确认/验证文件
编号：STP-QR07-005 版号：00 页码：第1页，共18页
提取一车间提取浓缩生产线
设备清洁验证方案
起草人：年月日
审核人：年月日
审阅人：年月日
审阅会签：、、、
（验证委员会）
批准人：年月日
江西..制药有限公司
目录
1 概述 (3)
2 目的 (3)
3 范围 (3)
4 职责 (3)
5 相关文件 (3)
6 培训 (4)
7 风险分析 (5)
8 确认/验证项目 (7)
8.1 设备结构确认 (7)
8.2 清洁效果验证 (8)
8.3待清洁时间验证 (10)
8.5 清洁效期验证 (11)
9 偏差/变更处理 (11)
10 文件变更历史 (11)
11 附件 (11)
附件1 (12)
附件2 (14)
附件3 (16)
附件4 (18)
1 概述
我公司位于德安县的提取一车间提取浓缩生产线用于中药材的提取浓缩，根据药品GMP要求，在其生产结束后，必须对设备进行清洁。为验证相关设备清洁标准操作规程的有效性和可靠性，特制订本方案。
2 目的
根据GMP的要求，通过验证以确认相关设备清洁标准操作规程，能够保证设备的清洁有效，防止发生污染和交叉污染，证明设备按清洁标准操作规程进行清洁操作后能达到工艺要求，避免产品共线带来的质量风险。
3 范围
本方案适用于提取一车间提取浓缩生产线清洁效果的评价。
4 职责
公司成立验证小组，负责该验证项目方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。
5 相关文件
6 培训
在本方案实施前，应对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录。
7 风险分析
风险评价过程：根据本车间的生产工艺及洁净级别要求，需对该提取一车间提取浓缩生产线进行确定，通过本阶段所列举的相关项目进行风险控制点分析，根据《质量风险管理规程》失败模式影响分析法以便确定确认方案中的确认范围和程度，具体风险分析如下表。
风险指数的确定：对风险出现的可能性、严重性和可检测性根据上表分别进行打分，确定风险指数RPN=出现的可能性×严重性×可检测性，风险级别：得分1—24分为低风险，25—48分为中等风险，48分以上为高风险。对中、高风险项目进行验证/确认，以实施风险管理措施后降低风险指数。
8 确认/验证项目
8.1 设备结构确认
8.1.1 确认目的：确认设备结构是否符合URS要求。
8.1.2 确认方法：对照设备DQ确认方案及报告，逐个确认各个设备是否符合URS要求,并完
成《设备确认表》。
8.1.3 可接受标准：设备的设计、选型、安装必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污
染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行消
毒或灭菌。
8.1.4 确认记录
8.2 清洁效果验证
8.2.1 验证计划：验证小组提出完整的验证计划，经验证领导小组批准后实施。
清洁验证从年月日至年月日；
8.2.2 验证前准备工作
进行本项验证前，所有与本次验证有关的主要设备均已完成确认，仪器、计量器具等应校正合格，检验方法符合对本次验证精密度、准确度、选择性的要求。本验证是在取样回收率和检验方法学验证完成后进行的，以确保其检测数据的准确性、可靠性。验证前需做好以下准备工作：
8.2.2.1 对验证所需仪器、仪表、量具校正情况进行检查。
8.2.2.2 检查验证所需文件资料并做好记录。
8.2.3 清洁剂、消毒剂、清洁方法的选择
8.2.3.1 清洁剂的选择
8.2.3.2 消毒剂的选择
8.2.3.3 清洁方法：按相关设备清洁标准操作规程执行。
8.2.4 验证设备取样方法、取样位置如下表：
8.2.6 取样方法（淋洗法）：在设备清洁最后一步淋洗结束时，加入上表规定量的饮用水
充分冲洗设备内表面，或使其在系统内循环后取样，收集水样，测定相关物质的浓度。取样工具：具塞取样瓶；取样完成后，在具塞取样瓶上注明产品名称、编号、取样部位、取样日期、取样目的等相关信息。
8.2.7 验证方法
8.2.7.1 清洁剂残留检测：冲洗液PH值应与饮用水PH值一致（即二者相差在±0.2）。
8.2.7.2 外观目测法：设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物；用饮用
水做空白试剂视觉检查，不得有颜色差异和异物存在；
8.2.8 可接受标准
8.2.8.1 清洁剂残留检测：冲洗液PH值应与饮用水PH值一致（即二者相差在±0.2），
记录于《清洁验证PH值检查记录》（附件1）中。
8.2.8.2 外观目测法
8.2.8.2.1 电筒照查看设备内外表面光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物及
污物。
8.2.8.2.2 在选择设备相对最下游的一个或几个排水口作为取样口，取最后一步淋洗即将
结束的水样，用饮用水做空白试剂视觉检查，不得有颜色差异和异物存在。
8.2.8.2.3 目测结果：记录于《清洁验证目测检查记录》（附件2）。
8.3待清洁时间验证
生产结束至开始清洁的时间会对残留物的物理、化学特性造成影响，如设备待清洁放时间延长，可能会造成既定的清洁程序无法实现设备清洁目的，导致清洁失败。为保证设备按既定的清洁程序能达到预定的清洁消毒效果，需制定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限，有效防止因特殊原因（如停水停电、休假等）引起的设备难清洁。
8.4.1 最差条件的确定
