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b-内酰胺类抗生素

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第三篇 化学治疗药物 (Chemotherapeutic Agents )

第十八章 抗生素(Antibiotics )

20世纪40年代初青霉素用于临床,从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物,从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始,抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物,新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10%,到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100%。因此目前对抗生素的定义是:抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物,在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素,原料药产量占世界第一。

早期抗生素主要用于抗细菌性感染,现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面,因此将这些药物统称为微生物药物(Microbial medicine )。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素,抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。

抗生素的分类目前还不统一,药物化学习惯以化学结构分类,便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类: 1、β-内酰胺类;2、四环素类;3、氨基糖苷类;4、大环内酯类;5、多肽多烯类;6、其它类。

第一节 β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibioics )

一、基本结构及结构特点

β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素,是品种最多的一类抗生素。 1929年,英国医生Fleming 首先发现青霉素,他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时,发现一只平皿被霉菌所污染,污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养,结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G 广泛用于临床。1945年Brotzu 发现头孢菌素,1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床 ,出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应,耐药性,抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点,世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起,一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展,到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。

β-内酰胺类抗生素的基本母核(图18-1)可分为九类:青霉烷(Penam )、氧青霉烷(Oxapenam )、碳青霉烷(Carbapenam )、青霉烯(Penem )、碳青霉烯(Carbapenem )、头孢烯(Cefem )、氧头孢烯(Oxacephem )、碳头孢烯(Carbacephem )和单环β-内酰胺 (Monobactam )。

N

O X 76

5

4

32

1

N

X O 1

2

3

4

5

6

7

N X O 87

6

5

43

2

1

N

O 4

32

1

X = S Penam X = S Penem X = S Cefem Monobactam

X = O Oxapenam

X = C Carbapenem

X = O Oxacephem

X = C Carbapenam X = C Carbacephem

图18-1 β-内酰胺类抗生素的基本母核

β-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins)、碳青霉烯类(Carbapenems)和单环β-内酰胺类(Monobactams)(图18-2)。

2R2

R1

R2

2

1

R3

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类

图18-2 β -内酰胺类抗生素的基本结构

从上述结构分析,β-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点:

1、均具有一个四元的β-内酰胺环,除了单环β-内酰胺类外,四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合,青霉素类的稠合环是氢化噻唑环,头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。

2、除单环β-内酰胺类外,2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环β-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。

3、β-内酰胺环上取代基的构型:在环平面之下称为α键,用虚线表示,如图18-2中青霉素结构的…COOH,…H;在环平面之上称为β键,用实线表示,如图18-2中的-NHCOR 。

4、β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面,青霉素沿N1-C5轴折叠,头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。

图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图(氢原子均已被略去)

5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid , 6-APA)有3个手性碳原子,理论上有8个旋光异构体,只有绝对构型为2S,5R,6R的有抗菌活性,这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)有4个旋光异构体,抗菌活性体的绝对构型是6R,7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关,而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关,不同旋光异构体的活性有很大的差异。

N

S

COOH

CH3

CH3

O

H2N

H

H

N

S

COOH

H2N

O

H

H

O CH3

O

6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid

二、β-内酰胺类抗生素的作用机理

β-内酰胺类药物的作用靶点[1]是青霉素结合蛋白(Penicillin-binding proteins,PBPs),包

括转肽酶(Transpeptidase )、羧肽酶(Carboxypeptidases )和内肽酶(Endopeptidases )等。PBPs 是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子,它们在细菌生长、繁殖中发挥重要作用,是参与细胞代谢的各种酶系,包括与细菌细胞壁合成有关的酶,β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs 作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖,其生物合成过程是由N-乙酰葡糖胺(Glc – Nac )和N-乙酰壁氨酸(Mur – Nac )交替组成线状聚糖链短肽,在D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶(简称肽聚糖转肽酶Peptidoglycan transpeptidase )的催化下进行转肽(交联)反应,使线状高聚物转化成交联结构,生成具有网状结构的糖多肽,完成细胞壁的合成。β-内酰胺类抗生素的构象与肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala )的末端结构(图18-4上)相似,青霉素竞争性地与酶的活性中心以共价结合(图18-4下),具有不可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化,短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。无细胞壁,细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压,引起溶菌,细菌死亡。

H 3

3

O

R

OH

O

H 3C

O

N O R

O

H 3C D-ala

O

R OH

H O

R

H

+

转肽酶

转肽酶

转肽酶

被青霉素酰化的转肽酶

青霉素

催化细菌细胞壁

细菌细胞壁(DalaDala)

图18-4 以青霉素为代表的β-内酰胺类药物作用机理示意图

青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成,这种作用特点有很大的优越性,因为细胞壁是细菌细胞所特有的,而哺乳动物细胞无细胞壁,药物对人体细胞不起作用,对细菌具有很高的选择性,故 -内酰胺类药物是毒性较小的抗生素。

不同细菌的细胞膜上PBPs 数量和组成不同,不同的青霉素有不同的PBPs 结合部位,导致各种药物的细菌敏感性不同,产生不同的抗菌作用。因此药物对PBPs 的结合率下降,或产生新的PBPs 也是引起耐药性的原因之一。

三、青霉素类

青霉素类包括微生物来源和半合成两种。 (一)天然青霉素

从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中,只有青霉素G (Benzylpenicillin ,Penicillin G )的含量最高,抗菌作用最强,具有临床应用价值,供药用为其钾盐和钠盐。目前Benzylpenicillin 虽然可以全合成,但成本高,故还是以发酵生产为主。

青霉素钾(Benzylpenicillin Potassium )

33

化学名为[2S-(2α,5α,6β)]-3,3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钾盐([2S-(2α,5α,6β)]-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monopotassium salt)。别名青霉素G(Penicillin G)。

本品为白色粉末或结晶,无臭或微臭,味微苦,有引湿性。在水中极易溶解,在乙醇中略溶,在脂肪油或液体石蜡中不溶。本品不稳定,在酸、碱、氧化剂等条件下,迅速失去活性。其水溶液在室温放置也容易失效。

Benzylpenicillin是由青霉菌(Penicillium notatum)的培养液中分离而得,发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体,可提高Benzylpenicillin的发酵产量。

Benzylpenicillin是一个有机酸(p K a2.65~2.70),不溶于水,可溶于有机溶剂。临床上常用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐,以增强其水溶性。

本品具有良好的抗菌作用,用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染,是治疗梅毒、淋病的特效药。

Benzylpenicillin的特点是抗菌作用强,用于各种球菌和革兰氏阳性菌,但缺点之一是化学性质不稳定,在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下,均易发生水解和分子重排,使β-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂可催化上述分解反应。Benzylpenicillin 用于临床后,存在以下问题。

1、不耐酸

Benzylpenicillin的母核是由四元的β-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成,二个环的张力都比较大,而且β-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭,所以碳基碳易受亲核性试剂的进攻,而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻,使β-内酰胺环破裂。

Benzylpenicillin在强酸中加热水解,产物是比较复杂的。先重排,再开环生成中间体青霉氧酸(Penicilloic acid)[2],后者非常不稳定,脱羧后生成青霉噻唑酸(Penilloic acid),并可进一步被水解为青霉醛(Penilloaldehyde)和青霉胺(Penicillamine),这是3个最终的分解产物。

