2003年第23卷
第11期,1198~1204
有机化学
Chinese J ournal of Organic Chemistry
Vol.11,2003
No.11,1198~1204
综述与进展
布洛芬合成绿色化进展
于凤丽 赵玉亮 金子林
(大连理工大学精细化工国家重点实验室 大连116012)
摘要 对新一代消炎止痛药物布洛芬的合成方法作了论述,重点介绍了被誉为典型 清洁生产 的Boots/Hoechst Celanese (BHC)方法及布洛芬合成中的绿色化进展,特别对催化剂环境友好分离回收方法和对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬的研究进展作了评述及展望.
关键词 布洛芬,1 (4 异丁基苯基)乙醇,对异丁基苯乙烯,催化剂回收,不对称羰基化
Progress on Synthesis of Ibuprofen with Green Methodology
YU,Feng Li ZHAO,Yu Liang JI N,Zi Lin
(State Key Labor a tory of Fine Chemicals,Dalian University o f Technology,Dalian116012)
Abstract The synthetic methods for ibuprofen,an anti inflam matory drug,are introduced.Emphases are Boots/ Hoechst Celanese(B HC)process with the fa me of cleaner prodution and the recent progress on synthesis of ibuprofen with green methodology.Especially the environmentally friendly recovery of catalyst and the asymmetric carbonylation of p isobutylstyrene for preparing ibuprofen are reviewed.
Keywords ibuprofen,1 (4 isobutylstyrene)ethanol,p isobutylstyrene,recovery of catalyst,asym metric carbonyla tion
布洛芬(Ibuprofe n)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1].传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年,但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点.布洛芬作为阿司匹林的替代品,其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用却比阿司匹林小得多[2].因此,自七十年代末上市以来,以其疗效高,副作用小为特点而获得迅速发展.1987年,它在全部解热镇痛消炎药物的23亿美元销售额中占18%的份额.1993年上升至30%以上.目前,全世界布洛芬的总产量为8000吨左右.
1 经典的布洛芬合成路线(Boots法)
早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯(1)为原料,经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2),再经达村缩合(Da rzens c onde nsation)生成1 (4 异丁基苯基)丙醛(3),最后或经氧化得布洛芬4,或是通过3的肟化反应,再经水解制得.合成反应式如图1所示.
我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬.但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大.另外,有大量无机盐产生,成品的精制也很繁杂,生产成本高,污染较严重.
2 1 (4 异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬
近十余年来,对化学工业的 清洁生产 呼声日益高涨.期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定,尽可能满足原子经济性高、零排放的要求,以确保减少或消除对人类健康或环境的危害.由美国Hoec hst Celane se公司与Bo ots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺,被誉为这一进程中的成功典范,并因此而获得1997年度美国 总统绿色化学挑战奖 的变更合成路线奖.
E mail:hpzuo@https://www.doczj.com/doc/1515570610.html,;Fax:0411 *******.
Received August8,2002;revised December12,2002;accepted March13,2003.
教育部博士点科研基金(No.20020141004)资助项目.
图1 Boots 法合成布洛芬F igure 1 Boots process for ibuprofen
1992年,美国Hoechst Celanese 公司与Boots 公司联合开发实现了通过1 (4 异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC 法),并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[3].合成路线见图
2.
图2 B HC 法合成布洛芬Figure 2 BHC process for ibuprofen
其中羰化反应步采用PdCl 2(P Ph 3)2作催化剂,在IBPE/PdCl 2(P Ph 3)2=1500,反应温度130 ,CO 压力16.5MPa,I BP E 本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶剂的反应条件下,在10%~26%的盐酸介质中反应4h,转化率高达99%,布洛芬的选择性为96%.
与经典的Boots 工艺相比,BHC 工艺是一个典型的原子经济性反应,不但合成简单,原料利用率高,而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物,对环境造成的污染小.Boo ts 工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应,每步反应中的底物只有一部分进入产物,所用原料中的原子只有40.03%进入最后产品中.而BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬,其原子经济性达到77.44%.也就是说新方法可少产废
物37%.如果考虑副产物乙酸的回收,BHC 合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99%.表1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况.
