而无其他原因可寻，如无DIC，停用肝素3~7天血小板恢复
正常，再用肝素血小板再减少；②伴有其他原因不能解释的急性动脉血栓形成。
?治疗：立即停用肝素，换用其他抗凝药。有血栓形成者可考虑手术摘除或进行溶栓治疗。
④肝功能不良者长期使用肝素致AT-Ⅲ耗竭进而引起血栓形成；
⑤骨质疏松和自发性骨折：见于高剂量长期应用肝素治疗者，多见于孕妇；
⑥偶见一次性脱发和腹泻，肝素可致异常阴茎勃起；
⑦肝素可与胰岛素受体作用而致低血糖；
【禁忌】肝素过敏；出血倾向（血友病、紫癜、血小板减少、活动性肺结核、内脏肿瘤、细菌性心内膜炎、溃疡病活动期、颅脑内出血、严重肝功不全、硬膜外麻醉、创伤、月经量过多）、严重高血压。
【相互作用】
①碳酸氢钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用；
②与抗血小板、抗凝、溶栓药物合用可加重出血；
③肾上腺激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血。
皮下疗法适用肝素钙比肝素钠为佳的理由：
①钙盐较钠盐更符合生理性凝血的需要；②对禁止使用钠盐的心、肾疾病患者适用肝素钙更适宜；③肝素钙皮下注射吸收缓慢，形成低的有效浓度，因而可长时间发挥抗凝作用；④肝素钙皮下注射时，局部疼痛和瘀斑明显轻于肝素钠。
低分子肝素（LMWH）与普通肝素相比的优点：
①出血副作用少：LMWH抑制FⅡa弱，抑制FⅩa强（1：4），保留了抗栓作用而降低了出血的危险；
②皮下注射吸收完全：血浆回吸收率达98%；而普通肝素注入皮下后很大一部分被皮下基质各种成分结合而破坏，进入血液后大部分被血浆蛋白结合掉，生物利用度仅30%；
③生物利用度高：LMWH与血浆蛋白结合率低，且不与内皮细胞膜结合，故生物利用度达90%以上；
④LMWH在体内清除较慢，半衰期长，为普通肝素的2~3倍，抗Ⅹa活性可持续12h，可每日一次皮下注射；
⑤抗凝剂效关系稳定，无需监测APTT：普通肝素主要在网状内皮系统代谢后经肾脏排泄，少量以原形经尿排出，个体差异大，相同剂量的疗效差异大，必须进行监测；而LMWH与内皮系统结合率低，其清除主要通过肾脏排泄，因而量效关系稳定，根据体重计算药量，即可获得可以接受的疗效和安全性，无需监测。（因为血管内容积和总体重无线性关系，因此对肥胖人群采用根据体重确定的剂量时，可能导致过量）
⑥LMWH不易引起血小板释放PF4，故较少诱发血小板减少血栓形成综合征。
LMWH无需监测APTT、ACT的原因：
APTT与ACT反应的是加入抗凝剂后，从Ⅻ因子激活到最终大量Ⅱa因子形成血液凝固所需要的时间，足量Ⅱa生成的速度决定了血液凝固的快慢，但研究表明甘肃类间接凝血酶抑制剂的抗Ⅹa活性对Ⅱa生成影响极小，故主要抑制Ⅹ因子活化的LMWH几乎对APTT、ACT无影响；
华法林
【药理作用】属香豆素类口服抗凝药，是维生素K拮抗剂。通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的环氧化型Vk无法还原为有活性的还原型（氢醌型），从而干扰Vk依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的活化，使这些因子停留在无活性的前体阶段，而达到抗凝目的。华法林对体内已活化的因子无抑制作用，故须在体内相关已活化因子耗竭后才发挥抗凝作用，所以本品起效缓慢，不宜单独用于急性抗栓。华法林的抗凝作用有赖于凝血酶原（FⅡ）的明显下降，其半衰期为72h，因此抗凝作用的峰值要在3d后出现。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效抗凝水平，因为华法林不能加快原来已合成的FⅡ的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C（t1/2为8h）的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段的高凝状态，甚至出现血栓并发症。
【体内过程】吸收完全，服药后12~18h起效，生物利用度100%，吸收后99%与血浆蛋白结合，主要在肝脏中代谢，代谢物经肾排出，因代谢物无生物活性，故肾功不全的患者不必调整华法林用量。t1/2约40h，停药后抗凝作用仍持续2~5天，INR在停药4d后才恢复正常。
【适用证】单独应用可防治血栓栓赛性疾病；与抗血小板药物合用，可减少风心病、人工瓣膜置换术后的静脉血栓形成。
【用法】用药前一定要询问年龄、饮食习惯、疾病史（出血病史、肝功、甲亢）、用药史。
1，初始量：①中国人初始量一般为3mg；②＞75岁的老年人和出血的高危患者，初始量为2mg；③不推荐使用负荷量冲击治疗，会增加血栓危险；如起始剂量过小，会增加达标时间和INR的测定次数。
2，维持量：根据INR值确定下次服用华法林剂量，每次增减的量为0.5~1mg/d。用药前测定INR，明确INR基础值；用药后第三天测定INR，如与基础水平变化不大可增加1mg/d，在1.5以下应增加0.5mg/d，在1.5以上可暂时不增加剂量并等待第7天INR结果。
3，INR过高的对策：长期服用华法林的患者，如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高，只要INR 不超过3.5~4.0，可暂时不用调整剂量，3~7天后再查INR；如遇INR波动太大，首先应寻找影响INR的原因，然后再调整治疗方案。
2，INR目标范围：①一般为2.0~3.0；②机械瓣者伴出血风险者INR减低至2.0~2.5；③房颤伴出血风险者INR降至1.5~2.0或改为口服阿司匹林。
3，INR的测定次数：服药第一周至少查3次INR（用药前1次、用药第三天必须查1次，用药第7天查1次）；1周后改为每周1次，直至第四周；INR达标并稳定后，每4周查1次。有影响用药反应的因素存在时，如感冒患者服用阿司匹林、因故停用华法林、服药不规则等，应额外多做几次INR，以便及时调整药量。