3

3 H

O

N

HN

S

O

H

R

H

CH3

CH3

CO2H

H

OH

O

N

O

HN

S

CH3

CH3

H

R

H

CO2H

H

N

S

H3C

CH3

CO2H

H

H

N

R

O

2

2

+

+

Penicilloic Acid

Penilloaldehyde Penicillamine

Penilloic Acid

+

O

H

H

N

R

O

H2N COOH

HS

CH3

CH3

_

在稀酸中(如pH 4.0)室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,经分子内重排生成青霉二酸(Penillic Acid)。

R

3

3

3

3N

S

N

CH3

CH3

HOOC

R COOH

Penillic Acid 重排产物和分解产物都无抗菌活性。胃酸的酸性强,可导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而使Benzylpenicillin失活。所以Benzylpenicillin不能口服,也不能和酸性药物一起使用,

需肌肉注射。

2、不耐酶,并在碱性条件下也不稳定

Benzylpenicillin 在碱性条件下,或在β-内酰胺酶的作用下,碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,开环后脱羧重排生成中间体青霉噻唑酸。后者可进一步生成青霉醛和青霉胺。

N S

H 3C

CH 3CO 2H

H

H N

R O 2

+

Penilloaldehyde Penicillamine

Penilloic Acid O

H H N

R O H 2N COOH

HS

CH 3CH 3_O

N

HN S O

H

R

H CH 3CH 3CO 2H

H

OH

2Penicilloic Acid

N

S

O

COOH

H N C O CH 3CH 3

R or

-Lactamase

-33

R

3、耐药性及耐药机理

Benzylpenicillin 大量使用后,耐药菌株相应增多,细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性,主要是细菌在接触药物后,通过质粒或染色体介导发生基因突变产生的[3]。按不同的产生方式,对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机理主要有四种[4]。第一是细菌(主要是革兰氏阳性菌)产生抗生素灭活酶,例如β-内酰胺酶(β-Lactamase ),催化β-内酰胺开环降解(图18-5,下),使抗生素水解失活[5]。第二是改变靶点PBPs 的结构,

使抗生素对蛋白亲和力下降。第三是由于细菌细胞膜通透性改变,使抗菌药物无法进入或减少药物进入细胞体内。第四是细菌增强外排,使抗生素被泵出细胞壁,增加药物的外流而使药物不能产生活性。

33

H 26-APA

Penicilloic acid

H N HN

S H H

CH 3CH 3R O

OH

O

图18-5 青霉素分别与β-内酰胺酶(1)及青霉素酰化酶(2)的作用

解决耐药性的办法有两种,可以发展耐酶的半合成类β-内酰胺药物,还可以设计β-内酰胺酶的抑制剂。

4、抗菌谱窄

Benzylpenicillin 只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好,对大多数阴性菌则无效。这与其抗菌机理有关,革兰氏阳性菌(G +

)的细胞壁肽聚糖含量比革兰氏阴性菌(G -

)高,所以Benzylpenicillin 对阳性菌比较敏感,对革兰氏阳性菌的活性比较高。而革兰氏阴性菌的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白、脂多糖和磷脂组成,故对青霉素不敏感,这是青霉素抗菌谱窄的原因。

5、过敏反应

Benzylpenicillin 的过敏反应非常普遍,约0.7~10%的患者对Benzylpenicillin 过敏,占过敏病人的74%。过敏反应是青霉素中所含的一些杂质引起的。引起过敏反应的基本物质有两

种,一种是外源性的,在Benzylpenicillin的生产过程中,由于Benzylpenicillin的裂解生成一些青霉噻唑酸,与蛋白质结合形成抗原而致敏。内源性过敏源是一些高聚物,为贮存过程中β-内酰胺环开环后自身聚合而成(见氨苄西林),聚合程度越高,过敏反应越强。生产过程中的许多环节如成盐、干燥过程中受温度、pH等影响均可发生聚合反应,因此提高药品质量,降低多聚物,是减少过敏反应的途径之一。

(二)半合成青霉素

Benzylpenicillin的缺点是不耐酸,因此不能口服,不耐酶而引起耐药性和抗菌谱窄。为解决这三大问题,发展了许多半合成青霉素。

半合成青霉素的一般制备方法是,利用从青霉素发酵液中得到的6-APA为基本母核,接上各种酰胺侧链。6-APA的工业化生产是从Benzylpenicillin的发酵液中用青霉素酰化酶(Penicillin acylase)酶解或化学裂解的方法得到。青霉素酰化酶通过进攻Benzylpenicillin 6位侧链的酰胺键,生成6-APA(图18-5上),是半合成青霉素的原料。

最常用的接侧链的方法有四种:酰氯法,把侧链羧酸制成酰氯,与6-APA缩合;酸酐法,把侧链羧酸做成酸酐或混合酸酐,再与6-APA缩合;DCC法,以N,N-二环己碳二亚胺(DCC)为缩合剂,与6-APA缩合;固相酶法,用具有催化活性的酶,将其固定在一定空间内,催化侧链与6-APA直接缩合。合成方法参见氨苄西林钠。

1、耐酸青霉素

研究中发现利用产生Benzylpenicillin的同一菌种,加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺作前体生物合成的青霉素V(Penicillin V)(表18-1),虽然抗菌活性较低,但具有耐酸性质,不易被胃酸破坏,可以口服。它的结构与Benzylpenicillin的差别是6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基(C6H5OCH2-),苯氧甲基是吸电子基团,可降低羰基氧原子的电子云密度,阻止了羰基电子向β-内酰胺环的转移,所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基α-位引入吸电子基团,设计合成了一些耐酸青霉素,如:非奈西林(Pheneticillin),丙匹西林(Propicillin)。除了芳氧基,在α-位引入O、N和卤素等电负性原子也可使对酸稳定,如阿度西林(Azidocillin)(表18-1)。

2、耐酶青霉素

在改造青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对β-内酰胺酶非常稳定,但抗菌作用低未能用于临床。它给研究人员的启示是,三苯甲基有较大的空间位阻,可以阻止药物与酶的活性中心相互作用,从而保护了分子中的β-内酰胺环。根据这种空间位阻的设想,在青霉素分子中易受β-内酰胺酶攻击部位的附近引入立体障碍性基团,使酶难与之结合,保护青霉素免遭酶的分解。如甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)和氯唑西林(Cloxacillin)(表18-1)等对青霉素酶稳定,用于治疗耐青霉素的细菌感染。

表18-1 耐酸及耐酸、耐酶的青霉素

3

3

通过构效关系研究发现,在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。例如引入杂环(萘啶,呋喃等),可得到耐酶和耐酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基,双氯,其立体效应可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻而得到耐酶药物。异噁唑类青霉素不仅耐酶而且耐酸, 这是研究半合成青霉素的一大进展。苯唑西林(Oxalcillin),是第一个耐酶耐酸的青霉素,口服、注射均可。其抗菌谱类似Benzylpenicillin,对耐Benzylpenicillin的金葡菌有作用,毒性很低。在苯环的邻位引入卤素,可使耐酶耐酸的性能提高,例如氯唑西林(Cloxacillin),双氯西林(Dicloxacillin)和氟氯西林(Floxacillin)。以上耐酶青霉素结构共同特点是侧链上都有较大的取代基,占具较大的空间。如果侧链是芳环,邻位都应有取代基,使其位置比较靠近 -内酰胺环。如果侧链是五元异噁唑杂环,3, 5位分别是苯基和甲基,5位如果是大于甲基的烃基,抗菌活性降低。3位苯基的邻位引入卤素,抗菌活性增强,并有利于口服。