3 1 (
4 异丁基苯基)乙醇羰化反应的近年研究进展
BHC 合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点,但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd 催化剂的分离回收和循环利用问题.为此,以寻找简便、经济的催化剂回收为核心,人们做了大量的研究工作.Mott 等[5]
在反应完成后采用萃取手段回收钯催化剂,PdCl 2(PPh 3)2的回收率达81%.Jayasree 等[6]采用1%Pd/C
固载催化剂,催化剂可循环使用4次,而没有催化活性和选择性的下降.Jang [7]和lee 等[8]对比了几种不同的固载化Pd 催化剂,如Pd/C,Pd/Al 2O 3,Pd/Si O 2等对1 (4 异丁基苯基)乙醇羰基化反应的催化性能,发现蒙脱石担载的Pd 催化剂(Pd/montmorillonite)催化效果最佳,并且与均相反应相比,在低压下即有生成布洛芬的良好区域选择性.
1996年,She ldon 等[9]首次报道了以水溶性膦配体三苯基三间磺酸钠(tppts)为配体的钯催化的1 (4 异丁基苯基)乙醇的水/有机两相羰化反应.反应温度90 ,CO 压力15MPa,P/Pd=10,IBP E 本身为有机相,在对甲苯磺酸弱酸性下反应,IBPE 转化率为83%,布洛芬的选择性为82%.该过程反应条件温和,并且由于反应是在水/有机两相体系中进行,反应结束后,可通过简单的相分离将含产品的有机相与含催化剂的水相分开并循环使用.但目前该过程的转化率与选择性尚不理想,还没有用于工业生产.
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No.11于凤丽等:布洛芬合成绿色化进展
表1 Boots法合成布洛芬的原子经济性[4]
Table1 Atom economy of boots process for i buprofen
反应物分子式相对分子质量产物中被利用的分子式相对分子质量产物中未被利用的分子式相对分子质量C10H14134C10H13133H1
C4H6O3102C2H327C2H3O375
C4H7ClO2122.5CH13C3H6ClO2109.5
C2H5ONa68 0C2H5ONa68
H3O19 0H3O19
NH3O33 0NH3O33
H4O236 33H33
合计 布洛芬分子式 废物
C20H42NO10Na514.5C13H18O2206C20H42NO10Na308.5
表2 B HC法合成布洛芬的原子经济性[4]
Table2 Atom economy of B HC process for ibuprofen
反应物分子式相对分子质量产物中被利用的分子式相对分子质量产物中未被利用的分子式相对分子质量C10H14134C10H13133H1
C4H6O3102C2H3O43C2H3O259
H22H22
CO28C O28
合计 布洛芬分子式 废物
C15H22NO4266C13H18O2206C2H4O260
研究表明[10],催化羰基化反应一步的活性和选择性受
CO压力影响很大,只是在高压(16~34MPa)下,布洛芬的选择性才可达到96%以上.在6.8MPa以下时,布洛芬的选择性不足68%,并且TOF值很低(50~100h-1)[11].Ja ng等[12]在原来PdCl2(PPh3)2催化体系中加入CuCl2,使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98%),但催化活性仍较低.
Bonnet等[13]研究了在酸性的Pd催化体系下,不同阴离子对1 (4 异丁基苯基)乙醇羰基化反应的影响.结果表明, Cl-的存在,可使反应有很好的异构选择性,但反应活性较低,而弱的阴离子如TsO-,CF3SO3-有较高的反应活性,但趋向于生成正构产物.
