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Guideline Summary NGC-7914
Guideline Title
Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma.
Bibliographic Source(s)
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)? 2010 May. 34 p. (Technology appraisal guidance; no. 189).
Guideline Status
This is the current release of the guideline.
Scope
Disease/Condition(s)
Advanced hepatocellular carcinoma (HCC)
Guideline Category
Assessment of Therapeutic Effectiveness
Treatment
Clinical Specialty
Family Practice
Gastroenterology
Internal Medicine
Oncology
Intended Users
Advanced Practice Nurses
Nurses
Physician Assistants
Physicians
Guideline Objective(s)
To evaluate the clinical effectiveness and cost-effectiveness of sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC)
Target Population
Patients with advanced hepatocellular carcinoma for whom surgical or locoregional therapies have failed or are not suitable
Interventions and Practices Considered
Sorafenib was considered but not recommended
Major Outcomes Considered
l Clinical effectiveness
l Overall survival
l Progression free survival
l Time to symptomatic progression
l Tumor response
l Health related quality of life
l Adverse effects of treatment
l Cost-effectiveness
Methodology
Methods Used to Collect/Select the Evidence
NICE has developed tools to help organisations put this guidance into practice (listed below). These are available on
Electronic copies: Available in Portable Document Format (PDF) format from the
Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 May. 2 p. (Technology appraisal 189). Available in Portable
.
Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 May. 1 p. (Technology appraisal 189). Available in PDF
London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 May. 6 p. (Technology appraisal 189).
.
Sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. Evidence review group report. West Midlands Health Technology
NHS services. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 May. 4 p. Available in
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Web site. Also
.
the development or adaptation of NICE guidance for use in any other country. The full versions of all NICE guidance can
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综述：肝细胞性肝癌 原发性肝癌以肝细胞性肝癌（HCC）为主。在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排名第六。根据世界卫生组织的年度预测，估计2030年将有100多万患者死于肝癌。 在美国，从2000年到2016年，肝癌的死亡率增加了43%（从7.2人/10万人上升到10.3人/10万人），而5年生存率为18%，肝癌已成为仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤。大部分的HCC发生在有基础肝脏疾病的患者当中，主要是HBV或HCV感染或酒精滥用。 普遍接种HBV疫苗和广泛应用针对HCV的直接作用抗病毒药物可能将改变HCC的病因谱。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征和肥胖患者的增加放大了肝癌的发生风险，在西方国家，NAFLD将很快成为肝癌的主要病因。 针对晚期肝癌患者的系统疗法发展迅速，在过去2年，有4种新药在3期临床试验中显示出了临床疗效。本文将主要论述HCC的主要遗传学改变、风险因素、监测和诊断，以及循证治疗方法。 一、发病机制 慢性肝病患者存在持续性肝脏炎症、肝纤维化和肝细胞异常再生。这些异常的生理过程可导致肝硬化，并导致一系列遗传学和表观遗传学事件，最终导致异常增生结节（真正的肿瘤癌前病变）的形成。额外的分子改变能使异常增生细胞获得增殖、侵袭性和生存优势，并完成到成熟HCC的转变（图1）。HCC也可发生于不存在肝硬化或明显炎症的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。 图1HCC的主要遗传学改变及分子分型 图中描述了人HCC发生过程中关键的分子和组织学改变，以及HCC两个分子亚型的主要遗