4，影响INR的因素：①饮食：维生素K能降低华法林的抗凝作用，患者必须保持饮食中Vk含量的相对稳定，尤其是富含Vk的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡；②疾病：如肝功不全使维生素K依赖性凝血因子的合成障碍、甲亢等高代谢状态可增加凝血因子的代谢，均增强华法林的疗效；③药物：
急性抗栓的序贯疗法：首先适用肝素或低分子肝素，交叉口服华法林至少4d后（最好维持INR于治疗范围内2d以上）停用肝素，停用肝素后华法林能达到有效抗栓水平。
§凝血与抗凝的机理
机体的凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御功能之一。机体涉及凝血与抗凝功能的物质包括：血管、血小板、凝血因子、抗凝系统、纤维蛋白溶解系统。
1，完整的血管壁对防止出血和血栓形成有十分重要的作用；血管壁受损时，内皮细胞产生内皮素和血管紧张素等活性物质使血管壁收缩，血管壁收缩是止血过程中最迅速的反应；内皮细胞合成和释放血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)使血小板黏附于暴露的血管内皮下胶原；受损的组织释放组织因子(因子Ⅲ)激活外源性凝血途径；暴露的内皮下胶原组织激活Ⅻ因子进而激活内源性凝血途径；受损内皮PGI2合成减少。
2，血小板膜糖蛋白Ⅰb (GPⅠb)经vWF介导与内皮下胶原结合后血小板被激活；血小板活化后膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa经纤维蛋白原(凝血因子Ⅰ)及Ca2+介导发生相互黏附，即聚集，（第一聚集时相）；活化的血小板发生变形，表面出现带负电荷的磷脂质，磷脂表面(PL)可以吸附多种凝血因子；活化的血小板释放ADP、血栓素A2 (thromboxane A2，TXA2)、五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和纤维蛋白原等凝血因子；胶原、凝血酶、ADP、TXA2、5-HT等均可作为激活剂分别与血小板表面的相应受体结合，进一步加速血小板的激活和聚集（第二聚集时相），形成白色血栓。
3，凝血瀑布分三期：凝血酶原酶(FⅩa、FⅤa、Ca2+、PL）的形成、凝血酶原(FⅡ)的激活、纤维蛋白的生成。经内外两种途径形成凝血酶原后，进入凝血的共同途径。
4，抗凝系统包括细胞抗凝和体液抗凝。细胞抗凝为单核巨噬细胞系统和肝细胞对促凝物质和抗凝物质的清除。体液抗凝包括：①内皮细胞和肝细胞合成的抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, ATⅢ)在肝素的介导下，灭活凝血酶、FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa等丝氨酸蛋白酶，这种抗凝作用占体内总抗凝作用的50%～67%。
②血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)是内皮细胞膜上凝血酶受体之一，是使凝血酶由促凝转向抗凝的血管内凝血抑制因子。TM可活化蛋白C。③蛋白C(protein C, PC)是在肝脏合成的，以酶原形式存在于血液中蛋白质。凝血酶和TM可将PC激活，活化的蛋白C(APC)可灭活FⅤa、FⅧa和激活纤溶系统。④其他抗凝蛋白，如α1-抗胰蛋白酶，作用微弱。
5，纤溶系统：血管内皮细胞能合成和释放组织型纤溶酶原激活物(tissue type plasminogen activator, tPA)将纤溶酶原转变成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，可使纤维蛋白(原)裂解为大碎片（碎片X）和三个小碎片（ABC），碎片X继续裂解成碎片Y和D，然后碎片Y又裂解为碎片D和E，纤溶酶水解纤维蛋白原及纤维蛋白产生的这些碎片称为纤维蛋白(原)降解产物(fibrin(ogen) degradation products, FDP)。各种FPD 片段的检查在DIC的诊断中具有重要的意义，其中3P试验和D二聚体检查最常用。
抗凝药物的种类及合理使用 1、分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 2、作用特点 3、常用药物 我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）
4 、药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4） 5 、适应症、用法用量和禁忌症 5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌 适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。 用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂； ④预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。 禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