设定24小时作为待清洁时间可能的最差条件。选择提取一车间提取浓缩生产线中最难清洁的设备（设备体积大、结构复杂、使用频率高）SJN-1000型双效节能浓缩器作为参照设备。
8.4.2 取样方法
清洁效期验证取样方法与8.2.6淋洗法取样一致，取样位置与清洁验证相同。
8.4.3 验证内容
与清洁验证同步进行，在小叶榕浸膏浓缩工序结束后放置24小时，按照清洁程序进行清洁后取样检验，检验内容包括PH值检测、外观目测、并填写《待清洁时间验证检测结果记录》（附件3）。
8.4.4 结果判定
清洁后应进行PH值检测、目测检查、活性成分残留合格，即可确定设备连续生产
最长间隔时限；如果不合格则需重新确定连续生产的批次或修订清洁程序后重新开展验证工作。待清洁验证需要在生产固定批次并放置最大的时间后，按照清洁程序完成清洁后取样检验，连续重复三次且结果都符合要求。
8.5 清洁效期验证
为保证设备严格按标准操作规程清洁后，在清洁有效期内与药品直接接触的设备内表面干净、无可见污物，有效防止污染，需制定清洁效期。
8.5.1 检查方法
用干净湿润白绸布擦拭设备各个部位，白绸布应无污迹。设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。
8.5.2 检查间隔时间
每次清洁后0天、1天、2天、3天、4天，连续四天目测及擦拭设备内壁做外观检查，填写《清洁效期验证检查结果记录》（附件4），确定适合生产需要且安全有效的清洁效期。
9 偏差/变更处理
确认过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因、进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理，并且已被批准和关闭、确认后方可进入下一步骤。原始的《偏差处理单》和《变更申请审批表》经过批准后必须附在最终的确认报告中。
10 文件变更历史
在具体实施过程中应严格按照本方案规定的内容进行，如本方案有不妥之处，可以对本方案进行相应的修改，但对本方案及其附件中的任何内容进行任何修改都必须通过已制定的变更程序，经审核和取得有关部门批准后才能修改和执行。
11 附件
11.1 附件1：《清洁验证PH值检查记录》
11.2 附件2：《清洁验证目测检查记录》
11.3附件3：《待清洁时间验证检测结果记录》
11.4 附件4：《清洁效期验证检查结果记录》
附件1
清洁验证PH值检查记录PH值检查结果表（批号：）
结论：
确认人：日期：
复核人：日期：
PH值检查结果表（批号：）
结论：
确认人：日期：复核人：日期：
PH值检查结果表（批号：）
结论：
确认人：日期：复核人：日期：
固体制剂三车间胶囊剂生产线设备清洁验证方案
附件2
清洁验证目测检查记录
目测检查结果表（批号：）
确认人：日期：
复核人：日期：
目测检查结果表（批号：）
提取一车间提取浓缩生产线设备清洁验证方案结论：
确认人：日期：
复核人：日期：
目测检查结果表（批号：）
结论：
确认人：日期：
复核人：日期：
产品名称：批号：
****药业有限公司验证文件 目录 1. 概述 (3) 1.1 设备特性描述 (3) 1.2 使用本组设备生产的产品特性 (5) 2. 验证目的 (5) 3. 清洁程序、验证原理、验证人员和职责 (5) 3.1清洁程序 (5) 3.2验证原理 (5) 3.3 验证人员和职责 (5) 4. 验证内容 (5) 4.1 检测对象的选择和确定 (6) 4.2 验证所需仪器仪表计量器具清单及校验情况 (7) 4.3 验证所需其它试验条件 (7) 4.4 最差验证条件参数的选择与确定 (7) 4.4.1 待清洁放置时间 (7) 4.4.2 产品批量和最大日服剂量的选择确定 (7) 4.4.3 验证连续次数 (9) 4.5 取样计划 (9) 4.5.1 取样位置的确定 (10) 4.5.2 取样规程 (10) 4.5.2.1 取样工具 (10)
4.5.2.2 取样操作 (10) 4.6 检测项目及方法 (10) 4.6.1 目测检查 (10) 4.6.2 活性成份残留物检测 (10) 4.6.3 微生物限度检测 (10) 4.7 可接受限度标准 (10) 4.7.1 目测检查限度 (11) 4.7.2 活性成份残留限度 (11) 4.7.2.1基于治疗量计算的限量（MACO） (11) 4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度 (11) 4.7.2.3结果计算 (11) 4.7.3 表面微生物限度 (11) 4.7.4 清洁有效期(清洁后放置时间)的考察 (11) 5. 验证实施 (11) 6. 验证结果 (11) 7. 验证周期 (11) 8. 附件 (12) 表1： (13) 表2： (14) 表3： (15) 表4： (16)
生产设备清洁验证质量风险评估
目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13
一、组建风险评估小组： 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。
风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。 组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知” 二、质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。 三、风险评估的范围 评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： 前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。岗位操作人员的规范操作及培训。 四、评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。 判定依据如下：