传和临床特征。*表示高水平的DNA扩增。在非增生型中，CTNNB1突变增强了免疫排斥。 二、风险因素 没有基础肝病的患者很少罹患HCC，男性的HCC发病率是女性的两倍。任何原因的肝硬化都会增加HCC的发生风险。 这种风险因病因、地理区域、性别、年龄和肝损伤程度而异。 在世界范围内，HBV感染是HCC的主要病因。尽管乙肝疫苗的广泛接种降低了HCC的发病率，但仍有许多未接种疫苗的人感染HBV（2015年为2.57亿人），有罹患HCC的风险。饮食中接触黄曲霉毒素B1可导致249位TP53的特异性突变（R→S），增加HBV感染患者发生HCC的风险。在西方国家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。无论潜在的肝纤维化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纤维化，则HCC很少发生。 全世界范围内，NAFLD相关HCC的发病率呈上升趋势。在美国，从2016年到2030年，该发病率预计将增加122%（从5510例增加到12240例）。 酒精性肝硬化是HCC的另一常见病因。 吸烟合并HIV感染也可能导致HCC的发生。抗病毒治疗在降低HCC的发生率方面是有效的，但不能根除这种风险。 与无应答的患者相比，在对干扰素治疗方案有持续病毒学应答的HCV感染患者中，HCC 的风险从6.2%降低到了1.5%。据报道，使用直接作用抗病毒药物治疗的HCV感染患者发生HCC的风险也会降低。 除了肝病的病因治疗外，尚无任何药物可以降低HCC的发生率。 三、HCC的监测 癌症监测旨在早期发现肿瘤，增加治疗机会，提高生存率。然而，尚无高质量的随机对照试验评估HCC监测对肝硬化患者的临床价值。不过，数学模型、低质量的临床试验（在方法学上有局限性）以及meta分析都显示了监测对患者的生存益处。 HCC监测的目标人群是肝硬化患者，且不考虑肝硬化的病因。 由于重度肝功能不全的肝硬化患者不适合接受根治性治疗，所以没有癌症监测的必要。但因肝功能障碍而等待肝移植的患者则需要进行监测，目的是确保肿瘤不会发展到按照既定标准无法进行移植的程度。 一些没有肝硬化的肝病患者也应该被纳为癌症监测目标。慢乙肝患者发生HCC的风险存在地区差异（非洲和亚洲地区的发生风险高于其他地区），且老年、男性、肝纤维化、病毒复制水平高、基因C型以及HCC家族史都提示着更高的HCC发生风险。 虽然无肝硬化的非酒精性肝病患者可能会发生HCC，但实际风险是未知的，且可能非常低。除非有方法可以识别出风险较高的患者，否则不建议对无肝硬化的NAFLD患者进行癌症监测。 HCC的推荐监测方法为：每6个月进行一次腹部超声检查，联合/不联合血清甲胎蛋白水平检测。结果对操作者的依赖性较高，敏感度为47%-84%，特异度＞90%。对肥胖患者，超声检测的实用性会降低。 四、HCC的诊断 在肝硬化患者中，利用影像学技术就可以诊断HCC（图2）。由于肝细胞在恶性转变期间会发生血管转变：良性病灶（如增生性结节）由门静脉系统分支供血，而恶性病灶由肝动脉分支供血。这种转变转化为一种独特的模式：对比增强CT或MRI可显示动脉后期明显强
A血浆低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）水平的持续升高和高密度脂蛋白（HDL ）水平的降低与AS的发病率呈正相关。 LDL、VLDL是判断AS和CHD的最佳指标 AS 性固缩肾：肾动脉粥样硬化时，可因斑块合并血栓形成致肾组织梗死，引起肾区疼痛、尿闭及发热。梗死灶机化后遗留较大瘢痕，多个瘢痕可使肾脏缩小，称为AS性固缩肾。 癌前病变（precancerous lesions）：癌前病变是指某些具有癌变潜在可能性的病变长期存在即有 可能转变为癌。 玻璃样变（hyaline change）：又称玻璃样变性或透明变性（hyaline degeneration），泛指细胞内、纤维结缔组织间质或细动脉壁等，在HE染片中呈现均质、粉染至红染、毛玻璃样半透明的蛋白质蓄积。 槟榔肝（nutmeg liver ）：慢性肝淤血时，肝小叶中央区除淤血外，肝细胞因缺氧、受压而萎缩或消失，小叶外围肝细胞出现脂肪变，这种淤血和脂肪变的改变，在肝切面上构成红黄相间的网络状图纹，形似槟榔，故有槟榔肝之称。 Barrett食管：各种原因（如慢性反流性食管炎）引起的食管下段粘膜的鳞状上皮被胃粘膜柱状上 皮所取代时，称为Barrett食管。 胞浆疏松化：由于肝细胞受损后细胞水分增多造成。开始时肝细胞肿大、胞浆疏松呈网状、半透明，称胞浆疏松化。 “爆米花”细胞（popcorn cell）：见于淋巴细胞为主型，这种多核细胞的形态特点为细胞核皱折，多叶状，染色质细，核仁小，多个胞浆淡染。 C成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome ARDS）：是指在肺外或肺内的严重疾病过程中，引起的一种以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为特征的急性呼吸衰竭综合征。 创伤性神经瘤：外周神经受损时，若断离的两端相隔太远，或者两端之间有瘢痕或其他组织阻隔，或者因截肢失去远端，再生轴突不能到达远端，而与增生的结缔组织混杂在一起，卷曲成团，成为创伤性神经瘤，可发生顽固性疼痛。 创伤愈合（wound healing）：是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈合过程，为包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合。 D点状坏死（spotty necrosis）：肝小叶内散在的灶状肝细胞坏死，每个坏死灶仅累及1个至几个肝细胞。同时在该处伴有炎细胞浸润。 凋亡（apoptosis）：是活体内单个细胞或小团细胞的死亡，死亡细胞的质膜（细胞膜和细胞器膜）不破裂，不引发死亡细胞的自溶，也不引起急性炎症反应。凋亡的发生与基因调节有关，也有人称之为程序性细胞死亡（programmed cell death,PCD）。动脉粥样硬化：AS主要累及大中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积、内膜灶状纤维化、粥样斑块形成，致管壁变硬、官腔狭窄，并引起一系列继发性病变。AS的病理变化：指纹、纤维斑块、粥样斑块，复合性病变：1斑块内出血，2板块破裂，3血栓形成，4钙化，5动脉瘤形成，6血管管腔狭窄。窦道（sinus）：由于坏死形成的开口于表面的深在性盲管称为窦道，两端开口的通道样坏死性缺损称为瘘管。 毒性甲状腺肿(toxic goiter)：①甲状腺素分泌过多；②甲状腺大；③甲状腺滤泡上皮增生，胶质稀少，周边胶质有吸收空泡；④基础代谢率和神经兴奋性升高。 