实验室常用血液抗凝剂的特点及应用 在实验室检验中，有许多检测项目的血液标本是需要抗凝才可以检测的。而抗凝剂种类较多，实际应用中要根据不同的需要进行选择，才能获得理想的效果。实验室中常用的抗凝剂有肝素、乙二胺四乙酸盐（EDTA盐）、枸橼酸盐、草酸盐等4种，现将它们的特点及应用分别叙述如下： 一、肝素 抗凝是用于血液化学成分检测的首选抗凝剂。肝素是一种含有硫酸基团的粘多糖，是分散相物质平均分子质量为15000。其抗凝原理主要是通过与抗凝血酶Ⅲ结合引起抗凝血酶Ⅲ构型发生变化，加速凝血酶-凝血酶复合体形成而产生抗凝作用。此外，肝素还能借助血浆辅助因子（肝素辅助因子Ⅱ）来抑制凝血酶。常用肝素抗凝剂是肝素的钠、钾、锂、铵盐，其中以肝素锂最好，但其价格较贵，钠、钾盐会增加血液中的钠、钾含量，铵盐会增加尿素氮的含量。通常用肝素抗凝的剂量为10.0～12.5 IU/ml血液。 肝素对血液成分干扰较少，不影响红细胞体积，不引起溶血，适用于做红细胞渗透性试验、血气、血浆渗透量、红细胞压积及普通生化测定。但肝素具有抗凝血酶作用，不适合做血凝试验。另外，肝素过量可引起白细胞聚集和血小板减少，所以不适合做白细胞分类和血小板计数，更不能用于止血检验。此外，肝素抗凝血不能用于制作血涂片，因为Wright染色后出现深蓝色背景，影响显微镜减产。肝素抗凝血应于短时间内使用，否则放置过久血液又可凝固。 二、乙二胺四乙酸盐(EDTA盐) EDTA能与血液中Ca2+结合成螯合物，凝血过程被阻断，血液不能发生凝固。EDTA盐有钾、钠、锂盐，国际血液学标准化委员会推荐使用的是EDTA-K2，其溶解度最高，抗凝速度最快。EDTA盐通常配成质量分数是15%的水溶液，每ml血液加1.2mgEDTA,即每5ml血液加0.04ml 15%EDTA溶液。EDTA盐可在100℃下干燥，抗凝作用不变。 此抗凝剂不影响白细胞计数及大小，对红细胞形态影响最小，并且可以抑制血小板的聚集，适用于一般血液学检测。但如果抗凝剂浓度过高，渗透压上升，会造成细胞皱缩。EDTA溶液pH与盐类关系较大，低pH可使细胞膨胀。EDTA-K2可使红细胞体积轻度膨胀，采血后短时间内平均血小板体积非常不稳定半小时后趋于稳定。EDTA-K2使 Ca2+、Mg2+下降，同时使肌酸激酶、碱性磷酸酶降低，EDTA-K2的最佳浓度为1.5mg/ml血液，如果血少，中性粒细胞会肿胀分叶消失，血小板会肿胀、崩解，产生正常血小板的碎片，使分析结果产生错误。EDTA由于能抑制或干涉纤维蛋白凝块形成时纤维蛋白单体的聚合，不适于血凝和血小板功能检测，也不适用于钙、钾、钠及含氮物质的测定。此外，EDTA能影响某些酶的活性和抑制红斑狼疮因子，故不适合制作组化染色和检查红斑狼疮细胞的血涂片。 三、枸橼酸盐 枸橼酸盐主要是枸橼酸钠，其抗凝原理是能与血液中的Ca2+结合形成螯合物，使Ca2+失去凝血功能，凝血过程被阻断，从而阻止血液凝固。枸橼酸钠有Na3C6H5O7·2H2O和2Na3C6H5O7·11H2O两种晶体，通常用前者配成3.8%或3.2%的水溶液，与血液按照1:9体积混合。 大部分凝血试验都可用枸橼酸钠抗凝，它有助于Ⅴ因子和Ⅷ因子的稳定，并且对平均血小板体积及其他凝血因子影响较小，可用于血小板功能分析。枸橼酸钠细胞毒性较小，也是输血中血液保养液的成分之一。但是，枸橼酸钠6mg才能抗凝1ml血液，碱性强，不适用于血液化验和生化测验。 四、草酸盐 草酸盐也是常用的抗凝剂，优点是溶解度大，作用原理是溶解后解离的草酸根与标本中的Ca2+形成草酸钙沉淀，使Ca2+失去凝血功能，凝血过程被阻断。常用的草酸盐抗凝剂种类有草酸钠、草酸钾和草酸铵，草酸钠的常用浓度为O.1 mol/L，与血液按1:9比例使用。但是，高浓度k+或Na+易使血细胞脱水皱缩，而草酸铵则可使血细胞膨胀，故测定血细胞比容时用草酸铵与草酸钾或草酸钠两者适当比例混合的抗凝剂，恰好不影响红细胞的形态和体积。常用于血液生化测定，但不适用于K+、Ca 2+的测定。由于生成草酸钙沉淀，红细胞会出现锯齿状，白细胞出现空泡，淋巴细胞及单核细胞会变形，不宜做血片检查。草酸盐可使血小板聚集，并影响白细胞形态，不能用于白细胞和血小板分类计数。 附录四常用抗凝剂的配制及用法 在医学实验中常需动物的全身抗凝，采出的全血或血浆有的也需加入适当的抗凝剂抗凝。对抗凝剂的要求是：用量少、溶解度大、不带进干扰实验的杂质。 一、肝素 （1）肝素抗凝作用原理 肝素的抗凝作用很强,作死亡复苏等实验时,常用它作动物全身抗凝剂，肝素的抗凝作用主要是抑制凝血致活酶的活力，阻止血小板凝聚以及抑制抗凝血酶等作用，从而使血液不发生凝固。
低分子肝素与普通肝素的 抗凝对比 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。 与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。 肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为O.5~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病：血液透析：普通肝素虽为透析时的常用抗凝剂，但抗凝效价欠稳定，易致血小板减少、出血危险性大，久用尚有骨质疏松和脂类代谢紊乱之虑。近年尝试低分子肝素，发现该药抗凝血作用良好，不发生出血和脂代谢紊乱。推荐为普通肝素的安全、有效替代品。 需要注意的是，该药各制品之间，因分子量、血浆清除率、剂量、用法及临床疗效和安全性各不相同，彼此间应视为明显不同的制剂，不可混用。
在医学实验中常需动物的全身抗凝，采出的全血或血浆有的也需加入适当的抗凝剂抗凝。对抗凝剂的要求是：用量少、溶解度大、不带进干扰实验的杂质。 一、肝素 （1）肝素抗凝作用原理 肝素的抗凝作用很强,作死亡复苏等实验时,常用它作动物全身抗凝剂，肝素的抗凝作用主要是抑制凝血致活酶的活力，阻止血小板凝聚以及抑制抗凝血酶等作用，从而使血液不发生凝固。 （2）配制和用量 纯的肝素10mg能抗凝65~125 ml血液(按lmg等于125U，10~20U能抗1 ml 血液计)。但由于肝素制剂的纯度高低以及其保存时间长短不等，因而其抗凝效果也不相同。一般可配成1％肝素生理盐溶液，用时取0．1毫升于试管内，100℃烘干，每管能抗凝5～10ml血液。也可将抽血注射器用配好肝素湿润一下管壁，直接抽血至注射器内而使血液不凝。在动物实验作全身抗凝时，一般剂量为：大白鼠2．5～3．0mg/200～300g体质量，兔10mg／kg体质量，狗5～10mg／kg 体质量。肝素可改变蛋白质等电点，因此当用盐析法分离蛋白质作蛋白质各部分的测定时，不可采用肝素。市售的肝素钠溶液每毫升含肝素12500U，相当于10 0mg。 二、草酸盐合剂 （1）原理 草酸胺能使血细胞略为膨大，而草酸钾能使血细胞微缩小，因此草酸铵与草酸钾按3：2比例配置，可使血细胞体积保持不变；加福尔马林则能防止微生物在血中繁殖。