眼膏中试生产工艺及清洁验证方案 眼膏中试生产工艺及清洁验证方案xxxxxxxxxxx制药公司 验证方案编号： 目录 1概述 2验证目的 3范围 4验证程序 5责任 6时间进度表 7产品处方 8生产工艺简介 9清洁操作简介
10设备/系统描述 11工艺流程图 12相关文件 13工艺验证实施 13.1收料 13.2预处理工序 13.3均化乳化、灌封工序 13.4包装工序 13.5成品检测 14清洁验证实施 15验证报告 16结论及批准 17附录 1概述： xxx眼膏是我公司准备开发的新品种，首次在已取得药品GMP证书的生产线上进行中试生产、清洁。 本验证方案的设计，对xxx眼膏产品，用已经通过验证的设备系统，试生产三个批量的产品，每批1.5万支。
2验证目的： 通过对眼膏三批试生产，证实在正常条件下，按xxx眼膏处方、生产工艺及现行的各岗位操作规程操作，能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品，避免药品生产中污染及交叉污染。。 3范围： 此次验证包括3个批次xxx眼膏，批号分别为：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5万支。采用主要设备详见设备/系统描述，按照《规范》要求提供验证用合格原辅料、技术文件和批记录，连续生产3个批次，并按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。 4验证程序： 4.1验证结果确定：如果一批不合格，应增加两个批次验证，如果两批不合格，判定本次验证失败。 4.2根据验证过程及三批产品的工艺验
证及清洁验证结果，对工艺规程和岗位操作规程各工艺条件、参数及清洁规程进行确认和必要的调整。 4.3修改完善《xxx眼膏工艺规程》及各岗位操作规程 4.4填写工艺规程、清洁验证报告。 5责任： 软膏剂车间技术主任负责起草验证方案草案和验证报告，并实施验证。 质监部部长负责审核、批准，并负责验证小组协调。 技术开发部部长负责工艺验证支持。 动力车间主任负责仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转。 QA主管负责制定取样计划，安排现场监控及取样。 QC主管负责样品的分析和数据统计。验证主管负责验证方案审核，对验证各步审核指导。
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围
Verification department (department):验证科室（部门）： Verify completion date: 验证完成日期： Validity: 有效期：
Index 目录 1.Purpose目的 (5) 2.Scope范围 (5) 3.Responsibility职责 (5) 3.1 AAA responsibilities AAA的职责 (5) 3.2 XXX responsibilities XXX的职责 (6) 4.Regulation and Guidance 法规和指南 (8) 5.Abbreviations缩略语 (9) 6.Protocol Description方案说明 (11) 7.Product And Process Description产品和工艺描述 (14) 7.1 Product specification (14) 7.2 Drug approval No. (14) 7.3 Standard Followed: (14) 7.4 Raw Materials and Adjuvants原辅料情况 (14) 7.5 Process description: (16) 7.6 Process Recipe工艺处方： (21) 7.7 List of Production Plants生产车间一览 (26) 7.8 List of Production Equipment 生产设备一览 (29) 7.9 Process Flow Diagram 工艺流程图 (33) 7.10 CPP Identification CPP确认 (34) 7.11 Validation Plan验证计划 (49) 8.Validation prerequisite验证先决条件 (51) 8.1 Personal Identification人员确认 (51) 8.2 Process Documentation Verification 生产文件确认 (51) 8.3 Training Verification 培训确认 (52) 8.4 System and Equipment Instruments Calibration Verification 系统和设备仪表校验确认.. 52 8.5 System and Equipment Instruments Calibration Verification 生产相关验证状态确认 (53) 8.6 Test Instruments Calibration Verification 测试仪器和仪表校验确认 (53)