F分离排出：坏死灶较大不易完全溶解吸收时，表皮年末的坏死物可被分离，形成组织缺损；浅者称为糜烂，深者称为溃疡。组织坏死后形成的只开口于皮肤黏膜表面的深在性盲管称为窦道。连接两个内脏器官或从器官通向体表的通道样缺损，称为瘘管。肺、肾等内脏坏死物液化后，经支气管，输尿管等自然管道排出，所残留的空腔称为空洞。非典型性增生（dyplasia, atypical hyperplasia）：指拉生上皮细胞的形态呈现一定程度的异型性，但还不足以诊断为癌。镜下表现为增生的细胞大小不一，形态多样，核大而浓染，核浆比例增大，核分裂可增多但多属正常核分裂像。细胞排列较乱，极向消失。 非毒性甲状腺肿(nontoxic goiter)：①甲状腺素分泌不足；②促甲状腺素（TSH）分泌增多；③甲状腺大；④甲状腺滤泡上皮增生，胶质堆积；⑤见于缺碘等。 肺气肿（pulmonary emphysema）：是指呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡因过度充气呈持久性扩张，并伴有肺泡间隔破坏，以致肺组织弹性减弱容积增大的一种病理状态。 肺淤血：由左心衰竭引起，左心腔内压力增高，阻碍静脉回流，造成肺淤血。肺淤血时肺体积增大、呈暗红色，切面流出泡沫状红色血性液体；肺质地变硬，肉眼呈棕褐色，称为肺褐色硬化。 风湿病：是一种与A 组乙型溶血性链球菌感染有关的变态反应性疾病，病变主要累及全身结缔组织，最常侵犯心脏、关节和血管处，以心脏病变最为严重。其病理变化是变质渗出期，增生期或肉芽肿期，愈合 蜂窝织炎：是指疏松结缔组织的弥漫性化脓性炎，产发生于皮肤、肌肉和阑尾，主要有溶血性链球菌引起，链球菌能分泌链激酶，可溶解纤维素，因此，细菌易通过组织间隙和淋巴管扩散，表现为大量中性粒细胞弥漫性浸润期。 G肝淤血：常由右心衰竭引起，肝静脉回流心脏受阻，血液淤积在肝小叶循环的静脉端，致使肝小叶中央静脉及肝窦扩张淤血。急性肝淤血时，肝脏体积增大，呈暗红色。镜下，小叶中央静脉及肝窦扩张充满红细胞，严重时可有小叶中央肝细胞萎缩， 坏死 骨折愈合包括这几个阶段：血肿形成；纤维性骨痂 形成；骨性骨痂形成；骨痂改建或再塑 钙化：坏死细胞和细胞碎片若未被及时清除，则日 后易吸引钙盐和其他矿物质沉积，引起营养不良性 钙化。 良性高血压包括：功能紊乱期动脉病变期内脏 病变期 恶性高血压的病理变化：特征性的病变时是增生性 小动脉硬化和坏死型动脉变化，主要累及肾。 硅肺的基本病变是：硅结节。硅结节为境界清楚的 圆形或椭圆形结节。 宫颈上皮内瘤变（CIN ）: 将子宫颈上皮非典型增 生至原位癌这一系列癌前病变的连续过程统称为 CIN。 鬼影细胞：脊髓灰质炎运动神经元有不同程度的变 性和坏死（中央尼氏小体溶解，核浓缩，溶解、核 消失的神经元形成所谓的鬼影细胞，大量神经元脱 失）伴淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞浸润和 小胶质细胞增生。 H核碎裂：由于核染色质崩解和核膜破裂，细胞核 发生破碎，使核物质分散于细胞质中，亦可由核固 缩裂解成碎片而来。 核溶解：非特异性DNA酶和蛋白酶激活，分解核 DNA和核蛋白，和染色质嗜碱性下降，死亡细胞核 在1~2天内将完全消失。 核固缩：细胞核染色质DNA浓聚、皱缩，使核体 积减小，嗜碱性增加，提示DNA转录合成停止。 虎斑心：心肌脂肪变常累及左心室的内膜下和乳头 肌，肉眼上表现为大致横行的黄色条纹，与未脂肪 变的暗红色心肌相间，形似虎皮斑纹，称为虎斑心 化脓性炎：以中心粒细胞渗出为主，化脓性炎多由 化脓菌感染所致，也可由组织坏死继发感染产生， 脓性渗出物称为浓液pus。 坏疽（gangrene）：是身体内直接或间接地与外界 大气相通部位的较大范围坏死，并因有腐败菌生长 而继发感染。坏疽分为干性、湿性和气性三种。 坏死（necrosis）：是活体内范围不等的局部细胞 死亡，死亡细胞的质膜（细胞膜、细胞器膜等）崩 解、结构自溶（坏死细胞被自身的溶酶体酶消化） 并引发急性炎症反应。 J继发性肺结核病分为几种类型：1.局灶型肺结核 2.浸润性肺结核 3.慢性纤维空洞型肺结核 4.干酪 性肺炎5.结核球（结核球是直径2 ~5厘米，有纤 维包裹的孤立的境界分明的干酪样坏死灶）6.结核 性胸膜炎 机化与包裹：新生肉芽组织，血栓、脓液、异物等 过程，称为机化。肉芽组织难以向中心部完全长 入或吸收，则由周围增生的肉芽组织将其包围称为 包裹。机化和包裹的肉芽组织最终都可形成纤维 瘢痕。 急性炎症的类型：浆液性炎，纤维素性炎，化脓性 炎，出血性炎 机化（organization）：坏死物不能完全溶解吸收 或分离排出，则由新生的肉芽组织吸收取代坏死物 过程称为机化。最终形成瘢痕组织。 急性肾炎综合征(acute nephritic syndrome)：① 急性弥漫性增生性肾小球肾炎；②发病突然，明显 血尿、少尿、轻～中度蛋白尿，水肿和高血压等。 继发性颗粒性固缩肾(secondary granular and contracted kidney)：①肾炎晚期；②肾体积明显 缩小，重量减轻，质地变硬，颜色苍白；③表面呈 弥漫性细颗粒状。 甲状腺腺瘤(thyroid adenoma)：①甲状腺滤泡上 皮发生的良性瘤；②常见；③多为单发，直径3～ 5cm，有完整包膜并压迫周围组织；④瘤组织结构 较一致，形态与甲状腺组织不同；⑤分为滤泡型腺 瘤与乳头状腺瘤。 增生为主，湿性以渗出为主 假小叶：肝硬化病变镜下，正常肝小叶结构被破坏， 由广泛增生的纤维组织将肝细胞再生结节分割包 绕成大小不等圆形或椭圆形的肝细胞团，称为假小 叶。假小叶内肝细胞索排列紊乱，肝细胞较大，染 色较深，常发现双核肝细胞。小叶中央静脉缺如、 偏位或有两个以上。 角化珠（keratin pearl）：镜下在分化好的鳞状细 胞癌的癌巢中，细胞间还可见到细胞间桥，在癌巢 的中央可出现层状的角化物，称为角化珠或癌珠。 结核瘤(tuberculoma)：又称结核球，是直径2~5cm， 有纤维包裹的孤立的境界分明的干酪样坏死灶。结 核球可来自：①浸润型肺结核的干酪样坏死灶纤维 包裹；②结核空洞引流支气管阻塞，空洞由于干酪 样坏死物填充；③多人干酪样坏死病灶融合并纤维 包裹。 静脉石（phlebolith）：长久的血栓未能充分机化， 可发生在静脉内有大量钙盐沉积的血栓称为静脉 石。 K开放性愈合：肺结核体积较大的空洞，内壁坏死 脱落，肉芽组织逐渐变成纤维瘢痕组织，由支气管 上皮覆盖，此时，空洞虽仍然存在，但已无菌，实 已愈合，故称开放性愈合。 L淋巴样肿瘤：将恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、 毛细胞白血病、和多发性骨髓瘤等来源于淋巴细胞 的肿瘤称为淋巴样肿瘤。 M 慢性肺源性心脏病（chronic cor pulmonale）： 简称肺心病，是因慢性肺疾病、肺血管及胸廓的病 变引起肺循环阻力增加，肺动脉压升高而导致以右 心室壁肥厚、心腔扩大甚或发生右心衰竭的心脏 病。 