此抗凝剂最适于作红细胞比积测定。 （2）配制方法及用量 草酸铵1．2g、草酸钾0．8g、福尔马林1．0ml、蒸馏水加至100ml每毫升血加草酸盐合剂0．1ml(即相当草酸铵1．2mg，草酸钾0．8mg)。根据取血量将计算好的草酸盐剂量加入玻璃容器内烤干备用。如取0．5ml于试管，烘干后每管可使5ml血不凝固。 （3）注意事项 草酸的作用在于能够沉淀血凝过程中所必需的钙离子，而达到抗凝目的。用时注意加的量应适中，不能过多，以免妨碍去蛋白质血滤液的制取。不适用于血液内钙或钾的测定，也不能用于血液非蛋白氮测定。 三、枸櫞酸钠 常配成3～5%水溶液。也可直接加粉剂，每毫升血加3～5mg，即可达到抗凝目的。 枸櫞酸钠可使钙失去活性，防止凝血。但其抗凝作用较差，碱性较强，不宜作化学检验之用。仅可用于红细胞沉降速度测定。急性血压测定实验所用枸櫞酸钠为5～6％溶液。 四、草酸钾 （一）原理和注意事项 草酸钾为最常用的抗凝剂。其与血液混合后可迅速与血液中的钙离子结合，形成不溶解的草酸钙，使血液不凝固。常用于非蛋白氮测定，但不适用于测定钾和钙。草酸盐能抑制乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶和淀粉酶的活性，故应注意。 （二）配制及使用方法
低分子肝素在抗凝方面较普通肝素的优势 北京大学人民医院心内科许俊堂 肝素类药物抗凝作用机制 临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。 肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶（antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。 肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 普通肝素的缺点 肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。 肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子结合抑制vWF因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。 肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。 肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存
总得来说心内用药分五类：扩冠降压抗凝调脂抗心律失常 first:扩冠，即扩张冠状动脉，增加心脏血供 这种药小时候看电视就经常见到，那些有心脏病的老头子，不行了就含一片，一下就好了，不含折腾不了几下就要倒下。 他们含的就是硝酸酯类药：短效：硝酸甘油 长效：单硝酸异山梨酯等 作用机制：扩张冠状动脉和静脉为主，扩张静脉的作用可以使回心血量减少，从而减轻心脏的负担，使心脏供血相对性的增加。 副作用：低血压，头痛，眩晕。 与其他药物相互作用：1.与B受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂存在相加和协同作用 2.与ACEI同用可进一步改善心绞痛患者的运动心电图缺血指标，有益改善急性心梗的预后。 3.与其它扩血管药，降压药，三环类抗抑郁药（盐酸阿米替林）同服扩血管降压作用会增加。 4.与地高辛合用可降低后者血药浓度 sec:降压药，共5类，代号为：A(ACEI)，A(ARB)，B(B受体阻滞剂），C（Ca离子通道阻滞剂），利（利尿剂） 1.钙离子通道阻滞剂：络活喜 (苯磺酸氨氯地平) 作用机制：阻止钙离子内流，使平滑肌松弛，心肌收缩力下降，血压下降。 适应症：1.冠脉疾病；2.糖尿病；3.收缩压为主的高血压；4心衰 副作用：眩晕，头痛恶心；水肿，低血压，心动过速（突然的血压下降，反射性引起心跳加快来代偿） 相互作用：1.与胺碘酮合用，可进一步抑制窦性心率或加重窦房传导阻滞，避免合用。（因为胺碘酮抑制钾通道，使复极时间及整个动作电位时间延长，再加上钙通道阻滞，窦房结、房室结4期自动去极化速率减慢，抑制了正常起搏点，导致心律失常） 2.与B受体阻滞剂合用治疗心绞痛和高血压有效，但二氢吡啶类钙离子通道阻滞药与之合用可致严重低血压 3.芬太尼进行麻醉时，更不能使B受体阻滞剂和钙通道阻滞剂合用。 4.对地高辛几无影响作用（由于地高辛在心内常用，中毒剂量和治疗量又比较近，所以经常要考虑） B受体阻滞剂：倍他乐克 ?作用：减慢心率，使心排血量降低，以及外周循环顺应性改变以保持外周血流量，还可抑制肾素释放。 ?适应症：1.高危冠状动脉疾病 2.心衰 3.陈旧性心梗4.糖尿病 ?副作用：轻心动过缓，虚弱，嗜睡，胃肠紊乱 ?重收缩性心力衰竭，气管痉挛，低血糖，高血糖，加重外周动脉疾病，梦魇，失眠，阳痿，高甘油三酯血症，HDL下降 ?禁忌症：哮喘，2-3度传导阻滞，收缩性心力衰竭加重，脆弱糖尿病 这个药最要注意的是严重心衰时使用时，其负性肌力和负性时变作用会导致心排血量降低，加重心衰症状，故在心衰尚未缓解前慎用。对于心律60以下的也要慎用，因为会减慢传导，我亲眼见到一房扑120心率患者，吃这个药之后，变成交界性逸搏了. 药物相互作用 ?1.与单胺氧化酶抑制剂药（抗抑郁的）合用，可致极度低血压，应禁止合用 2. 奎尼丁可使本药的清除下降，导致心动过缓、疲乏、气短等。 3. 普罗哌酮可增加本药浓度，引起卧位血压明显降低。