3、广谱青霉素

Benzylpenicillin 只对革兰氏阳性菌作用强,所以抗菌谱较窄。从头孢霉菌发酵液中分离出青霉素N,称为阿地西林(Adicillin),它对革兰氏阳性菌的作用低于Benzylpenicillin,但对阴性菌有较强的抑制作用。它的结构特点是含有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链,于是研究了一系列带有氨基侧链的半合成青霉素,在青霉素的侧链导入α-氨基,得到氨苄西林(Ampicillin)(表18-2),由于α-氨基的引入改变了分子的极性,使药物容易透过细菌细胞膜,故扩大了抗菌谱,对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。Ampicillin口服效果差,而它的衍生物阿莫西林(Amoxillin),口服吸收好。应用这种思路设计酰基α-位上引入极性亲水性基团-NH2、-COOH和-SO3H等,例如羧苄西林(Carbenicillin),磺苄西林(Sulbenicillin)除了对革兰氏阴性菌有效外,对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用,进一步扩大了抗菌谱。发现基团的亲水性越强,对革兰氏阴性菌作用越强,对绿脓杆菌也有效,有利口服吸收,并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。

-

33

33

Adicillin Temocillin

另外发现在α-位引入杂环时,对绿脓杆菌作用增强。如:海他西林(Hetacillin )、阿帕西林(Apalcillin )和美洛西林(Mezlocillin ),后者能迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜,作用强而迅速。

构效关系研究认为青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,不能被取代。但由于2位羧基亲水性强,口服吸收效果差,为了改善口服吸收效果,提高生物利用度,应用前药原理,将羧基酯化,可增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质,延长作用时间,如Ampicillin 酯化产物匹氨西林(Pivampicillin )及酞氨西林(Talampicillin )。仑氨西林(Lenampicillin )是Ampicillin 的前药,在体内的抗菌作用比Ampicillin 强2~4倍,而且血药浓度高,半衰期长。

构效关系研究发现在6α-位引入甲氧基,由于空间位阻,可增加β-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素,成为广谱耐酶双重作用的抗生素。替莫西林(Temocillin )对革兰氏阳性菌无效,但对革兰氏阴性菌效果很强,是半衰期最长的一种长效耐酶的青霉素类抗生素。

表18-2 广谱及长效青霉素

3

3R 1

O

O R 2

氨苄西林钠(Ampicillin Sodium )

33

化学名为(2S ,5R ,6R )-6-[[(2R )-氨基苯乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钠盐((2S ,5R ,6R )-6-[[(2R )-Aminophenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monosodium salt )。

本品为白色或类白色的粉末或结晶,无臭或微臭,味微苦,有引湿性。[α]D +209 。在水中易溶,在乙醇中略溶,在乙醚中不溶。其水溶液不稳定,室温放置一天,全部失效。酸和碱均可加速分解反应,温度越高,其水解速度越快。

本品由于侧链中具有氨基,有亲核反应性,进攻另一分子β-内酰胺环的羰基,使β-内酰胺开环发生多聚合反应。多聚物是产生过敏的主要原因。

33

O

NH

H N

N H S CH 3CH 3COOH O NH 2

O H N

O

N H S CH 3CH 3COOH

NH

H N

O

N S

CH 3CH 3COOH

O

n

本品的侧链为苯甘氨酸,有一个手性碳原子,临床用其右旋体,为R -构型。

Ampicillin Sodium 是用酰氯法或酸酐法制备的,它的酰氯法合成方法是以苯甲醛为原料先后与氰化纳、碳酸铵作用,生成乙内酰脲中间体,再经碱水解,酸化后得到(±)-α-氨基苯乙酸。(±)-α-氨基苯乙酸用(-)-樟脑磺酸拆分得D-(-)异构体,用五氯化磷氯化生成酰氯,最后与6-APA 缩合得到Ampicillin 。

D (-)-α -氨基苯乙酰氯盐酸盐

D (-)-α -氨基苯乙酸樟脑磺酸盐

C 4H 9OH

. HCl

(dl )-α-氨基苯乙酸

+

(1) OH -

H 2O

-H 3C

ONa O

CH 3

H 3C

X= D (-)-樟脑磺酸

33

33

NH 2

O

Cl . X NH 2

O OH NH 2

O OH H O

OH CN

NHCOOH

CN

(NH )CO N H

H N O

O

本品是第一个用于临床的广谱口服青霉素,适用于革兰氏阳性球菌、杆菌、厌氧菌等所致的呼吸道、尿路(包括淋病)肠道等感染,还可治疗脑膜炎、百日咳等。

四、头孢菌素类

头孢菌素类包括天然的头孢菌素,例如头孢菌素C (Cephalosporin C ),和半合成的头孢菌素。

(一)头孢菌素的一般特征

Cephalosporin C 是从与青霉菌近缘的顶头孢菌中衍生出来,可视为由D-α-氨基己二酸和7-ACA 缩合而成。

N

S

H N

HOOC

O

CH 3

COOH

H H O

2

O

Cephalosporin C

与青霉素类似,7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核,是由β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的。与青霉素类不稳定的结构相反,由于氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭使β-内酰胺环趋于稳定。另外青霉素是四元-五元环稠合系统,而头孢菌素是四元-六元环稠合系统,β-内酰胺环分子内张力较小,因此比青霉素稳定。

青霉素类极易发生过敏反应,并且会发生交叉过敏。而头孢菌素类的过敏反应低,且极少发生交叉过敏,原因在于两者的抗原决定簇(Antigenic determinants )不同。目前认为,青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中 -内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基(图18-6右),由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇,所以极易发生交叉过敏。头孢菌素则不同,它以7-ACA 为母核,含有R 1 ,R 2两个活性取代基,其中R 1侧链是主要抗原决定簇(图18-6左),所以当水解或氨解时,分子结构会发生较大变化,不能形成一个稳定的以7-ACA 为核心的头孢噻嗪,缺乏共同的抗原决定簇。头孢菌素之间,头孢菌素和青霉素之间是否发生交叉过敏,取决于是否有相同的或相似的7位(6位)侧链。

N S

COOH O

R 2

H

N O R 1

抗原决定簇

N

S CH 3CH 3COOH

COOH

N H

O

R

H 抗原决定簇

图18-6 β-内酰胺类抗原决定簇

(二)半合成头孢菌素的发展概况

头孢菌素类是目前发展最快的一类抗生素,从20世纪60年代初首次用于临床以来,在90年代前已经由第一代发展到第四代[6]。在临床应用的抗微生物感染药物中,头孢菌素类几乎占了一半。这四代头孢菌素在结构上没有截然分类,在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有较大的进展。

第一代头孢菌素可被革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶破坏, 抗菌谱窄,只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌,易产生耐药性,对肾脏有一定毒性。

第二代头孢菌素对多种β-内酰胺酶稳定,扩大了抗菌谱,对革兰氏阳性菌的活性比第一代较低或相近,但对多数革兰氏阴性菌的活性明显增强。对肾脏毒性较第一代低。主要品种有头孢呋辛(Cefuroxime )(表18-3)、头孢孟多(Cefamandole )(表18-4)、头孢西丁(Cefoxitin )(表18-6)和头孢美唑(Cefmetazole )(表18-6)等。