慢性肉芽肿炎：以肉芽肿形成为其特点，所谓肉芽 肿是由渗出的单核细胞和以局部增生的巨噬细胞 形成的界限清晰结节状病灶，病灶直径在0.5-2mm。 慢性阻塞性肺病（COPD）：是一组以肺实质与小气 道受病理损害后，导致慢性不可逆性气道阻塞，呼 吸阻力增加，肺功能不全为共同特征的肺疾病的统 称。主要指慢支、支扩、支气管哮喘、肺气肿等。 慢性支气管炎：是指气管、支气管粘膜及其周围组 织的慢性非特异性炎症，临床上以反复发作咳嗽、 咳痰或伴有喘息症状为特征且症状每年至少持续3 个月，连续二年以上。 N凝固性坏死（coagulative necrosis）：坏死的 细胞的蛋白质凝固，还常保持其轮廓残影。这可能 是由于死死局部的酸中毒使坏死细胞的结构蛋白 和酶蛋白变性，封闭了蛋白质的溶解过程。凝固性 坏死好发于心肌、肝、脾、肾等。 P葡萄胎（hydatidiform mole）：也称水泡状胎块， 主要临床表现为闭经及阴道流血或阴道排出水泡 状物，分完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。完全性葡 萄胎有三个特点：①滋养层细胞包括合体滋养层及 细胞滋养层细胞有不同程度的增生；②绒毛间质水 肿，致绒毛扩大；③绒毛间质一般无血管，或有少 数列功能的毛细血管，见不到红细胞。 Q气球样变性(ballooning degeneration)：胞浆 疏松化进一步发展，肝细胞胀大成球形，胞浆几乎 完全透明，称为气球增变性。电镜下，可见内质网 扩张、囊泡变、核蛋白颗粒脱失，线粒肿胀、嵴消 失等。 桥接坏死（bridging necrosis）：为肝细胞之带状 融合性坏死，坏死常出现于小叶中央静脉与汇管区 之间或两个小叶中央静脉之间及两个汇管区之间。 坏死处伴有肝细胞不规则再生及纤维组织增生，后 期则成为纤维间隔而分割小叶。常见于中、重度慢 性肝炎。 趋化作用（chemotaxis）：是指白细胞向着化学刺 激物作定向移动，移动的速度为每分钟5~20um。这 些化学刺激物称为趋化因子。 R乳腺癌：来自乳腺终末导管小叶单元上皮的恶性 肿瘤，为女性恶性肿瘤第一位，多发生于乳腺外上 象限，其次为乳腺中央区和其他象限。 溶解吸收：坏死细胞及周围中性粒细胞释放水解 酶，使坏死组织溶解液化，由淋巴管或血管吸收； 不能吸收的碎片，则由巨噬细胞吞噬清除。坏死液 化范围较大时，可形成囊腔。坏死细胞溶解后，可 引发周围组织急性炎症反应。 肉芽组织（granulation tissue）：由新生薄壁的 毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎性 细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润， 形似鲜嫩的肉芽故而得名。 S砂粒体（psammoma bodies）：甲状腺乳头状癌光 镜下，乳头分枝多，乳头中心有纤维血管间质，间 质内常见呈同心圆状的钙化小体，即砂粒体。 栓塞：在循环血液中出现的不溶于血液的异常物 质，随血流运行阻塞血管腔的现象成为栓塞。 肾病综合征(nephrotic syndrome)：①三高一低即 大量蛋白尿、高脂血症、高度水肿、低蛋白血症； ②轻微病变性肾小球性肾炎、膜性肾小球性肾炎、 膜性增生性肾小球性肾炎、局灶性节段性肾小球硬 化、系膜增生性肾小球肾炎。 肾小球肾炎(glomerulonephritis)：①肾小球损害 为主的变态反应性炎；②原发或继发性的肾小球疾 病；③血尿、水肿、高血压、蛋白尿等，晚期肾衰 竭。 噬神经细胞现象：乙型脑炎增生的小胶质细胞包 围、吞噬神经元，这种现象称为噬神经细胞现象。 T糖尿病(diabetesmellitus)：①胰岛素缺乏；② 胰岛素生物效应降低；③代谢障碍；④持续性血糖 升高，尿糖升高，多饮、多食、多尿和体重减少； ⑤胰岛β细胞病变或肥胖等。 W卫星现象：乙型脑炎病变严重者神经细胞可发生 核浓缩、溶解、消失，为增生的少突胶质细胞所环 绕，如5个以上少突胶质细胞环绕一神经元，则称 为卫星现象 X细菌性痢疾：是由痢疾杆菌引起的一中假膜性肠 炎，病变多局限于结肠，以大量纤维素渗出形成假 膜为特征。简称菌痢。 纤维素性炎：以纤维蛋白原渗出为主，继而形成纤 维蛋白。易发生于黏膜，浆膜和肺组织，发生于黏 膜者，由渗出的纤维蛋白，坏死组织和中性粒细胞 共同形成伪膜性炎。 细胞水肿常是细胞损伤最早出现的改变系因线粒 体受损引起。 心肌脂肪浸润：有时心外膜增生的脂肪组织可沿间 质伸入心肌细胞间称为心肌脂肪浸润。 细动脉壁玻璃样变：又称细动脉硬化常见于缓进型 高血压和糖尿病的肾，脑，脾等脏器的细动脉壁因 血浆蛋白质渗入和基底膜代谢物质沉积，都可使细 动脉管壁增厚，管狭狭窄，血压升高，受累脏器局 部缺血。玻璃样变的细动脉壁弹性减弱，脆性增加， 易继发扩张’,破裂和出血。 细胞可逆性损伤：旧称变性，是指细胞或细胞间质 受损后，由于代谢障碍使细胞内或细胞间质内出现 异常物质或正 血栓类型：白色血栓，混合血栓，红色血栓，透明 血栓。 常物质异常蓄积的现象，通常伴有细胞功能低下 细胞期：在早期的结节硬化型，纤维化不明显，在 富于淋巴细胞的背景中可见散在的腔隙型细胞，称 为细胞期。163. Langerhans细胞：Langerhans细 胞中等大小，直径15~24um，核稍圆或不规则，有 凹陷、折叠、扭曲或分叶，核仁小，单个，核膜薄， 染色质细致，胞浆较丰富，边界较清楚，淡嗜酸性， 在电镜下可见特征性的细胞器称为Birbeck颗粒 （这是一种呈杆状的管状结构，中央有一纵行条纹 和平行排列的周期性条纹，形似一条小拉链，有时 一端有泡状膨大似网球拍状） 纤维性甲状腺炎(Riedel struma)：又称Riedel甲 状腺肿或慢性木样甲状腺炎，原因不明，罕见，中 年妇女为多，临床上早期症状不明显，晚期甲状腺 功能低下，增生纤维疤痕组织压迫可产生嘶哑、呼 吸吞咽困难。肉眼观：病变呈结节状，质硬似木样， 与周围组织明显粘连，切面灰白。光镜：甲状腺滤 泡萎缩，大量纤维组织弱生、玻变，有少量淋巴细 胞浸润。 嫌色细胞癌：约占肾细胞癌的5%，细胞具有明显的 胞膜，胞质淡嗜碱染，核周常有空晕，细胞呈实性 片状排列，血管周围常有大细胞包绕。 陷窝细胞：主要见于结节硬化型霍奇金淋巴瘤，细 胞大，胞浆丰富而空亮，核多叶而皱折，染色质稀 疏，核仁多个，较典型的R-S细胞小。 小叶原位癌（lobular carcinoma in situ）：来自 小叶的终末导管及腺泡，主要累及小叶，癌细胞局 限于管泡内，未穿破其基底膜，小叶结构存在。 心内膜下心肌梗死（subendocardial myocardial infarction）：指梗死仅累及心室壁内侧1/3的心 肌，并波及肉柱和乳头肌，心电图一般无病理性Q 波。 新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome NRDS）：指新生儿出生后已了 现短暂（数分钟至数小时）的自然呼吸，继而发生 进行性呼吸困难、发绀、呻吟等急性呼吸窘迫症状 和呼吸衰竭。