常用的抗凝剂肝素、草酸盐合剂、枸橼酸钠和草本钾的配制方法 肝素（Heparin） 肝素的抗凝血作用很强，常用来作为全身抗凝剂，特别是在进行微循环方面动物实验时的肝素应用更有重要意义。纯的肝素10mg能抗凝100ml血液（按1mg等于100个国际单位，10个国际单位能抗凝1ml血液计）。如果肝素的纯度不高，或过期，所用的剂量应增大2～3倍。用于试管内抗凝时，一般可配成1%肝素生理盐水溶液，取0.1ml加入试管内，加热80℃烘干，每管能使5～10ml血液不凝固。 作全身抗凝时，一般剂量为：大鼠2.5～3mg·(200～300g体重)-1，兔或猫10mg·kg-1，狗5～10mg·kg-1。如果肝素的纯度不高，或过期，所用的剂量应增大2～3倍。 草酸盐合剂 配方：草酸铵 1.2g 草酸钾0.8g 福尔马林1.0ml 蒸馏水加至100ml 配成2%溶液，每1ml血加草酸盐2mg（相当于草酸铵1.2mg，草酸钾0.8mg）。用前根据取血量将计算好的量加入玻璃容器内烤干备用。如取0.5ml于试管中，烘干后每管可使5ml血不凝固。此抗凝剂量适于作红细胞比容测定。能使血凝过程中所必须的钙离子沉淀达到抗凝的目的。
枸橼酸钠 常配成3%～8%水溶液，也可直接用粉剂。 枸橼酸钠可使钙失去活性，故能防止血凝。但其抗凝作用较差，其碱性较强,不适作化学检验之用。一般用1：9（即1份溶液，9份血）用于红细胞沉降和动物急性血压实验（用于连接血压计时的抗凝）。不同动物，其浓度也不同：狗为6%，猫为2%+硫酸钠25%，兔为5%。草酸钾 每1ml血需加1-2mg草酸钾。如配制10%水溶液，每管加0.1ml 则可使5-10ml血液不凝固。
心内科常用药物手册 利尿剂 呋噻米：呋噻米片，20mg×100#/盒，3.3 速尿针，20mg:2ml/支，0.15 托拉噻米：丽泉针，10mg:2ml/支，20.82 泽通针，10mg:2ml/支，26.02 丽芝胶囊，10mg×10cap/盒， 27.78 氢氯噻嗪：氢氯噻嗪片，25mg×100#/盒，1.1 螺内酯：螺内酯片，20mg×100#/盒，14.7 吲达帕胺：纳催离缓释片，1.5mg×30#/盒，61.4 阿米洛利：武都力片，阿米洛利 2.5mg+DHCT25mg， 钙拮抗剂 硝苯地平：心痛定片，10mg×100#/瓶，0.98 拜新同控释片，30mg×7#/盒， 37.2 倪福达缓释片，20mg×30#/盒， 21.2 得高宁缓释片，10mg×50#/盒， 16.1 氨氯地平：络活喜片，5mg×7#/盒，41.14 施慧达片，2.5mg×14#/盒，46 玄宁片，2.5mg×14#/盒，51.36 安内真片，5mg×28#/盒，31.88 非洛地平：波依定缓释片，5mg×10#/盒， 28.12 2.5mg×10#/盒， 37.15 尼卡地平：佩尔缓释胶囊，40mg×30cap/盒， 62.6 佩尔针，2mg/支，23.5 拉西地平：乐息平片，4 mg×7#/盒，32.78 维拉帕米：异搏定片，40mg×30#/盒，4.6 地尔硫卓：合心爽片，30mg×50#/盒，30， 15mg bid 合贝爽缓释胶囊，90mg×10cap/盒，22，90mg qd ACEI 培垛普利：雅施达片，4mg×30#/盒，117.81 百普乐片，培垛普利4mg+引哒帕胺1.25mg×20#/盒，102 贝那普利：洛汀新片，10mg×14#/盒，51.7 信达怡片，10mg×14#/盒，28.75 依那普利：依苏片，5mg×16#/盒，10.12 喹那普利：益恒片，10mg×7#/盒，26.5 福辛普利：蒙诺片，10mg×14#/盒，51.04 卡托普利：开博通片，12.5mg×20#/盒，32.91 咪达普利：达爽片，5mg×10#/盒，18.4 ARB 坎地沙坦：维尔亚片，4mg×14#/盒，25.29 博力高片，8mg×14#/盒，44.4 厄贝沙坦：安博维片，150mg×7#/盒，37.19 安博诺片，厄贝沙坦、氢氯噻 嗪，50:12.5mg×7#/盒，40.93 依伦平片，厄贝沙坦、氢氯噻 嗪，50:12.5mg×7#/盒，23.91 替米沙坦：美卡素片，80mg×7#/盒，43.96 立文片，20mg×14#/盒，19.4 诺金平片，20mg×28#/盒，31.34 奥美沙坦：傲坦片，20mg×7#/盒，55.8，20mg qd，乙限 缬沙坦：代文胶囊剂，80mg×7cap/盒，47.84 怡方胶囊剂，80mg×14cap/盒， 31.34 氯沙坦：科素亚片，100mg×7#/盒，60.41 海捷亚片（氯沙坦钾/氢氯噻嗪）， 50mg×7#/盒，49.19 β受体阻滞剂 普萘洛尔：心得安片，10mg×100#/瓶，2.1 美托洛尔：倍他乐克片，25mg×20#/盒，8.23 倍他乐克缓释片，47.5mg×7#/ 盒，19.73 比索洛尔：康忻片，5mg×10#/盒，36.37， 2.5mg qd 卡维地洛：达利全片，25mg×10#/盒，88 金络片，10mg×28#/盒，27.34 α受体阻滞剂 哌唑嗪：哌唑嗪片，1mg×100#/瓶，5.64 特拉唑嗪：高特灵片，2mg×10#/盒， 萘哌地尔：博蒂片，25mg×20#/盒，48 正性肌力药 地高辛：地高辛片，0.25mg×100#/瓶，8.5 毛花苷丙：西地兰针，0.4mg:2ml/支，3.6， 0.2mg+NS 20ml iv slow 米力农：鲁南力康针，5mg:5ml/支，110.84 抗心律失常药 普罗帕酮：心律平片，50mg×100#/盒，6.9 心律平针，70mg:20ml/支，1.438 胺碘酮：可达龙片，0.2×10#/盒，30.3 可达龙针，150mg:3ml/支，30， 维拉帕米：异搏定片，40mg×30#/盒，4.6 异搏定缓释片，240mg×10#/盒， 32.7 异搏定针，5mg:2ml/支，0.9 利多卡因：利多卡因针，0.1:5ml/瓶，0.23 稳心颗粒：5g×9袋/盒，31，1袋tid 抗血小板药 阿司匹林：拜阿司匹灵肠溶片，0.1×30#/ 盒，15.28 阿司匹林肠溶片，25mg×100#/ 盒，1.45 氯吡格雷：波立维片，75mg×7#/盒，146.49 泰嘉片，25mg×20#/盒 西洛他唑：培达片，50mg×12#/盒，62.19 西洛他唑胶囊，50mg×20cap/ 盒，50.6 替罗非班：欣维宁注射液，5mg:100ml/瓶， 381.69 抗凝药 肝素：克赛针（依诺肝素钠），40mg:0.4ml/ 支，67.86 万脉舒针（低分子肝素钙）， 