设备清洁验证方案 1.概述： 1.1 概述 ********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活 性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制 定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防 止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结 束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进 行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效 性。 1.2 使用设备及生产品种 使用********设备，设备技术参数见附件1。我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。 2. 验证范围： 本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及 纱布车间所有设备的清洁效果验证。 3. 验证实施时间：年月日至年月日。 4. 验证部门及职责： 4.1 验证领导小组： 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。
4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审核。 4.1. 5.负责发放验证证书。 4.2 设备动力部 4.2.1.负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。4.2.2.负责设备的维护保养。 4.3 质量管理部 4.3.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.3.2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。 4.3.3负责根据结果出具检验报告单。 4.4 生产技术部 4.4.1负责制订清洁规程，并按规程清洁。 4.4.2负责根据试验结果，修改设备清洁规程。 5. 验证目的： 5.1 根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达 到工艺要求。 5.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁 效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若 因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报
原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员
部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案
原料药清洁验证方案
振动筛：
2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序
文件编号： 欧阳光明（2021.03.07） 中药提取管道清洁 验证文件 年月日 验证文件目录 验证立项申请表 验证方案审批表 验证方案 一、概述 二、验证目的 三、验证范围 四、验证职责 五、验证进度及时间安排 六、验证内容 1 验证前对有关事项的要求 2 有关参数的确定 3 取样方法的确定 4 检验方法的确定 5 验证实施记录要求 七、验证结果评价与结论 八、验证报告及再验证 九、验证证书及最终批准 十、参考资料 验证方案实施记录 一、验证概述 二、验证实施情况 三、验证内容 四、工艺设备清洁验证确认结果的评价及结论
五、结论验证报告验证证书附录
验证文件编号： 方案名称：中药提取管道清洁验证方案
验证方案 一、概述 工艺设备清洁验证是指从物理、化学的角度试验并证明设备按规定的规程清洗后，再使用该设备生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险。 设备的清洁程度取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。中药提取管道是车间提取完毕浓缩工序向口服液车间传输原料所用。由于经常换品种生产，为防止出现交叉污染，需要对所建立的清洗操作规程进行验证，证明设备按清洁程序清洗后，不影响下一批产品质量。 清洁验证试验至少进行三次，三次试验结果均应符合预定标准，否则重新制订清洁程序，重新验证。 二、验证目的 确认该系统清洁程序是有效可行的，确认按清洁操作程序清洗的设备系统，能始终如一地达到预定的清洁标准，从而避免生产时的污染和交叉污染。 三、验证范围 适用于对中药提取管道系统的清洁验证。 五、验证进度及时间安排 中药提取系统管道的清洁验证可安排在参照产品生产的同时进行，连续验证次数不少于3次，本验证计划于年月日开始实施。 六、验证内容 1 验证前对有关事项的要求：
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
...............有限公司片剂工艺验证方案文件编号JM-JSB-ZYZ（01）-053-02 ...............有限公司 生产质量技术标准文件 .....片工艺验证方案 文件编号：JM-JSB-ZYZ（01）-053-02 2020年03月
...............有限公司 验证立项申请表
...............有限公司 验证方案审批表
验证小组成员及职责 验证实施前对参与验证人员进行确认，小组成员经过本方案的培训，掌握验证目的和验证程序及可接受标准。 目录