最近Seayad等[14]报道了一种新的反应体系,用PdCl2 (PPh3)2/TsO H/LiCl作催化剂,甲乙酮为溶剂,反应温度115 ,CO压力5.4MPa,布洛芬的选择性大于95%,并有较高的反应活性(TOF=1200h-1).随后他们换用一种新型的钯系催化剂6在上述催化体系下,催化活性进一步提高(TOF=1315h-1),仅用很少量的催化剂和很短的反应时间(0.6h),布洛芬的选择性就高达99%[15]
.
另外,Ueno[16]和Tana ka[17]用Rh作催化剂,在I2或KI存在下,对1 (4 异丁基苯基)乙醇的羰基化反应也有较好的催化活性.但这些体系对设备腐蚀性较高,并且Rh的价格昂贵,没有高效经济的催化剂回收工艺,难有工业应用前景.
4 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬
从对异丁基苯乙烯(7)(p isobutylstylre ne,I BS)出发,可通过(1)氢甲酰化和氧化;(2)氢酯化和水解;(3)氢羧化反应制得布洛芬.合成路线见图3所示.该法具有原料易得,原子经济性高等特点,符合绿色化工要求,颇受人们关注.
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图3 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬
F igure 3 Preparation of ibuprofen by the carbonylation of p isobutylstyrene
早在1977年,就有专利报道,利用Rh(CO)2Cl 2催化剂使I BS 氢甲酰化生成醛,收率为90%.在随后关于对异丁基苯乙烯氢甲酰化的报道中,以Rh,Pt 催化剂为主,产物异构醛很易进一步氧化[18]成为布洛芬.Shi mizu 等[19]用Rh 2O 3/PPh 3为催化剂,醛收率为83.5%,醛进一步氧化成布洛芬的收率为84.0%.Austin 等[20]用一种新的Wilkinson 型铑系催化剂8,异构醛选择性高达97%.Alper 等[21]
采用两性的Rh 催化剂9,在IBS/Rh=54,50 , 3.5MPa (CO/H 2=1/2)的条件下反应3h,转化率高达100%,异构醛选择性高达100%,被认为是很有应用前景的布洛芬合成工艺
.
金子林等[22]
研究了具有温控相转移性能的水溶性膦配体OPGPP (10)与Rh 的配合物催化的对异丁基苯乙烯氢甲酰化反应.在IBS/Rh=1000,P/Rh=13,80 及4.0MPa (CO/H 2=1/1)的条件下反应5h,对异丁基苯乙烯的转化率达99.5%,醛收率为99.0%.该反应是基于金子林等提出的 温控相转移催化 概念[23]
,使高温时催化剂处于有机相进行均相催化反应,反应结束并降至室温后,催化剂重返水相的原理,达到催化剂与产物的有效分离
.
烯烃氢酯化反应的产物是羧酸酯,比氢甲酰化反应产物醛要稳定,不易发生外消旋化.因此,对此类反应的研究已经引起人们很大的兴趣.对异丁基苯乙烯氢酯化反应主要使用Pd 催化剂.Inoue [24]以Pd(OAc)2 PPh 3 O Ts 作催化剂,在IBS/
Pd=100,室温及2.0MPa 下反应20h,酯收率为76%,b/n (异构醛/正构醛)值为19.Alper 等[25]使用蒙脱石负载催化剂Pd(O Ac)2/P Ph 3/HCl,在125 及4.0MPa 下反应24h,虽酯收率只有77%,但异构酯的选择性却高达100%.由对异丁基苯乙烯氢羧化反应可以直接合成布洛芬.该反应也主要使用Pd 催化剂,Mitsubishi 公司[26]最早使用PdCl 2(PPh 3)2/HCl 为催化剂,以甲苯作溶剂,在高压(10~30MPa)及120 的条件下进行氢羧化反应,对异丁基苯乙烯转化率可达100%,布洛芬选择性为89%.随后Shimizu 等[27]改用1,4 二氧六环作溶剂,使用上述催化剂,在较温和的条件(85 , 2.0MPa)下只需反应6h,便可获得90.2%的布洛芬.Wu [28]在钯系催化剂中添加CuCl 2,在50 及3.5MPa 条件下反应24h,布洛芬收率提高到96%.