4100AXaIU:0.4ml/支，58.88，0.4ml ih q12h 华法林：华法林片（进口），3mg×100#/瓶， 52.9 华法林片（国产），2.5mg×80#/瓶， 21.5 溶栓药 尿激酶：10/25/50万U/支，28.78/65.5/112.7 rt-PA：爱通立针，50mg/支，5545 纤溶酶：塞百针，100IU/支，76.6 抗缺血或扩管药 硝酸甘油：硝酸甘油片，0.5mg×100#/瓶， 4.6 硝酸甘油针，5mg:1ml/支，1.67， 20mg+NS50ml 单硝酸异山梨酯：欣康缓释片，40mg×24#/ 盒，53.38 消心痛片，5mg×100#/ 瓶，0.85 鲁南欣康针，20mg:5ml/ 支，28.53 喜格迈片（尼可地尔，硝酸酯类）， 5mg×100#/瓶，254，5mg tid 万爽力片（曲美他嗪），20mg×30#/盒，53.7 润坦针（长春西汀），10mg:2ml/支，43.11， 30mg+250ml
抗凝药物的临床应用 一、普通肝素和低分子量肝素 （一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防 静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。 抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。 1．普通外科和妇产科手术 对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。 2．大的选择性矫形外科手术 对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。 在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。 有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。 3．髋骨折 与选择性全髋或全膝置换病人比较，髋骨折病人VTE和致死性PE的风险更高。肝素（UFH 或LMWH）能降低无症状VTE的风险，但预防有症状VTE和降低死亡率的作用还没有足够的证据。一些研究显示阿司匹林能减少VTE的危险，但是对死亡率没有影响。有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH更有效。更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状VTE均有好处。ACCP第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用LMWH，不主张使用阿司匹林，因为效果比较差。 4．大的创伤 目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的VTE或致死性PE的危险。有一项荟萃分析显示使用肝素没有益处。有一篇比较LMWH和UFH的研究发现，LMWH可减少创伤病人无症状VTE的危险。 下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性PE还不确定。 5．神经外科手术
常用抗凝剂的配制及用法 在医学实验中常需动物的全身抗凝，采出的全血或血浆有的也需加入适当的抗凝剂抗凝。对抗凝剂的要求是：用量少、溶解度大、不带进干扰实验的杂质。 一、肝素 （1）肝素抗凝作用原理 肝素的抗凝作用很强,作死亡复苏等实验时,常用它作动物全身抗凝剂，肝素的抗凝作用主要是抑制凝血致活酶的活力，阻止血小板凝聚以及抑制抗凝血酶等作用，从而使血液不发生凝固。 注意事项：做全血DNA提取的时候抗凝剂不能采用肝素！因为肝素是聚合酶链式反应的抑制剂！ （2）配制和用量 纯的肝素10mg能抗凝65~125 ml血液(按lmg等于125U，10~20U能抗1 ml血液计)。但由于肝素制剂的纯度高低以及其保存时间长短不等，因而其抗凝效果也不相同。一般可配成1％肝素生理盐溶液，用时取0．1毫升于试管内，100℃烘干，每管能抗凝5～10ml血液。也可将抽血注射器用配好肝素湿润一下管壁，直接抽血至注射器内而使血液不凝。在动物实验作全身抗凝时，一般剂量为：大白鼠2．5～3．0mg/200～300g体质量，兔10mg／kg体质量，狗5～10mg／kg体质量。肝素可改变蛋白质等电点，因此当用盐析法分离蛋白质作蛋白质各部分的测定时，不可采用肝素。市售的肝素钠溶液每毫升含肝素12500U，相当于100mg。 二、草酸盐合剂 （1）原理 草酸胺能使血细胞略为膨大，而草酸钾能使血细胞微缩小，因此草酸铵与草酸钾按3：2比例配臵，可使血细胞体积保持不变；加福尔马林则能防止微生物在血中繁殖。此抗凝剂最适于作红细胞比积测定。 （2）配制方法及用量 草酸铵1．2g、草酸钾0．8g、福尔马林1．0ml、蒸馏水加至100ml每毫升血加草酸盐合剂0．1ml(即相当草酸铵1．2mg，草酸钾0．8mg)。根据取血量将计算好的草酸盐剂量加入玻璃容器内烤干备用。如取0．5ml于试管，烘干后每管可使5ml血不凝固。 （3）注意事项 草酸的作用在于能够沉淀血凝过程中所必需的钙离子，而达到抗凝目的。用时注意加的量应适中，不能过多，以免妨碍去蛋白质血滤液的制取。不适用于血液内钙或钾的测定，也不能用于血液非蛋白氮测定。 三、枸櫞酸钠 常配成3～5%水溶液。也可直接加粉剂，每毫升血加3～5mg，即可达到抗凝目的。 枸櫞酸钠可使钙失去活性，防止凝血。但其抗凝作用较差，碱性较强，不宜作化学检验之用。仅可用于红细胞沉降速度测定。急性血压测定实验所用枸櫞酸钠为5～6％溶液。 四、草酸钾 （一）原理和注意事项 草酸钾为最常用的抗凝剂。其与血液混合后可迅速与血液中的钙离子结合，形成不溶解的草酸钙，使血液不凝固。常用于非蛋白氮测定，但不适用于测定钾和钙。草酸盐能抑制乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶和淀粉酶的活性，故应注意。