多见于早产儿、过低体重儿或过期产 儿。患儿肺内形成透明膜为其主要病变，故又称新 生儿肺透明膜病（hyaline membrane disease of newborn）。 新月体：新月体主要由增生的壁层上皮细胞和渗出 的单核细胞构成，还可有嗜中性粒细胞和淋巴细 胞，以上成分在球囊壁层呈新月状可环状分布。 胸膜斑（pleural plaques）：是指发生于壁层胸膜 上凸出的局限性纤维瘢痕斑块，质硬，呈灰白色， 半透明，状似软骨。常位于两侧中、下胸壁，呈对 称性分布。 血栓：在活体的心脏和气管内，血液发生凝固或血 液中有些形成分凝集形成固体质块的过程称为血 栓形成，所形成的固体称为血栓。血栓形成的条件： 心血管内皮细胞损伤、血流状态的改变、血液凝固 性增加。血栓的分类：白色血栓、混合血栓、红色 血栓、透明血栓。血栓的结局：软化、溶解、吸收、 激化、钙化。 Y异型性：由于分化程度不同，肿瘤的细胞形态和 组织结构与相应的正常组织有不同程度的差异，病 理学上将这种差异称为异型性。 淤血原因：静脉受压，静脉腔阻塞，心力衰竭。病 变和后果：发生淤血的局部组织和器官，由于血液 的淤积而肿胀。发生于体表是，局部皮肤呈现紫蓝 色，称发绀。由于局部组织缺氧，营养物质供应不 足和代谢中间产物堆积和刺激，导致实质细胞发生 萎缩，变性甚至死亡。 炎症介质（inflammatory mediator）：急性炎症的 血管扩张、通透性增加和白细胞渗出这些炎症反应 主要是通过一系列化学因子的介导而实现的，这些 化学因子称为化学介质或炎症介质。 液化性坏死（liquefactive necrosis）：是坏死组 织因酶性分解而变为液态。最常发生于含可凝固的 蛋白少和脂质多的脑和脊髓，又称为软化 （malacia）。化脓、脂肪坏死和由细胞水肿发展而 来的溶解性坏死（lytic necrosis）都属于液化性 坏死。 原发性高血压：原发性高血压是一种原因未明的以 体循环，可分为良性高血压和恶性高血压，动脉血 压升高（收缩压>140mmHg和舒张压=90mmHg）为主 要表现的独立性、全身性疾病，以全身细动脉硬化 为基本病变，常引起心脑肾及眼底病变，并伴有相 应的临床表现。 原发性颗粒性固缩肾：又称细动脉性肾硬化，双侧 肾体积缩小，重量减轻，单侧肾可小于100g（正常 成人约150g），质地变硬，表面呈均匀弥漫的细颗 粒状。切面，肾皮质变薄，（≤2mm，正常厚3~5mm）， 髓质变化较少，肾盂周围脂肪组织填充性增生。具 有以上特点的肾被称为细动脉性肾硬化 (arteriolar nephrosclerosis)或原发性颗粒固缩 肾。 原发综合征(primary complex)：肺的原发病灶、 淋巴管炎和肺门淋巴结结核称为原发综合征，X线 呈哑铃状阴影，临床上症状和体征多不明显。 Z早期胃癌（early gastric carcinoma）：癌组织 浸润仅限于粘膜层及粘膜下层者均属早期胃癌，判 断早期胃癌的标准不是其面积的大小和是否有局 部淋巴结转移，而是其深度。 脂肪变（fatty change）：细胞浆内甘油三酯（或 中性脂肪）的蓄积称为脂肪变或脂肪变性（fatty degeneration）。起因于营养障碍、感染、中毒和 缺氧等。多发生于肝细胞、心肌纤维和肾小管上皮。 肿瘤：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组 织的细胞基因水平上失去对其生长的正常调控，导 致克隆性异常增生而形成的新生物，新生物一旦形 成，不因致瘤因素的消除而停止生长。 肿瘤的异型性（atypia）：肿瘤组织无论在细胞形 态和组织结构上，都与发源的正常组织有不同程度 的差异，这种差异称为异形性，肿瘤异型性的大小 反映了肿瘤组织的成熟程度。 转移（metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴 管、血管或体腔，迁徙到他处而继续生长，形成与 原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移
肺癌的病理分类 肺癌的分类方法多种多样，根据它的很多特点都可以把它们分到各个不同的类别里，这种病主要发生在支气管粘膜上皮，肺癌的分类方法很多，根据不同的分类方法肺癌可分为不 同的类型。按组织学可分为：小细胞肺癌和非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺 癌、大细胞癌)；按解剖学部位可分为：中央型肺癌和周围型肺癌，而按照肿瘤的起源不同又可分为原发性肺癌和继发性肺癌。 (一)按解剖学部位分类 1、中央型肺癌：发生在段支气管以上至主支气管的肺癌称为中央型肺癌，约占3/4，以鳞状上皮细胞癌和小细胞未分化癌较多见。 2、周围型肺癌：发生在段支气管以下的肺癌称为周围型肺癌，约占1/4，以腺癌较为多见。 (二)按组织学分类：根据各型肺癌的分化程度和形态特征，目前将肺癌分为两大类，即小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。 1、小细胞未分化癌(简称小细胞癌)：这是肺癌中恶性程度最高的一种，约占原发性肺癌的1/5。患者年龄较轻，多在40～50岁左右，有吸烟史。好发于肺门附医学教`育网搜集整理近的大支气管，倾向于黏膜下生长，常侵犯支气管外肺实质，易与肺门、纵隔淋巴结融合成团块。癌细胞生长快，侵袭力强，远处转移早，常转移至脑、肝、骨、肾上腺等脏器。本型对放疗和化疗比较敏感。癌细胞有多种形态，如淋巴样、燕麦样、梭形等，又分燕麦细胞型、中间细胞型和复合型，免疫组化及特殊的肿瘤标志物，认为是属于神经内分泌源性肿瘤。
2、鳞状上皮细胞癌(简称鳞癌)：是最常见的类型，约占原发性肺癌的40%～50%，多见于老年男性，与吸烟关系非常密切。以中央型肺癌多见，并有向管腔内生长的倾向，常早期引起支气管狭窄，导致肺不张，或阻塞性肺炎。癌组织易变性、坏死，形成空洞或癌性肺脓肿。鳞癌生长缓慢，转移晚，手术切除的机会相对多，5年生存率较好，但放射治疗、化学药物治疗不如小细胞未分化癌敏感。 鳞癌细胞大，呈多形性，有角化倾向，细胞间桥多见，常呈鳞状上皮样排列。电镜见癌细胞间有桥粒连接，张力微丝附着。有时偶见鳞癌和腺癌混合存在称混合型肺癌(鳞腺癌)，也有其他混合型。 3、腺癌：女性多见，与吸烟关系不大，多生长在肺边缘小支气管的黏液腺，因此，在周围型肺癌中以腺癌为最常见。腺癌约占原发性肺癌的25%。腺癌倾向于管医学教`育网搜集整理外生长，但也可沿肺泡壁蔓延，常在肺边缘部形成直径2～4cm的肿块。腺癌富含血管，故局部浸润和血行转移较鳞癌早。易转移至肝、脑和骨，更易累及胸膜而引起胸腔积液。 典型的腺癌细胞，呈腺体样或乳头状结构，细胞大小比较一致，圆形或椭圆形，胞质丰富，常含有黏液、核大、染色深、常有核仁、核膜比较清楚。 细支气管肺泡癌属腺癌的一个亚型，占肺癌的2%～5%，发病年龄较轻，与吸烟关系不大，大体形态可分为单个结节型、多发结节型和弥漫型，单个结节型中部分病灶生长极缓慢，弥漫型可侵及一侧肺或双侧肺野。典型的癌细胞多为分化好的柱状细胞，沿支气管和肺泡