5 对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬
不对称反应用于手性药物的合成越来越为人们重视,通
过手性催化剂的不对称诱导作用,可获得药效更高的光学活性异构体.例如,(S ) (+)布洛芬的镇痛作用是(R ) 异构体的100倍[29].因此,如何通过不对称合成来获得高立体选择性的S 布洛芬,成为布洛芬合成绿色化的更高目标.关于不对称氢甲酰化的报道最先出现于1972年[30],其结果很不理想.随后在此领域的研究主要集中在手性催化剂的设计和研制上.直到1983年,利用(SnCl 2)PtCl(DBP DI OP)催化苯乙烯进行氢甲酰化反应,才得到比较满意的光学选择性(73%ee )[31].
Stile 等[32]
使用配体BP PM (11),在PtCl 2/SnCl 2催化体系下,考察了对异丁基苯乙烯的氢甲酰化反应.在60 ,16.8MPa 的条件下反应9h,IBS 转化率为50%,产物醛的ee 为78%,可惜异构醛12的选择性不高,产物异构醛与正构醛的
物质的量比(b/n )仅为0.5.后来,Stile 等[33]对BPP M 作了修饰,用DBP 代替PPh 2所得的DBP BP PM (13)为配体,在上述催化体系下,并通过加入HC(OEt)3将生成的醛转化成较稳定的缩醛,使结果有很大改善,ee 值提高到96%.但是催化活性降低,反应时间长达215h,且底物转化率仅有7.5%.
1201
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Takaya等[34]研制出一种含双手性轴的新型膦配体BI NAPHOS(14),用于不对称氢甲酰化反应,结果表明这种配体很适合含潜手性的芳基取代烯烃.在IBS/Rh=300,60 及10MPa,以苯为溶剂的反应条件下,经66h的反应即可使底物几乎全部转化,产物的ee值高达92%,可惜异构醛的选择性不高,b/n仅为7.Fra ncio等[35]在Takaya研究的基础上,用(R,S) 3 H2F6 BI NAP HOS(15)与Rh的配合物作催化剂,并以超临界CO2为溶剂,考察了烯烃的氢甲酰化反应,发现不仅催化活性有很大的提高,而且产物有高的异构醛选择性和光学活性.在IBS/Rh=1000,40 及4.0MPa的条件下,反应只要16h,底物转化率即可>99%,产物的b/n= 21,ee值为90.
1%.
另外,最近有专利报道[36],利用新型配体(i BHA)2 (2R,4R) Pe ntanediol(16)与Rh的配合物催化对异丁基苯乙烯氢甲酰化反应,生成醛的b/n值高达66,ee值达
82%.
不对称氢酯化和氢羧化反应的研究相对于不对称氢甲酰化反应要少得多,最早的研究报道见于1973年(58.6% ee)[37].Alper等[38]使用一种P O手性配体(S) (+) BNP PA(17),以PdCl2 CuCl2 O2 HCl作催化剂,在室温及常压下进行对异丁基苯乙烯的氢羧化反应,布洛芬的收率达89%,光学收率达83%.当以D me thol作手性配体时,在同样的反应条件下,布洛芬的收率可达94%,但光学收率极低,只有2%.Come tti等[39]使用手性配体(S) BI NAP(18),以PdCl2/PtCl2为催化剂,对异丁基苯乙烯氢羧化反应产物布洛芬的收率为94%,光学收率为80%.1996年,美国专利报道[40],在PdCl2存在下,使用PPh3/Ph3PO混合膦配体,可以使对异丁基苯乙烯氢羧化的转化率和布洛芬的选择性均高达98%,而如果单独使用PPh3或Ph3PO作为配体,底物的转化率则大大下降.