第三代头孢菌素的抗菌谱更广,对β-内酰胺酶有较高的稳定性,但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差。对革兰氏阴性菌的活性较第二代强,对第一、第二代耐药的革兰氏阴性菌,第三代有效,抗菌谱扩大至绿脓杆菌、沙雷杆菌等。主要品种有头孢曲松(Ceftriaxone )(表18-3)、头孢哌酮(Cefoperazone )(表18-4)等。

第四代药物(表18-5)的品种还不多,头孢吡肟(Cefepime )和头孢匹罗(Cefpirome )等在3位有四价氮,可增加药物对细菌膜细胞的穿透力,因而抗菌谱和作用都极大增强,而且对细菌过量产生的β-内酰胺酶稳定。第四代的突出特点是对青霉素结合蛋白(PBPs )亲和力强,穿透力高,对β-内酰胺酶稳定,同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强。

(三)半合成头孢菌素的构效关系

对Cephalosporin C 的改造借鉴了对青霉素改造为半合成青霉素的经验,可改造的部位有四个(图18-7):

IV III II

I

N S

N HOOC

O CH 3

O

H

H O

NH 2

H HOOC

O

IV III II

I N S N R O CH 3

O H

H O

H

HOOC

O

图18-7 头孢菌素类结构改造部位

头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果。通过结构修饰,改进了天然抗生素的性能,如扩展抗菌谱,增强活性,克服耐药性,改善药代动力学性质,增加药物稳定性等。目前头孢菌素结构改造已取得很大进展,并总结出构效关系如下:

1、对Ⅰ部位改造的构效关系

Ⅰ部位是7位取代的酰胺侧链,是抗菌谱的决定基团。依据改造青霉素的经验,把半合成青霉素6位上可扩大抗菌谱的取代基引入,如苯环、噻吩、含氮杂环,同时在3位上搭配取代基进行优化组合,可扩大抗菌谱,增强抗菌活性。例如第一代的头孢菌素有头孢噻吩(Cefalothin )、头孢噻啶(Cefaloridine )、头孢唑林(Cefazolin )和头孢匹林(Cefapirin )(表18-3)。

受头孢呋辛(Cefuroxime )的启发,发现在7位引入肟后,甲氧基可占据靠 -内酰胺羰基的位置,阻止β-内酰胺酶对β-内酰胺环的接近,而使药物耐酶、广谱。因此第三代头孢菌素都具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链,可提高对β-内酰胺酶的稳定性,增加药物对

青霉素结合蛋白的亲和力,并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透,从而扩大了抗菌谱。早期开发的有头孢甲肟(Cefmenoxime )和头孢唑肟(Ceftizoxime )等。把7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基,可避免交叉过敏,例如头孢克肟(Cefixime )和头孢布西(Ceftibuten ),后者7位侧链接有Z -2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯氨基,口服后血药浓度高,持续时间长,具有良好的生物利用度。在所有口服头孢菌素中,它对革兰氏阴性菌的活性最强(表18-3)。

表18-3 7位结构修饰的半合成头孢菌素

R 1

O

2

R 1 R 2

药物 S

O

O

CH 3

头孢噻吩

Cefalothin S

N

+

头孢噻啶

Cefaloridine N N N

N

N

N

S CH 3

S

头孢唑林

Cefazolin N

S

O

O

CH 3

头孢匹林

Cefapirin O

N O CH 3

O

O

NH 2

头孢呋辛

Cefuroxime

S

N

N O CH 3

H 2N

-H

头孢唑肟

Ceftizoxime

S

N

N O CH 3

H 2N

N

N N N S

CH 3

头孢甲肟

Cefmenoxime

S

N

N O CH 3

H 2N

N OH N N

S

O

H 3C

头孢曲松 Ceftriaxone

S

N

N O CH 3

H 2N

N S N

头孢唑喃 Cefuzonam

S

N

N O

H 2N

COOH

CH 2

头孢克肟

Cefixime

S

N

N O H 2N

COOH CH 3

CH 3

N

+

头孢他啶

Ceftazidime

S

N

N O

H 2N

COOH

-H

头孢布西 Ceftibuten

S

N

N O CH 3

H 2N

N

S

CH 3COOH

S

头孢地秦

Cefodizime

2、对Ⅳ部位改造的构效关系

Ⅳ部位是3位取代基,既能提高活性,又能影响药物代谢动力学的性质。青霉素类的代谢主要发生在苯环上,而头孢菌素类的代谢则发生在3位乙酰氧甲基上,在体内易迅速代谢转化,首先生成活性很差的去乙酰氧基代谢产物(18-1),再脱水转化成内酯(18-2)而失活。

N S

COOH O

H

N R

O O O CH 3

N

S

O

H N O O

R

O H O

N S

COOH O

H N R

O 18-1

18-2

为减少代谢失活,将C-3位的乙酰氧甲基换成-CH 3,-Cl 及杂环取代时可增强抗菌活性(表18-4),并改善药物在体内的吸收分布、对细胞的渗透等药物代谢动力学性质,且口服吸收较好。例如:头孢氨苄(Cefalexin )、头孢羟氨苄(Cefadorxil )、头孢克洛(Cefaclor )、头孢孟多(Cefamandole )和头孢磺啶(Cefsulodin ),均是广谱口服的药物。头孢哌酮(Cefoperazone )的氨基被酰化,除了广谱耐酶外,对绿脓杆菌的活性优于其他头孢菌素。Cefalexin 3位如果用-CH=CH 2取代,抗菌活性强而且口服吸收率高于Cefaclor 。

与青霉素类似,7位酰胺α-位引入亲水性基团-SO 3H ,-NH 2和COOH ,可扩大抗菌谱,得到广谱头孢菌素(表18-4)。该类药物对绿脓杆菌外壁有很高的渗透性并增加了口服吸收。

表18-4 广谱头孢菌素

O 2R 1

X

R 1

R 2

X

药物 -NH 2

-CH 3

-H

头孢氨苄Cefalexin -NH 2 -CH 3 -OH

头孢羟氨苄

Cefadorxil -NH 2 -Cl

-H

头孢克洛

Cefaclor

-OH N

N N N S

CH 3

-H

头孢孟多Cefamandole

-SO 3H

N

O

NH 2

-H

头孢磺啶

Cefsulodin

N N

N H

O O

H 3C

O

N

N N N S

CH 3

-OH

头孢哌酮

Cefoperazone

研究表明在3-位用硫代烷基连接的氮杂环取代,或用带有酸性功能基的杂环替代,使蛋白结合力增强,在血浆中半衰期长,成为长效抗生素。头孢曲松(Ceftriaxone )是第三代长效、广谱头孢菌素。在所有头孢菌素药物中,显示最好的药物代谢动力学特性,其半衰期达8.8小时,而其他第三代头孢菌素的半衰期只有1-2小时,故可每天用药一次。它向各组织转运良好,未被代谢的原型药物从尿中排泄,其排泄率达50%以上。它的另一个特点是易透入组织及脑脊液,对脑膜炎疗效很显著。另一个第三代的注射用长效头孢菌素是头孢地秦(Cefodizime ),特点是3位上二氢噻唑环被1-巯基-1,3-噻唑环取代,此硫噻唑基团赋予化合物独特的性质,具有良好的药代动力学性质,半衰期为3.5~3.7小时。更引人注目的是它能增强巨噬细胞和粒细胞的吞噬功能,具有免疫调节活性。