一．肝硬化 （1）二维 形态: 失常，肝右叶缩小，左叶代偿性增大 包膜: 凹凸不平，锯齿状 实质回声：增粗、增强，不均质，肝内密布短小粗线状高 回声，可见低回声和高回声结节 肝静脉：变细，走行迂曲、僵直 门静脉：增宽，可有血栓形成 肝动脉：可代偿性增宽 继发性征象：脾大、脾静脉增宽；胆囊壁增厚，呈“双环征”；脐静脉等侧枝循环开放；腹水 2. 多普勒 门静脉: 血流颜色暗淡，流速降低，可呈双向甚至反向的血流 肝静脉: 血流颜色暗淡，流速降低，血流频谱类似门静脉 肝动脉：血流颜色明亮，流速增高 侧枝循环：脐静脉内呈现扭曲的血流 二．脂肪肝 形态：肝脏轻中度肿大，包膜光滑，下角圆钝 实质：回声弥漫性云雾状增多、细密，圆场回声明显衰减 肝静脉：变细，显示模糊不清晰 多普勒超声表现：血流彩色信号衰减较二维明显 三．原发性肝癌 1.二维
?肝脏内实质性回声肿块 ?边界清或不清，部分病变周围出现“晕征” ( halo sign) ?内部回声：低、等、高及混合型 ?弥漫型肝癌表现为肝内满布细小高回声结节，分布不均匀，难以分辨出肿块的边界 ?巨块型肝癌病变内部可出现“结中结征”，中心可有坏死液化区 2. 多普勒 ?CDFI:肿块内部及周围可见较丰富血流信号，并探及动脉血流频谱，峰值流速高，RI>0.70 ?CEUS:（1）呈现“快进快出” （2）动脉相迅速增强（由中心向周围）；门脉相快速消退（轮廓清）； 实质相肿瘤回声低于周围已增强的正常肝组织。 3. 周围组织的继发表现 ?卫星结节：肝内转移征象 ?病变周围血管受挤压移位 ?门静脉、肝静脉、下腔静脉内癌栓形成 ?位于肝门部肿瘤压迫胆管致肝内胆管扩张 ?淋巴结转移可引起PV、AO或IVC旁等处腹腔及后腹膜淋巴结肿大 原发性肝癌的典型特征性表现 牛眼征 环靶征 四．含液性病变 ?单纯性非寄生虫囊肿 ?先天性多囊肝 ?肝包虫
腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略 高三星, 蔡双凤*, 许瑞安 (华侨大学生物医学学院, 分子药物教育部工程研究中心, 福建省分子医学重点实验室, 厦门市海洋与基因工程药物重点实验室, 福建厦门361021) 摘要: 肝细胞癌是最为常见的肝脏原发性肿瘤, 也是致死率居第二位的癌症。随着分子生物学的发展, 基因治疗成为有治愈癌症潜力的新途径。腺相关病毒以其较高的感染率、低致病性和低免疫原性等优势成为最有前景的基因治疗载体。靶向基因治疗能实现目的基因的靶向表达, 避免对非靶向器官的毒性作用而弥补了传统腺相关病毒在基因治疗中的不足。本文就近年来肝细胞癌发病机制、腺相关病毒的生物学特点及其介导的靶向治疗肝细胞癌策略做一综述, 为肝细胞癌靶向基因治疗的进一步研究提供参考。 关键词: 肝细胞癌; 分子机制; 腺相关病毒; 靶向治疗; 基因治疗 中图分类号: R735.7 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2017) 09-1359-07 The strategies of targeting therapy of hepatocellular carcinoma by adeno-associated virus GAO San-xing, CAI Shuang-feng*, XU Rui-an (Engineering Research Center of Molecular Medicine of Ministry of Education, Key Laboratory of Fujian Molecular Medicine, Key Laboratory of Xiamen Marine and Gene Drugs, School of Biomedical Sciences, Huaqiao University, Xiamen 361021, China) Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer, which is also the second leading cause of death in cancer. With the development of molecular biology and technology, gene therapy has become a new potential method to treat the cancer. As a viral gene-delivery system, the adeno-associated virus (AAV) is the most promising delivery vehicle for its high efficiency of infection, low pathogenicity and low immunogenicity. However, AAV has a wide range of host that may lead to side effects. Targeted gene therapy can achieve site-specific and high efficient gene expression, which avoids toxicity of systemic and non-targeted gene expression to improve the safety and efficacy of gene therapy. In this review, we provide an overview of the pathogenesis of HCC and the characteristics of AAV. Moreover, we discuss the targeting strategies currently employed in the gene therapy for HCC with a focus on targeting the transductional, transcriptional and post- transcriptional levels. New strategies are proposed for improving the quality of life and survival rate of patients with HCC. Key words: hepatocellular carcinoma; molecular mechanism; adeno-associated virus; targeted therapy; gene therapy 收稿日期: 2017-04-01; 修回日期: 2017-05-09. 