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中科院兰州化学物理研究所在不对称羰基化方面也有较多的研究.吕士杰等[41]
利用手性双膦配体DDP PI (19),以PdCl 2/CuCl 2为催化剂,在P/Pd=3,80 及5.0MPa,反应时间24h 的条件下,使苯乙烯20的氢酯化的转化率达100%, 苯丙酸甲酯(21)的光学收率高达99.3%,化学收率高达100%,酯的b/n=12.9.这一结果显示了手性配体用于对异丁基苯乙烯不对称羰基化合成布洛芬的可喜成果
.
6 合成布洛芬的其它方法
Willia m 等
[42]
报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的
方法合成布洛芬,如图4所示.这条路线要使用新蒸馏的毒
性物HCN,易放热低聚,另外,反应产率也不高.
图4 对异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬F igure 4 Preparation of ibuprofen by the arylation of hyd rocyanation
John 等[43]发现丙二酸类衍生物22和三醋酸芳基铅23可迅速发生芳基取代反应,并有很高的产率.他们把这一反应应用到合成布洛芬中,上述芳基取代产物24经水解、脱羧后即得布洛芬.合成路线如图5所示.所需三醋酸芳基铅的制备已有报道[44],但需多步反应,并且,这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物,不利于工业生产.
图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬
F igure 5 Preparation of ibuprofen by the arylation of substituted malonic ester with aryllead triacetates
另外,通过芳基乙酸的 位甲基化[45]、 芳基丙烯酸的氢化反应[46]等也可制得布洛芬.
7 结束语
布洛芬的合成有多种方法,但目前已实现工业化的仅有Boots 法和BHC 法.BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术,这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点,是典型的环境友好清洁生产工艺.
作者认为,今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两方面进行,一是进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题.如能很好地解决这一问题,BHC 工艺将更加完美.二是通过不对称催化反应合成高光学活性的S 布洛芬,
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No.11于凤丽等:布洛芬合成绿色化进展
以实现布洛芬合成绿色化的更高目标.
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(Y0208083 QIN,X.Q.)
1204 有机化学Vol.23,2003
CHINESE JOURNAL OF Vo lume23 Number11 ORGANIC CHEMISTRY November2003 (YOU JI HUAXUE)
CONTENTS
Progress in the Total Synthesis of Styryllactone
Natural Products
ZHANG,Xing Xian;LI,Wei Dong https://www.doczj.com/doc/1515570610.html,.Chem.2003,23(11),1177In connection with our own research work,the recent advances in the total synthesis of styryl lactone natural products are reviewed,which include the synthetic approaches involving the oxidative rearrangement of furanocarbinols,olefi n ring closing metathesis(RCM)reaction, and acid catalyzed lactonization as the key steps.
Synthetic Applications of Lewis Acidic Mg(II)
ZHANG,Xing Xian;LI,Wei Dong
https://www.doczj.com/doc/1515570610.html,.Chem.2003,23(11),
1185The paper reviews the synthetic applications of magnesium(II)species and its complexes in various functional transformations and C C bond forming reactions.High Lewis acidity, high oxyphilici ty and high coordination numbers(up to5or6)are critical factors for the u nique reactivity of Mg(II)catalyst.
Progress on Synthesis of Ibuprofen w ith Green
Methodology
YU,Feng L i;ZHAO,Yu Liang;JIN,Zi Lin https://www.doczj.com/doc/1515570610.html,.Chem.2003,23(11),1198The synthetic methods for ibuprofen,an an ti inflammatory drug,are introduced.Emphases are Boots/Hoechst Celanese(B HC)process with the fame of cleaner prodution and the re cen t progress on synthesi s of ibuprofen with green methodology.Especially the environmental ly friendly recovery of catalyst and the asymmetric carbonylation of p isobutylstyrene for preparing ibuprofen are reviewed.