第四代头孢菌素的特点是3位含有带正电荷的季胺结构,与2位的羧基形成内盐,增加了药物对细胞膜的穿透力。对青霉素结合蛋白具有高度的亲和力,因而抗菌活性高。

第四代头孢菌素包括(表18-5)头孢匹罗(Cefpirome )、头孢吡肟(Cefepime )、头孢克定(Cefclidin )和头孢瑟利*(Cefoselis )等,穿透细胞外膜的速度要比第三代的头孢曲松快,并对β-内酰胺酶显示低亲和性。

表18-5 第四代头孢菌素

O N

H 3CO S N

H 2N

R 药物

N

+

头孢匹罗

Cefpirome 1992年瑞典上市

第一个

+

N CH 3

头孢吡肟

Cefepime 1993年在瑞典上市

2

头孢克定 Cefclidin

+

N

N

OH

NH 2

头孢瑟利* Cefoselis

1998年在日本上市

3、对Ⅱ部位改造的构效关系

Ⅱ部位是7α-H ,7位引入α-甲氧基的衍生物称为头霉素类(Cefamycins ),由于甲氧基的空间位阻作用,阻止酶分子与内酰胺环接近,增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性,并提高对厌氧菌的活性。头孢西丁(Cefoxitin )等一系列头霉素对β-内酰胺非常稳定,但发现如果继续增大烷氧基的体积,将极大减少其抗菌活性。C-3位具有四唑基硫甲基、噻二唑基硫甲基和吡啶取代基的头霉素类,如头孢美唑(Cefmetazole )、头孢拉宗(Cefbuperazone )不仅对 -内酰胺酶的作用有明显的拮抗作用,而且对大肠杆菌有很高的活性(表18-6)。

4、对Ⅲ部位改造的构效关系

Ⅲ部位是环中5位的S 原子,影响抗菌效力。S 用生物电子等排体-O-,-CH 2-替代时,分别称为氧头孢菌素(Oxacefalosprin )和碳头孢烯(Carbacephem )。碳头孢烯是一类新的β-内酰胺抗生素,-CH 2-取代S 原子后,增加了药物在体内的稳定性,药物耐β-内酰胺酶,并且广谱和长效。

氯碳头孢(Loracarbef, Lorabid )是第一个临床应用的碳头孢烯类,抗菌谱及活性与Cefaclor 相同,对抗嗜血杆菌活性高,而且血药浓度大。拉他头孢(Latamoxef )是第一个用于临床的氧头孢烯,是新的β-内酰胺类抗生素,不仅对革兰氏阴性菌作用明显,而且还改善了药代动力学性质。推测由于氧原子比硫原子体积小,两面角小,使母核环张力增大,使抗菌活性增强。Latamoxef 不仅广谱耐酶,血药浓度也较高和持久。但由于影响凝血酶原和血小板,常引起严重的出血反应。在7位侧链上引入F 原子的氟氧头孢(Flomoxef )改善了这一缺点,不出现血液异常反应(表18-6 )。

表18-6 头霉素类抗生素

H 3C 2

R

R 1 R 2

X

药物 S

-CH 2OCONH 2

S

头孢西丁

Cefoxitin N ≡CCH 2SCH 2-

N N N

N S

CH 3

S

头孢美唑

Cefmetazol

H

N N N O

H 3C

O

O OH CH 3

N N N

N S

CH 3

S

头孢拉宗 Cefbuperazone

S

S

COOH

O

H 2N

N

N N N S

CH 3

S

头孢替坦

Cefotetan

HO

COOH

N

N N N S

CH 3

O

拉他头孢

Latamoxef

CF 2HSCH 2-

N N

N S

OH

O

氟氧头孢

Flomoxef

NH 2

-Cl

CH 2

氯碳头孢

Loracarbef

5、2位羧基

2位羧基是抗菌活性基团,不能改变,为改善药物代谢动力学性质,利用前药原理可制成酯,近来研制的不少第二代和第三代口服头孢菌素大部分是酯型前药。改善了口服吸收,在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用,延长了作用时间,这些酯型前药均是广谱的。如第二代口服药头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil )其2位是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯,属于前药,内服后生物利用度良好。90年代上市的第三代口服头孢菌素口服有:头孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil ),头孢特仑酯(Cefteram Pivoxil )不良反应少见,头孢他美酯(Cefetamet Pivoxil )是头孢他美的特戊酰氧基甲酯,其特点是血药浓度高(表18-7)。

表18-7 酯类长效头孢菌素

3

2O

R 1

R 1 R 2

R 3

药物 O

N O CH 3

NH 2

O

O

CH 3

O

O

CH 3

头孢呋辛酯

Cefuroxime Axetil

S

N

N O CH 3

H 2N

-CH 3

O

O

CH 3

CH 3CH 3

头孢他美酯

Cefetament Pivoxi

S

N

N O CH 3

H 2N

O

CH 3

-H

头孢泊肟

Cefpodoxime

S

N

N O CH 3

H 2N

O

CH 3

O

O

CH 3CH 3

CH 3

头孢泊肟酯

Cefpodoxime Proxetil

S

N

N O CH 3

H 2N

N

N N

N CH 3

O O

CH 3

CH 3CH 3

头孢特仑酯

Cefteram Pivoxil

头孢氨苄(Cefalexin )

H 2O

3

化学名为(6R ,7R )-7-[[(2R )-氨基苯乙酰基]氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯

-2-羧

((6R ,7R )-7-[[(2R )-Aminophenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en e-2-carboxylic acid monohydrate )。别名苯甘孢霉素(Cephalexin ),先锋霉素Ⅳ。

本品为白色或微黄色结晶性粉末,微臭。本品在水中微溶,在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。头孢氨卞在干燥状态下稳定,于37℃放置12个月,仅有变色,45℃放置6个月,效价几乎不变。其水溶液在pH 8.5以下较为稳定,但在pH 9以上则迅速破坏,热、强酸、强碱和光

照能促使本品降解。

其合成方法是把青霉素G 的钾盐用氯甲酸三氯乙酯保护羧基,再将其氧化成亚砜青霉素,用磷酸处理便可扩环为脱乙酰氧基头孢菌素。用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺,经甲醇反应生成偕亚氨醚,水解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯(7-ADCA )。再与带保护基的α-氨基苯乙酰氯链缩合,再用锌粉-甲酸去保护基得到产品。

7-ADCA

N

O S

COOCH 2CCl 3

CH 3

2N

H 2O

35N O

S

COOCH 2CCl 3

CH 3

N O

N O

S

CH 2OH COOCH 2CCl 3CH 3

N O H 3PO 4

H 2O 2N

S O

CH 3CH 3

COOCH 2CCl 3N O H ClCOOCH 2CCl 3

N

S O

CH 3CH 3

COOK

N O

H H H H N

O

S

COOCH 2CCl 3

CH 3

N Cl

N

O

S

COOCH 2CCl 3

CH 3

N O

CH 3N

O

S COOH

CH 3

N O

NH 2

N

O

S COOCH 2CCl 3

CH 3

N

O

CH COCl

NHCOOCH 2CCl

3

NHCOOCH 2CCl 3

N O N S O

CH 3CH 3

2CCl 3

O H

本品是第一代口服头孢菌素,给药方便,口服吸收良好。对呼吸道、扁桃体、咽喉炎、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染有效,对尿路感染有特效。