基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81271692); 福建省青年科技人才创新项目(2017J05052); 厦门市科技计划项目 (3502Z20141015); 华侨大学科研启动费项目?引进人才类 (15BS414); 华侨大学研究生科研创新能力培育计划资助项目. *通讯作者 Tel / Fax: 86-592-6162998, E-mail: caisf@https://www.doczj.com/doc/249767704.html, DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0299 2015年我国约有47万肝癌新增患者(约占全球60%), 42万人死于肝癌[1]。在全球肝癌的癌症发病率居第5位, 癌症致死率列第2位[2]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 是最为常见的原发性肝癌, 占肝癌的90%左右[3]。在临床上, 肝细胞癌手术切除率低, 可供肝移植的配体极少, 对放、化疗
原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版）华夏病理2015-05-27 阅读：699 评论收藏 中国抗癌协会肝癌专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组，中国抗癌协会病理专业委员会，中华医学会病理学分会消化病学组，中华医学会外科学分会肝脏外科学组，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，全国肝胆肿瘤及移植病理协作组 我国是世界上肝癌高发国之一，手术切除是肝癌的首选治疗方法，而病理学则是肝脏外科最主要的支撑学科。为此，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组和中华医学会病理学分会全国肝胆肿瘤及移植病理协作组于2010年制订了《原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识》（简称2010版《共识》）［1］，对推进我国肝癌病理诊断规范化起到积极的引导作用。近5年来，肝癌临床和病理学研究有新的进展，肝癌异质性、生物学特性、分子分型和个体化治疗等新概念开始成为现代临床肝癌治疗学的基本指导思想，这对肝癌病理诊断的规范化和标准化提出了更高的要求。为此，2014年4月，在吴孟超院士的直接参与和指导下，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组、中国抗癌协会病理专业委员会、中华医学会病理学分会消化病学组、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会和全国肝胆肿瘤及移植病理协作组召开了《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版）》（简称《指南》）制订专家会议。 本《指南》在2010版《共识》的基础上，采用美国肝病研究学会（AASLD）临床指南委员会推荐的循证医学证据等级评价标准（表1）［2］，吸收近5年国内外肝癌临床病理学研究的新成果，听取肝脏病理、外科和内科等多学科专家的意见和建议，回应临床提高肝癌疗效对病理的需求和关切，为肝癌规范化病理诊断提供指导依据。本《指南》专家组多次就肝癌大体标本取材规范和微血管侵犯病理诊断规范等问题展开专题研讨，对各单位在肝脏肿瘤病理诊断与研究实践中积累的经验进行深入交流。在此基础上撰写了初稿并提交专家组讨论修改，并于2015年1月召开定稿会，做进一步的补充和完善，最后形成了能基本反映我国现阶段肝癌病理诊断技术水平的《指南》，以期为提高我国肝癌病理诊断的规范化和标准化水平提供指导性和引导性的意见和建议。 1病理检查方案 原发性肝癌统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中以肝细胞癌和肝内胆管癌最为常见， 表1循证医学证据推荐分级系统
细胞的癌变课后练习 一.单选题 1.如图是肝细胞的生命历程，Ⅰ~Ⅳ代表细胞的生命现象。细胞1具有水分减少，代谢减慢等特征。细胞2可以无限增殖。下列相关叙述错误的是（） A.Ⅰ~Ⅳ过程中，只有Ⅲ过程可能是遗传物质改变造成 B.Ⅳ过程对细胞1、2的清除是通过细胞坏死完成的 C.Ⅰ过程是细胞分裂、分化，成体干细胞和细胞2都通过有丝分裂增殖 D.与正常肝细胞相比，细胞1的细胞核体积增大，细胞2的膜表面糖蛋白含量减少 【答案】B。 【解析】根据题意，细胞2可以无限增殖，故其属于癌变的细胞，其遗传物质已经发生改变，A正确；Ⅳ过程对细胞1、2的清除是通过效应T细胞清除，即细胞凋亡完成的，B错误；据图分析，Ⅰ过程是细胞分化，形成不同种类的细胞，成体干细胞和细胞2都属于体细胞，增殖方式是有丝分裂，C正确；细胞I表示衰老的细胞，核体积增大，细胞2属于癌细胞，其特点之一是细胞膜表面糖蛋白减少，容易扩散，D正确。 2.如图为细胞的生命历程图，其中甲～辛表示相关生理过程。下列描述中正确的是( ) A.乙过程中细胞分化改变了细胞的遗传信息 B.丙过程的发生与原癌基因和抑癌基因的突变有关 C.丁过程与基因表达有关，只发生在胚胎发育过程中 D.己过程中细胞内水分减少，细胞核体积变小 【答案】B。 【解析】图中甲是细胞分裂，乙是细胞分化，细胞分化过程中遗传信息不变，A错误；丙是细胞癌变，原癌基因和抑癌基因的突变引发细胞癌变，B正确；丁过程是细胞凋亡，可发生于个体发育的全过程中，C错误；己过程为细胞衰老，衰老细胞内水分减少，细胞核体积变大，D错误。 3.正常细胞转变为癌细胞的过程中，不发生改变的是（）
肝细胞癌靶向治疗研究进展 发表时间：2018-04-08T11:38:50.257Z 来源：《心理医生》2018年8期作者：苏智雄1 彭涛2 尚丽明2 叶新平2 朱广志2 [导读] 肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。 （1广西医科大学第二附属医院普通外科广西南宁 530007） （2广西医科大学第一附属医院肝胆外科广西南宁 530007） 【摘要】肝细胞癌的靶向治疗药物比较有价值的有索拉菲尼、瑞格非尼、乐伐替尼、克唑替尼、卡博替尼、尼鲁单抗及派姆单抗。其中派姆单抗首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物。 【关键词】肝细胞癌；靶向治疗 【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）08-0152-02 肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。