Applications of Biocatalyst in the Preparation
of Pharm aceuticals
YANG,Feng Ke;XU,Jun Wei;
LIU,Jun Hong
https://www.doczj.com/doc/1515570610.html,.Chem.2003,23(11),1205The utilities of four kinds of processes in the field of pharmaceutical chemi stry have been re ported.Enzymatic resolution of alcohols,enzymatic regioselective acylation of ami nes, alkoxycarbonylation of nature prod ucts,and chemoenzymatic synthesis of products of high added value using(R) oxynitrilases as biocatalyst are described.
布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H8Q）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与a-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964年英国的Nicholso n 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研 究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落 后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1, 2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低， 企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都 具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效 益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Chemi nor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动
力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛分市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有 利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%勺市场份额。如今我国已经加入 WTO要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料， 经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐 水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。
课程设计说明书 所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级1101班 学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制
摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法
Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process
课程设计说明书所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级 1101班学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制
摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法
Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process
关于布洛芬生产工艺原理的分析 一、概述 布洛芬（Ibuprofen ，Brufen ）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： CH 3CH 3 CH 3 O OH （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。 本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。 本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。 二、合成路线 合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到 下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 ①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生
成布洛芬（故又称一步法）： C H 3CH 3 + C H 3S O O O O H 烃化AlCl 3 CH 3CH 3 CH 3 O OH 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。 ②格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 CH 3 Cl CH 3 C H 3+ Mg （C 2H 6）2O,THF,N 2 n-C 6H 14 C H 3CH 3 Mg Cl CH 3 羧基化CO 2 CH 3CH 3 CH 3 O OH 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 ③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。
镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2
绿色布洛芬合成方法分析 1. 布洛芬介绍 布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。 2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法） 早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。 图1 Boots法合成布洛芬 达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction） 醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。
图2 达村斯缩合反应 该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。 3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬 近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。 1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。 图3 BHC法合成布洛芬
布洛芬的合成设计 一．简介 布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。 二．药理作用及临床应用 布洛芬通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其用于治疗痛经的机制，可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。用于治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外，布洛芬还对胃、肾组织原型(生理性)环氧合酶有抑制作用[1]。 1.镇痛 在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。以单剂量服用布洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。首次服药后6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组(P=0．046)。从服药第1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组(P<0．05)。患者功能障碍评估使用WOMAC方法；WOMAC每一亚评分，如：僵硬(P<0．002)，疼痛(P<0．001)，生理功能指标(P<0．002)，疗效持续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。结果可以看出，IPSO研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比扑热息痛单剂量1000mg~多剂量(3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。 2.抗炎、抗风湿 布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合
布洛芬的合成研究 布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化 1前言 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 合成:卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO 在催化剂和 碱性条件下羰基化生成产物反应式如下：
该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。 典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L反应瓶中，10 ℃以下 2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约 2 h ，继续反应6 h ；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl (PPh ) ，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。 Wi lliam等[28]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下：