头孢哌酮(Cefoperazone )

N

N O

O O

H 3C

N N N N CH 3

化学名为(6R ,7R )-7-[[(2R )-[[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)碳酰基]氨基]-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(1-甲基-1H -5-四唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸((6R ,7R )-7-[[(2R )-[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-(4-hydroxyphenyl)acetyl]a mino]-3-[[(1-methyl-1H -tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-car boxylic acid )。

本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微苦。本品在丙酮或二甲基亚砜中溶解,在甲醇或乙醇中微溶,在水或乙酸乙酯中极微溶解。含有两个分子的结晶水,结晶水在35~125℃逐渐失去。有引湿性。

本品7位取代基上含有一个不对称碳原子,故有R 和S 两种构型,R 构型活性很强,而S 构型对革兰氏阴性杆菌无抗菌活性。

本品是第三代广谱抗生素,对β-内酰胺酶稳定,半衰期比第一代和第二代长,用以敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染。

头孢克洛(Cefaclor)

H2O

化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-氨基苯乙酰基]氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一水合物((6R,7R)-7-[[(2R)-Aminophenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thio-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en e-2-carboxylic acid monohydrate)。

本品为白色或微黄色结晶性粉末,微臭,味苦。本品在水中微溶,在甲醇、乙醇、氯仿中几乎不溶。本品可口服,水溶液在pH 2.5~4.5时较稳定。

本品是第二代头孢菌素,对葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌引起的呼吸道、尿道、皮肤软组织感染的抗菌作用比头孢氨苄强。

头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium)

N

N

OCH3

N

S

O

H2N

CH3

Na

O

O

3

1

2

H2O

化学名为[6R-[6α,7β-(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(2-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-3-(1,2,4-三嗪基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠二盐三倍半水合物。别名头孢三嗪。([6R-[6α,7β-(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (2-methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-y l)thio]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid)。

本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微苦,有引湿性,[α]D -165?(H2O),干燥粉末室温保存有效期可达三年,而配成溶液则只能保存6小时。本品在甲醇中微溶,在氯仿或乙醚中几乎不溶,在水中易溶。

本品耐酶性能强,对青霉素及头孢菌素耐药的菌株本品非常敏感,对革兰氏阴性菌所致的呼吸道、尿路、皮肤、关节感染及脑膜炎均有效,对青霉素不能奏效的淋病效果也好。

五、其他的β-内酰胺抗生素

(一)碳青霉烯类

碳青霉烯(Carbapenems)是一类新型的β-内酰胺化合物,目前发展很快。1976年,从链霉菌发酵液中分离得到硫霉素(Thienamycin)(表18-8),它与青霉素类结构的差别是噻唑环上以碳原子取代了硫原子,并在2位和3位之间有一不饱和键。碳青霉烯对阴性菌的作用位点在PBP2及PBP3,而与阳性菌的作用位点在PBP1及PBP2。它不仅抗菌活性强,而且具有β-内酰胺酶抑制作用。碳青霉烯最大的特点是对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性,是抗菌谱最广的β-内酰胺抗生素。它的另一优点是最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近,因此对革兰氏阴性菌有抗生素后效应(Post-antibiotic effect,PAE)。但主要缺点是在体内易受肾细胞膜产生的脱氢肽酶-1(Dehydropeptidase-1,DHP-1)降解,需与该酶的抑制剂西司他丁(Cilastatin)合用。因此对该类抗生素研究的重

点是寻找对肾脱氢肽酶稳定的衍生物。其另一个缺点是不能口服。

为了克服这些缺点,对Thienamycin 进行结构修饰,并研究其构效关系,发现如果在4位引入取代(R 1),空间位阻增加,对DHP-1酶的稳定性增加,但抗菌活性明显下降。而在3位引入亚氨基(R 2),不仅提高结构的稳定性,同时也提高对PDH-1酶的稳定性,如80年代已有美国默克公司开发的亚胺培南(Imipenem ),临床评价很高,但对DHP-1酶仍不稳定,会发生痉挛性中枢神经毒性,半衰期也短。

表18-8

碳青霉烯类抗生素

2C

H 3C HO

H

20世纪90年代发展的碳青霉烯类抗生素有美洛培南(Meropenem ),是3位杂环取代,4

位上带有甲基的广谱碳青霉烯,对肾脱氢肽酶稳定,可单独使用。它对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用,其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。而且具有血药浓度高,组织分布广等药代动力学特性。它的性质稳定,其溶液于37℃和4℃下放置2天,抗菌活性也不

下降。新开发的帕尼培南(Panipenem )[7]和比阿培南(Biapenem )在许多方面已超过Imipenem ,

不仅对脱氢肽酶稳定,对中枢神经和肾的毒性也比Imipenem 小。

亚胺培南(Imipenem )

S H N

NH

H 3

化学名为[5R -[5α, 6α(R *)]]-6-(1-羟乙基)-3-[[2-(亚氨甲基氨基)乙基

]-硫]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-2-庚烯-2-羧基-水合物

([5R -[5α,6α(R *)]]-6-(1-Hydroxyethyl)-3-[[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]thio]-7-oxo-1-azabicycl o-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate )。

白色结晶,[α]D +86.8? , uv max (水)299 nm (ε 9670)。

Imipenem 对酸不稳定易水解,使β-内酰胺开环生成(18-3),经异构化成(18-4)。

2R H SO pH 1

2

R H SO 23

2

R R 1=CH 3CH OH

R 2=

( 18-3 )

( 18-4 )

H N

NH

Imipenem 抗菌活性高,但在体内易被DHP-1水解失效,通常与肾脱氢肽酶抑制剂

Cilastatin 合用。用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、腹腔、妇科等部位的感染。

(二)青霉烯类抗生素

Woodward 等人在1975年把青霉素和头孢菌素结构融合,认为在青霉素的骨架中引入双键得到青霉烯类的结构,可以提高抗菌活性。硫霉素(Thienamycin )的发现,证实了这种思路的正确性。通过构效关系的研究,1997年呋罗培南*(Fropenem ,又名法罗培南,Faroenem )上市,其抗菌谱广,而且对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌等也有效[8]。Fropenem 对其他抗菌药无效的疾病均有效,比如对青霉素无效的病例有效率可达100%,对头孢菌素无效的病例有效率也有82%。青霉烯是唯一对静态细菌有杀菌作用的β-内酰胺抗生素,并且对β-内酰胺酶具有抑制作用。但化学性质不如碳青霉烯稳定,另外在体内会代谢生成硫化物而有恶臭味。利替培南(Fropenem )化学性质比Fropenem 稳定,硫培南(Sulopenem )可以注射用药

2

1

C

H 3HO

H

R 1

R 2

药物 O

H

呋罗培南

Fropenem O

NH 2

O

H

利替培南

Ritipenem acexil

S S

O

H

硫培南

Sulopenem

(三)单环β-内酰胺类

单环β-内酰胺类(Monocyclin β-Lactams )又称为单环菌素(Monobactam ),由于结构简单,易全合成,并与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏反应,且对β-内酰胺酶稳定,所以目前发展较迅速。 1976年首先从Nocardia uniformis 菌的发酵液中分离出一组单环β-内酰胺抗生素,包括A ~G 7种成分,其中诺卡霉素A (Nocardicin A )是主要成分。