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心内科常用药 马来酸桂哌齐特（克林澳）----改善循环、扩血管 马来酸桂哌齐特注射液为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张 凯时前列地尔---扩血管 【适应症】1治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。2脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。3动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。4用于慢性肝炎的辅助治疗。本品具有易于分布到受损血管部位的靶向特性。 【不良反应】1．休克：偶见休克，要注意观察，发现异常现象时，立刻停药，采取适当的措施。2．注射部位：有时出现血管疼、发红，偶见发硬，瘙痒等。3．循环系统：有时出现加重心衰，肺水肿，胸部发紧感，血压下降等症状，一旦出现立即停药。另外，有时出现发红、血管炎，偶见脸面潮红，心悸。4．消化系统：有时出现腹泻、腹胀，不愉快感，偶见腹痛，食欲不振，呕吐，便秘。5．肝脏：偶见GOT、GPT上升等肝功能异常。6．精神和神经系统：有时头晕、头痛、发热，疲劳感，偶见发麻。7．皮肤：有时出疹或瘙痒感，偶见荨麻疹。8．血液系统：偶见嗜酸细胞增多，白细胞减少。9．其他：偶见视力下降，口腔肿胀感，脱发，四肢疼痛，浮肿，发热感，不适感。 【禁忌】1．严重心衰（心功能不全）患者。2．妊娠或可能妊娠的妇女。3．既往对本制剂有过敏史的患者。 速碧林(低分子肝素钙注射液)---抗凝 [适应症]预防血栓栓塞性疾病，特别是预防外科手术后血栓栓塞性疾病
试验8 肝素对小鼠的抗凝血作用 【目的】 1.熟悉抗凝血药的筛选方法。 2.观察肝素的抗凝作用和硫酸鱼精蛋白的解救效果。 【原理】 肝素为硫酸化的糖胺聚糖，分子量为3~30kDa，其中硫酸根约占40%，硫酸根呈强酸性，带大量负电荷。肝素能增强抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）与凝血酶等活化型凝血因子的亲和力，产生体内外抗凝作用，主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等。 硫酸鱼精蛋白呈碱性，带有大量正电荷，如果肝素过量造成出血，则可用硫酸鱼精蛋白中和解救。 【材料】 1.器材：注射器、电子秤、玻片、针头； 2.药品：0.05%肝素溶液、生理盐水、1%硫酸鱼精蛋白，苦味酸； 3.动物：小鼠12只，20 g左右，雌雄兼用。 【试验步骤】 1.小鼠标记，称重； 2.分组，分为3组，每组4只，分别为A（生理盐水）、B（肝素）和C（肝素 +硫酸鱼精蛋白）组； 3.给药： A组：腹腔注射生理盐水，0.2 ml/10 g，10 min后测定凝血时间； B组：腹腔注射肝素，0.2 ml/10 g，10 min后测定凝血时间； C组：腹腔注射鱼精蛋白，0.1 ml/10 g；10 min后腹腔注射肝素，0.2 ml/10 g， 10 min后测定凝血时间； 4.测定凝血时间的方法 ①眼球后静脉丛取血2滴。眼球后静脉丛取血法：左手拇指及中指抓住头 颈部皮肤，左手掌尽量将小鼠全身皮肤向左移，慢慢使小鼠右眼球突出，小鼠头向下充血。取长约2cm的毛细管从内皉间45度角进针，至有抵骨
质的感觉，然后毛细管向外拔出约1-2mm即可有血滴流出。 ②采出的血滴分别置于洁净的玻片（自来水清洗后用生理盐水润洗，晾干） 上，计时； ③每隔30 s用针头（自来水清洗后用生理盐水润洗）自滴血内连续挑起纤 维丝为止，计时。另一滴血作为最后挑起纤维丝的对照。 ④正常小鼠血液的凝血时间为0.5-2min，如果观察10 min无凝血可计时为 10 min。 5.汇总全实验室结果，数据统计分析，得到平均值，标准偏差，Student T-Test 得到P值。 【结果】
四大类10种抗凝药物详解 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物 血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类： 凝血酶直接抑制剂 凝血酶间接抑制剂 维生素K拮抗剂 Xa因子抑制剂 作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。
其中凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均 有抑制作用； 凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用； Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，所以维生素K拮抗剂可以抑制Xa因子的形成； Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，但与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。 二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 代表性药物：华法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，根据疾病不同，目标值有一定区别，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响： 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部