但大多数在Ⅱ期临床试验即夭折，能进入Ⅲ期临床试验的也大部分也因各种原因终止或结果阴性，只有少部分具有较好的疗效[2]。 1.索拉菲尼（Sorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFRs， PDGFRs和Raf。2007年被美国FDA（U.S. Food and Draug Administration）批准治疗晚期肝癌[2]。 2.瑞格非尼（Regorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFR β， FGFR，TIE2，具有广谱的抗肿瘤活性。III期临床试验，入组索拉菲尼耐药HCC患者，中位总生存率（OS，overall survival）为10.6个月（瑞格非尼组）与7.8个月（安慰剂组）组[3]。2017年4月 FDA批准用瑞格非尼于HCC的二线治疗[4]。 3.乐伐替尼（Lenvatinib），多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFRα和FGFR1-4。Ⅲ期临床试验，入组不可切除肝癌，分乐伐替尼组与索拉非尼组，观察OS，结果阳性，但未发表[2]。 4.克唑替尼（Tivantinib），c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼治疗索拉菲尼耐药或不耐受HCC患者II期临床试验，克唑替尼治疗组表现出较好疗效[5]。III期临床试验正在进行，评估MET高表达患者应用克唑替尼的OS和疾病无进展期[6]。 5.卡博替尼（Cabozantinib），酪氨酸激酶抑制剂受体，靶点VEGFR和MET。III期临床试验，入组索拉非尼耐药或不耐受HCC，分卡博替尼组和安慰剂组，观察OS，2017年10月16日结果公布，卡博替尼可延长HCC患者OS[2]。 6.尼鲁单抗（Nivolumab）是第一个针对人PD-1的单克隆lgG4抗体，在HCC的I/II期试验中，包括20%的客观反应率（包括完全缓解2例），疾病控制率为67%[7]。另一项大样本的临床试验显示结果：OS为28.6个月（未经索拉非尼治疗的患者）和15个月（经索拉非尼治疗的患者），由于I/II期临床试验的结果表现出色，2017年9月FDA批准尼鲁单抗用于二线治疗肝癌[2]。 7.派姆单抗（Pembrolizumab）是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的人源化单克隆抗体。2017年5月美国FDA 批准派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR基因的成人和儿童不可切除或出现转移的实体瘤患者[8]。派姆单抗针对HCC的II期临床研究已完成，III期临床试验正在进行[9]。 在2016年以前，肝癌的靶向治疗药物只有索拉菲尼一个。但2017年4月份开始，FDA爆发式批准3个新的靶向药物（瑞格非尼、尼鲁单抗和派姆单抗）用于HCC的一线和二线治疗。派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者，是首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物，HCC基因检测有了目标基因。相信不远的将来，将会有更多适用于HCC的靶向药物出现。 【参考文献】 [1] Xiao-Xiao Ding1, Qing-Ge Zhu1,Shi-Ming Zhang et al. Precision medicine for hepatocellular carcinoma:driver mutations and targeted therap[J].Oncotarget,2017,8(33): 55715-55730. [2] M asatoshi Kudo. Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma:2017 Update[J]. Oncology,2017,93(suppl 1):135-146. [3] Bruix J,Qin S, Merle P, Granito A et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE):a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet,2017, 389(10064): 56-66. [4] Wilhelm SM,Dumas J,Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J]. Int J Cancer,2011,129(1): 245-255. [5] Au J, Frenette C. Development of tivantinib as treatment for hepatocellular carcinoma. J Clin Transl Hepatol,2013; 1(1): 75-78. [6] Pievsky D, Pyrsopoulos N. Profile of tivantinib and its potential in the treatment of hepatocellular carcinoma: the evidence to date[J]. J Hepatocell Carcinoma,2016,3(0): 69-76. [7] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, noncomparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet,2017,389(10088): 2492-2502. [8] Approval of pembrolizumab for the treatment of MSI-H/dMMR cancers, agnostic of cancer type. FDA approval on May 23, 2017. https://https://www.doczj.com/doc/249767704.html,/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/oce/ucm590181.pdf. [9]Masatoshi Kudo. Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update.Oncology,2017,93(suppl 1):147-159. 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81560535），广西卫计委资助项目（Z2015541）.