N

COOH

H

N

O

N OH O

OH

O

NH 2

O HO

Nocardicin A

Nocardicin A 对β-内酰胺酶稳定,但抗菌谱窄,且只有微弱的抗菌活性。但这种事实却说明β-内酰胺抗生素中双环结构并不是抗菌活性所必须的。将有效的青霉素和头孢菌素侧链引入3位,得到大量的单环β-内酰胺类抗生素。

单环β-内酰胺在1位上引入具有酸性的吸电子基团(例如磺酸基),可解离成负离子,活化内酰胺键,有利于β-内酰胺的打开而显示抗菌活性。但对β-内酰胺酶不稳定。1987年Squibb 公司上市的氨曲南(Aztreonam )是第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素,被认为是抗生素发展的一个里程碑。在侧链上带有氨基噻唑基团,对大多数β-内酰胺酶稳定,对绿脓杆菌活性显著,并与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏,但对革兰氏阳性菌无效。1988年推出的卡芦莫南(Carumonam )具有广谱抗菌活性,静注后体液和组织穿透良好。替吉莫南(Tigemonam )改善了口服吸收,但对绿脓杆菌无效。肟莫南(Oximonam )和格洛莫南(Gloximona )是N 上不含磺酸基的新单环β-内酰胺类衍生物(表18- 9)。

单环β-内酰胺类3位是手性碳,同经典的β-内酰胺抗生素一样,3位必须是S 构型才具

β-内酰胺类抗生素简介

β-内酰胺类抗生素简介 52车间T班翟来生 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物,小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病;某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成;影响细菌蛋白质的合成两种。β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类)属于前一种;四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类(非典型的β-内酰胺类抗生素主要有:碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β-内酰胺类)和β—内酰胺酶抑制剂等,是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA),主核:A环-饱和的噻唑环,B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),主核:A环-饱和的噻嗪环,B环-β-内酰胺环。

1.青霉素类抗生素 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定,裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下,或者在某些酶(β-内酰胺酶)作用下生成青霉酸。 天然青霉素包括青霉素G,青霉素X,青霉素K,青霉素V,青霉素N 1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点:对酸不稳定,只能注射不能口服(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性);抗菌谱狭窄,易产生耐药性,有严重的过敏反应等,因此,人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸,耐酶,抗菌广谱的青霉素。因此,在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链,从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。 耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合 甲氧西林是第一个耐酸青霉素。 耐酶青霉素 广谱青霉素:侧链含有氨基的半合成青霉素:阿莫西林,氨苄西林

内酰胺类抗菌药物的比较

九、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素在抗菌谱、药动学和适应证上有哪些不同? 答:头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶是临床上最为常用的三代头孢菌素,抗菌谱均较广,对G—菌和耐酶的葡萄球菌均有较好的抗菌活性。但各自的侧重点不同,对G—菌中的肠杆菌科而言,头孢噻肟作用最强,其次为头孢他啶,头孢哌酮最差。对于铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌等不发酵杆菌来说,头孢他啶、头孢哌酮作用较强,而头孢噻肟最差。在药代动力学上,头孢他啶和头孢噻肟主要经肾排泄,对复杂的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周围炎的疗效优良。而70%的头孢哌酮,30%-40%的头孢曲松经肝胆系排泄,因此,这两药在肝胆中的浓度较高,适用于肝胆系感染。对肾功能不全的病人,这两药在剂量调整上不很严格,但由于经胆道进入肠腔中药物多,易发生消化系统的不良反应、菌群失调及二重感染。除了头孢哌酮外,其余药物对β-内酰胺酶较稳定,头孢噻肟经肝脏代谢后活性下降,在处理严重G—菌感染时需用较大剂量。头孢哌酮分子结构中存在一个四氮唑基团,可抑制肠道细菌合成维生素K,长期应用可因凝血酶原合成不足,有出血倾向。头孢哌酮难以透过血脑屏障。三代头孢菌素中以头孢曲松半衰期最长(7-8h),全日剂量可单次或分两次给药,脑脊液中的浓度较高,特别适用于G—菌引起的中枢神经系统感染,对淋球菌也有良好的抗菌活性,是治疗淋病的良好药物。头孢噻肟临床用于肠杆菌科细菌感染的治疗。头孢哌酮适用于不发酵杆菌引起的肝胆系感染。头孢曲松适用于各种G—菌引起的感染,尤其适用于肝胆系感染或合并有肾功能不全或肝功能不全的病人。头孢他啶临床可用于不发酵杆菌引起的感染,包括免疫缺陷者的感染。 六、头孢拉定注射剂是不是一代头孢菌素注射剂中的最好品种? 答:供注射用的一代头孢菌素主要有4个品种:头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢拉定。总体上看,头孢拉定并不是最好的品种。对G+菌,如耐青霉素的葡萄球菌和某些G—菌来说,作用最强的是头孢唑林和头孢噻啶,其次为头孢噻吩,头孢拉定最差。同样剂量注射给药后,血药浓度最高的是头孢拉定,其次为头孢噻啶,最低的是头孢噻吩。蛋白结合率最低的是头孢拉定,因而,其游离的成分较高,发挥作用快,头孢唑林蛋白结合率最高,因而其作用较慢,但持续时间长。在肾毒性方面,头孢拉定最低,头孢噻啶最高临床已不用此药。头孢唑林与头孢噻啶单用时肾毒性不明显,但与强利尿剂或其他肾毒性抗菌药联用时,具有肾毒性。总的来说,一代头孢菌素注射剂中以头孢唑林为佳。由于目前所用的头孢拉定为精氨酸盐,不含钠离子,因而可安全地用于老人、小孩及心肾功能不全的病人,主要为肺炎和其他轻中度细菌感染。 二、羧苄西林与哌拉西林对各种G—杆菌感染有效,为什么羧苄西林的使用越来越少? 答:羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素,但羧苄西林对G—杆菌的抗菌作用不如哌拉西林,且在治疗时,需要大剂量使用,其制剂含钠较多,心功能不全者不宜使用,本品所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见,因而羧苄西林的使用越来越少。 一、阿洛西林与美洛西林一般都为进口的广谱青霉素,价格较贵,为什么专家们常推荐使用价格较便宜的哌拉西林呢? 答:哌拉西林、阿洛西林与美洛西林都为广谱青霉素,抗菌谱相似,对不产酶的革兰阳性(G+)菌和各类革兰阴性(G—)菌都具有良好的抗菌作用。由于临床上上述药物主要用于各种G—菌引起的感染,而对G—菌又以哌拉西林的作用为最强,故临床上多选用哌拉西林。

β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素 考情分析 三十五、β-内 酰胺类抗生素 1.青霉素 类 (1)β-内酰胺类抗生素的作用机制;天然青霉素 抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药 注意事项 (2)半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用 熟练掌握 掌握 2.头孢菌 素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特 点、临床应用及主要不良反应 掌握 3.其他β -内酰胺 类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复 方制剂;亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用 了解【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 (一)天然青霉素——青霉素G(苄青霉素) 【体内过程】 1.不耐酸,不宜口服。室温下粉剂稳定,水溶液不稳定; 2.肌注吸收完全,15~30min达峰浓度;