(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步 法) 乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。 (2) 格氏反应法 用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。 (3) 氰化物法 以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。 6.2.2 以乙苯为原料 以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。
异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。 6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法) 是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。 各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。 6.3 布洛芬的生产工艺 6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理 在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。 (2) 工艺过程
将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度<5℃。再加入计量的乙酰氯。搅拌反应4h。将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h后，静置分层。有机层为粗酮，水洗至pH6。减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80%。 6.3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成 (1) 工艺原理 第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。 (2) 工艺过程 缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h后，升温至75℃，回流反应1h。 水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h。 酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h后降温，静置2h分层。 有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。收率77~80%。 2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。 脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。 在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。 6.3.3 布洛芬的合成
1、查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 2、布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常 用的一两种合成布洛芬的方法。 3、总体分析整篇 4、参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。 各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。 然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反 应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。 此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。
(三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地 与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法 黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱 催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。
布洛芬合成工艺的研究 引言 布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：
随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化 效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。 总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬，取得了最佳效果。 关键词：布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁氰化钾
作者：非成败 作品编号：92032155GZ5702241547853215475102 时间：2020.12.13 布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，
随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。
293 医 药 与 卫 生INTELLIGENCE ··· ·····················布洛芬的合成应用进展 杭州师范大学应用化学专业 高 明 摘 要：本文首先分析了布洛芬国内外生产现状及其存在的问题，针对目前国内 布洛芬生产过程中存在的结晶质量问题，结合实验研究，提出了一种布洛芬结晶优化工艺，此工艺可以显著提高晶体质量。 关键词：布洛芬 结晶 优化 一、前言 布洛芬为苯丙酸类非甾体抗炎药，其作用机制是通过对环氧酶的抑制而减少对前列腺素的合成，因此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。临床上布洛芬广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等关节肿痛症状，其毒副作用较小，长期服用，一般病人的耐受性良好，很多国家都将其列为非处方药物。 二、布洛芬国内外生产现状及其存在问题 1964年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。 目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra 公司和Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。 三、布洛芬结晶工艺的优化 在工艺研究过程中，首先依据布洛芬产品的质量要求，对其结晶过程进行分析，考察不同结晶方式的优劣，确定了合适的结晶方法。然后，对选择的结晶方法进行试验研究，具体考察不同的操作条件对最终产品各项指标的影响情况，进而确定优化的经验操作条件。 为了得到能够满足晶形、粒度以及粒度分布要求的布洛芬晶体产品，结合上述的结晶条件进行考察实验结果，确定了如下布洛芬溶析结晶的新工艺： （1）将布洛芬、活性炭、乙醇水溶液（88ml）加入雏型瓶中加热溶解，待布洛芬全溶后加入磷酸，然后在65~68℃下脱色40~60min。 （2）过滤，滤液进结晶器，结晶器已事先预热到接近脱色的温度，大概为60℃左右。用余下的30ml 乙醇水溶液洗涤雏型瓶和过滤漏斗上的活性炭，抽滤，洗液进结晶器。 （3）给结晶器慢慢降温，直至到38℃后保持恒定。当温度降至45℃时，开始向结晶器内缓慢的滴加蒸馏水，同时开动搅拌，一般为4~5档。在结晶器内的溶液为40℃时介入0.3g 晶种。随后立即加大水的流加速率（并保持流加速率不变，15~22ml/min 为宜，直至停止加水），同时搅拌也开到9档。加水不超过240ml。 （4）停止加水后，将迸溅到结晶器壁面上的布洛芬送入搅拌区，降温。在温度降至-2℃后保持1h。 （5）抽滤，其间用蒸馏水洗涤产品布洛芬两次，干燥。 利用上述经验最优工艺条件得到的布洛芬晶体晶形与国内外同类产品相比，晶形更加完整，而且不存在聚结与破碎现象。同时，优化条件下的平均质量收率也可达到92%。相比于传统的冷却结晶工艺，收率显著提高。在优化工艺条件下得到的布洛芬晶体产品中的大粒度粒子明显减少，产品的粒度与国外产品基本一致，且明显由于国内产品。 四、结语 晶形是布洛芬生产厂家考虑的一个重要指标，本文所提出的结晶优化工艺，在晶形、粒度以及粒度分布等方面都得到了显著的提高，希望本文的工作能为今后的进一步研究和工业生产提供一定的基础。 参考文献 [1]Pickering A E, Bridge H S, Nolan J, et al, Double-blind, placebo-controlled analgesic study of ibuprofen or rofecoxib in combination with paracetamol for tonsillectomy in children[J], Br J Anaesth, 2006, 88(1) [2]张伦.布洛芬市场分析[J].中国制药信息。2008，18(4) [3]罗作勇.布洛芬的国内外市场和竞争[J].化学医药工业信息，2007(6)
布洛芬合成路线综述 ：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规
模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国厂家普遍采用的一种合成方法。
布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C 12H 18 O 2 ）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性 粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动
力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即 BHC 法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。
布洛芬合成路线综述
别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方
法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即 BHC 法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。