肝素类抗凝血药物 摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。 Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs. 关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症； Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia; 一.肝素的结构 肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。 [4] 只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
常用抗凝药物种类及用药注意事项 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。 正常凝血机制 血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。 常用抗凝药物种类 1.注射用抗凝血药:肝素、依诺肝素、替他肝素、阿地肝素 2.口服抗凝血药:香豆类:华法林、双香豆素、硝酸香豆素 3.体外抗凝药:枸橼酸钠 4.凝血酶抑制剂:水蛭素、阿加曲班 临床常用的凝血药物一、血小板聚集抑制剂1、阿斯匹林片 大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿小剂量用于抗血小板聚集。
普通阿司匹林口服后，被胃和十二指肠(pH值2-3)快速吸收，并在15-20分钟内达到最大的血药浓度，因此对胃黏膜有直接刺激作用，可能会引起上腹部不适、恶心等症状，严重情况下可使溃疡病加重或引起胃溃疡，甚至胃出血。 肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收。因此，长期服用肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比，对胃黏膜刺激要小的多。 阿司匹林肠溶片的适应症:对血小板聚集有抑制作用，可以防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作，心肌梗死，心房颤动，人工心脏瓣膜，动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳型心绞痛，总之临床用于防止小血栓的形成。 2、硫酸氢氯吡格雷 本品为血小板聚集抑制剂，临床用途适用于有过近期发作的中风,心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者,波立维(氯吡格雷)可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗塞,中风和血管性死亡)。 氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到
心内科常用药 马来酸桂哌齐特（克林澳）----改善循环、扩血管 马来酸桂哌齐特注射液为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张 凯时前列地尔---扩血管 【适应症】1治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。2脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。3动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。4用于慢性肝炎的辅助治疗。本品具有易于分布到受损血管部位的靶向特性。【不良反应】1．休克：偶见休克，要注意观察，发现异常现象时，立刻停药，采取适当的措施。2．注射部位：有时出现血管疼、发红，偶见发硬，瘙痒等。3．循环系统：有时出现加重心衰，肺水肿，胸部发紧感，血压下降等症状，一旦出现立即停药。另外，有时出现发红、血管炎，偶见脸面潮红，心悸。4．消化系统：有时出现腹泻、腹胀，不愉快感，偶见腹痛，食欲不振，呕吐，便秘。5．肝脏：偶见GOT、GPT上升等肝功能异常。6．精神和神经系统：有时头晕、头痛、发热，疲劳感，偶见发麻。7．皮肤：有时出疹或瘙痒感，偶见荨麻疹。8．血液系统：偶见嗜酸细胞增多，白细胞减少。9．其他：偶见视力下降，口腔肿胀感，脱发，四肢疼痛，浮肿，发热感，不适感。 【禁忌】1．严重心衰（心功能不全）患者。2．妊娠或可能妊娠的妇女。3．既往对本制剂有过敏史的患者。 速碧林(低分子肝素钙注射液)---抗凝
[适应症] 预防血栓栓塞性疾病，特别是预防外科手术后血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病,如严重的冠心病心绞痛 在血液透析中预防血凝块形成 [剂量用法] 速碧林不能用于肌肉注射 在预防和治疗血栓栓塞性疾病，应皮下注射速碧林 在血液透析中预防血凝块形成，每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量速碧林皮下注射时通常的注射部位是腹壁前外侧，左右交替。针头应垂直而不是斜着进入捏起的皮肤皱褶。应用拇指和食指捏住皮肤皱褶直到注射完成。 潘妥洛克（成分：泮托拉唑）---制酸 适应症与其它抗菌药物（克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑）伍用能够根除幽门螺杆菌感染。十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管炎。 诺和灵R（通用名：生物合成人胰岛素）---短效 诺和锐---降糖—中效 易善复（成分:多烯磷脂酰胆碱胶囊）---保肝 [适应症] 胶囊：脂肪肝，肝硬化，肝中毒，急、慢性肝炎。针剂：脂肪肝（也见于糖尿病人），肝硬化，肝性昏迷，肝中毒症，急、慢性肝炎。 普未克、可必特---松弛支气管 弥可保---营养神经 【别名】甲钴胺，钴宾酰胺，弥可保 【适应症】末梢性神经障碍。因缺乏维生素Ｂ１２引起的巨红细胞性贫血。胸腺五肽---增强免疫