3.不易透过血脑屏障,但脑膜发炎时,血脑屏障的通透性增加,青霉素透入脑脊液的量可提高,能达到有效浓度; 4.99%以原形经肾小管主动分泌,而经尿排泄,可被丙磺舒竞争性抑制; 5.青霉素的抗菌后效应(PAE)时间为6~12h(短); 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阳性杆菌 革兰阴性球菌 螺旋体 注意:G-杆菌作用较弱! 1)G球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2)G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌,但淋病奈瑟菌(淋球菌)对青霉素耐药已相当普遍。 3)G杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4)螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 就是没有——G-杆 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应——尤其是过敏性休克 怎么防? 怎么治? (1)预防: ①避免局部应用; ②用药前询问过敏史; ③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用; 更换青霉素批号——应重新做皮试; ④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品; ⑤注射液需要临用现配; ⑥每次用药后——观察30min,无反应后方可离去。 (2)抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5~1ml,严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药,以增加疗效,防止复发。 2.局部刺激:如注射部位疼痛、硬结较常发生;

β-内酰胺类抗生素药

β-内酰胺类抗生素药 考情分析 【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 (一)天然青霉素——青霉素G(苄青霉素) 【体内过程】 1.不耐酸,不宜口服。室温下粉剂稳定,水溶液不稳定; 2.肌注吸收完全,15~30min达峰浓度; 3.不易透过血脑屏障,但脑膜发炎时,血脑屏障的通透性增加,青霉素透入脑脊液的量可提高,能达

到有效浓度; 4.99%以原形经肾小管主动分泌,而经尿排泄,可被丙磺舒竞争性抑制; 5.青霉素的抗菌后效应时间为6~12h(短); 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体 注意:G-杆菌无效! 1)G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2)G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌,但淋病奈瑟菌(淋球菌)对青霉素耐药已相当普遍。 3)G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4)螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 【临床应用】敏感菌所引起的感染—— 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应,尤其是过敏性休克 怎么防? 怎么治? (1)预防: ①避免局部应用; ②用药前询问过敏史; ③使用前做皮肤过敏试验,反应阳性者禁用,更换青霉素批号应重新做皮试;警惕个别人在皮试过程中出现休克; ④备好抢救药品(肾上腺素); ⑤注射液需要临用现配; ⑥每次用药后观察30min,无反应后方可离去。 (2)抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5~1ml,严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药,以增加疗效,防止复发。 2.局部刺激:如注射部位疼痛、硬结较常发生; 3.赫氏反应:治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等,可能危及生命。

β-内酰胺类抗生素的应用

β-内酰胺类抗生素的应用 基础医学院 13级临床本科8班 柳智雨201350471 摘要 抗菌药物是防治为生物感染的重要物品。微生物感染,大部分疗效是通过抗菌药物治疗获得的;一般也可通过药物来预防感染,但是如果不合理使用,则难以达到防治目的,而且还可能给患者带来不可知的危害。医疗工作中应对基础学科和密切相关的边缘学科做到融会贯通,使之相互依托,以求起到防治感染性疾病的协同作用。抗菌药物是枪炮、弹药,医疗工作者是指挥官,能否打胜仗、能否治好病人,两者都是关键。本篇综述就从多方面讨论一下临床抗菌药物的应用。 关键词 β-内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素 正文 抗菌药物是临床上应用非常广泛的一类药物,可涉及到各个科室。抗菌药物的分类依据不同其名称也不同。根据来源可将抗菌药物分成抗生素和化学合成抗菌药物;根据抗菌效果可以分成抑菌剂和杀菌剂等;本文主要是按照药物的化学结构分类来介绍代表药或最常用药在临床上的应用的。 细菌细胞的基本结构为细胞壁、细胞膜、细胞浆(含核糖体、质粒、线粒体等)及核质。不同抗菌药物分别可作用于不同环节,与细菌细胞基本结构发生作用,影响其功能和合成,发挥抗菌作用。基本机制就是1.干扰细菌细胞壁合成,2.损伤细胞膜,3.影响细菌蛋白质合成,4.抑制细菌核酸合成,5.其他机制例如抑制细菌核酸代谢。 β-内酰胺类抗生素是指化学结构式中含有β-内酰胺环的一类抗生素,包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合,感染细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用,其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及作用靶位PBPs的亲和力有关。药效特征呈时间依赖性,治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。 1.青霉素类抗生素具有高效、低毒、价格便宜等特点,目前仍是临床上广泛应用的抗生素之一。 【适应症】青霉素V对酸稳定,可口服。抗菌效果较青霉素差,适用于敏感格兰阳性球菌引起的轻症感染。 耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素相仿,但对青霉素酶稳定,主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染,如败血症、脑膜炎等。 广谱青霉素类使用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染和胃肠道感染等。其中氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。 【过敏问题】此类药物易发生过敏反应,无论采用何种给药途径,用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类药物过敏史、其他药物过敏史以及过敏性疾病史,必须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生,必须就地抢救,并

β内酰胺类抗生素和非典型类

第一节β-内酰胺类 基本结构特征: (1)含四元β-内酰胺环,与另一个含硫杂环环拼合(青霉素类、头孢菌素类) (2)2位含有羧基,可成盐,提高稳定性 两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。 青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸(6-APA),头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。 酰胺基侧链的引入,可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。 (5)都具有旋光性, 青霉素:2S、5R、6R 头孢霉素:6R、7R (6)头孢菌素的3位取代基的改变,可增加抗菌活性,改变药代动力学性质 一、青霉素及半合成青霉素类 (一)青霉素钠 母核上3个手性碳2S,5R,6R 1、化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 2、性质不稳定: 内酰胺环不稳定 酸、碱、β-内酰胺酶导致破坏 (1)不耐酸不能口服 (2)碱性分解及酶解 (3)半衰期短 解决办法有三种: ①排泄快,与丙磺舒合用 ②羧基酯化,缓慢释放 ③与胺成盐延长时间 (4)过敏反应 生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原 过敏原的抗原决定簇:青霉噻唑基

交叉过敏,皮试后使用! 青霉素的缺点: ①不耐酸,不能口服 ②不耐酶,引起耐药性 ②抗菌谱窄 3、发展半合成青霉素(词干西林): (1)耐酸青霉素 6位侧链具有吸电子基团 (2)耐酶青霉素 侧链引入体积大的基团,阻止酶的进攻 (3)广谱青霉素 侧链引入极性大的基团,如氨基 半合成青霉素 (二)氨苄西林 化学名:6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物 4个手性碳,临床用右旋体 (1)性质同青霉素,可发生各种分解 (2)含游离氨基,极易生成聚合物(共性) (3)具α-氨基酸性质,与茚三酮作用显紫色,具肽键,可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素 (三)阿莫西林

β内酰胺类抗生素的作用机制总结

β-内酰胺类抗生素的作用机制 摘要 抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用,随着抗生素研究的发展,目前,抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。抗生素不仅用于细菌感染,还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病,本文通过介绍β-内酰胺类抗生素的化学结构来说明β-内酰胺类抗生素的作用机理,为β-内酰胺类抗生素的使用提供参考。 关键词:抗生素;化学结构;头孢

Abstract Antibiotics are generally refers to the chemical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics. Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin

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