1.验证目的 2.验证范围 3.产品概况 4.验证涉及文件 5.验证背景 6.片剂生产工艺质量风险评估 7.工艺验证方法及验证实施 7.1验证要求 7.2验证实施 7.2.1药粉制备工序验证实施 7.2.2提取浓缩收膏工序验证实施 7.2.3喷雾制粒干燥工序验证实施 7.2.4整粒、总混工序验证实施 7.2.5压片工序验证实施 7.2.6包糖衣工序验证实施 7.2.7铝塑包装工序验证实施 7.3收率或物料平衡 7.4成品质量的检测 7.5片剂持续稳定性考察 8.偏差及变更 9.验证时间安排 10.拟定再验证周期 11.评价报告及验证结论 12.验证证书 13.培训 附件1：验证方案修改申请及批准书 片剂工艺验证方案
1.验证目的 工艺验证是在预先经过确认所有的生产条件下，确认按规定的生产工艺规程生产的最终产品符合质量标准的要求。确认该工艺是有效的、可重现的。 通过对生产过程各工序的质量控制指标的检测及各个岗位的操作数据分析，对片剂生产照预先设定的目标和指标进行对比，对过程工艺执行情况进行综合的评价和系统的分析，综合评定本生产线生产工艺的安全性、稳定性和可靠性。 通过验证可以提前发现问题，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。所以对片剂生产线进行全面的工艺验证。本方案是以连续生产三批片剂[批量为150万片（525kg）]为代表，对片剂生产工艺进行验证。 验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需修改时，应填写“验证方案修改申请及批准书”（附件1），报验证委员会批准。 2.验证范围 本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下片剂的生产工艺验证，当上述条件改变时，应重新验证。 3.产品概况 3.1品名：片剂 3.2剂型：片剂 3.3性状：本品为糖衣片，除去糖衣后显褐色;味微苦涩。 3.4规格：基片重0.35克 3.5处方和依据 3.5.2依据：国家食品药品监督管理局标准YBZ03012008 3.6片剂药材提取、粉碎工艺流程图
百度文库- 让每个人平等地提升自我 目录 1.概述 2.验证目的 3.适用范围 4.职责 5.验证内容 相关文件 清洁方法描述 验证方法 异常情况及偏差处理 验证结论与评定 6．附件 表1 清洁记录 表2 取样记录 表3 实验记录 表4 回收率实验记录 表5 异常情况及偏差处理记录
1.概述 本公司生产的产品以片剂、颗粒剂为主，属于非无菌固体口服制剂，提取工艺基本相同，均为水提取，仅投料、加水量有区别，清洁方式相同，对提取工序的设备（提取罐1套，静止罐2套）进行清洁验证。 2. 验证目的 通过对提取操作的验证，确认提取各岗位的清洁规程适用性，证明在生产过程中按清洁规程可以有效的控制微生物的污染，可以控制不同批次的交叉污染，确保产品的质量稳定性和均一性。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。 3．适用范围 本验证方案适用于XXXXXXXXXX有限公司提取工序的清洁验证。 4. 职责 验证小组成员、姓名、职责如下 部门姓名职责签名日期 生产部组织生产、清洁、验证操作 质量部现场监督及取样 质量部化验检测 生产部方案及报告起草、培训 验证领导小组成员、姓名、职责如下 部门姓名职责签名日期 生产部负责清洁过程的管理和评价 质量部负责取样和检验的管理和评价 总经理负责验证的最终评价
5. 验证内容 相关文件 文件名称文件编号存放地点 1 提取岗位标准操作规程LR-JS-08 办公室 2 DT-2000型多功能提取罐清洁规程LR-SC-45 办公室 清洁方法描述 5.2.1 打开出渣门. 5.2.2 用饮用水清洁提取设备，通过高压水枪冲洗投料仓及出渣门. 5.2.3 将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。 5.2.4清洗过程中，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗。 5.2.5 用清洁专用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕. 5.2.6 填写清洁记录，记录见表1 验证方法 5.3.1 验证方法选择 选用棉签擦拭和饮用水冲洗，棉签擦拭法为清洁验证的常用方法，该方法可靠性强，简单易行。饮用水冲洗和实际清洁操作相同，有代表性。将两种方法相结合可以真实有效的反应清洁实际情况。 5.3.2 验证关键部位 提取罐内壁，管路内径，过滤器内壁。 5.3.3 最难清洁部位的确定： 1）A部位：提取罐内壁底部均为筛网，表面最粗糙，为不易清洗的地方。 2）B部位：管路选择位置较低的循环阀处，由于该处液位较低同时有循环阀，为不易清洁的部位。 3）C部位：过滤器内壁底部，因为此处液位最低，同时所有药液均从此通过。4）D部位：贮液罐底部截门，因药液在此处停留时间较长，并且该位置液位最低。
***********中药注射液提取生产工艺 验证方案及报告 文件编号： 文件类别：验证 ************药业XX
目录 验证立项申请表……………………………………………………………………验证方案批准………………………………………………………………………验证小组人员………………………………………………………………… 1.目的……………………………………………………………………………… 2.职责…………………………………………………………………………… 3.适用X围……………………………………………………………………… 4.验证背景……………………………………………………………………… 5.验证所需文件………………………………………………………………… 6.工艺风险分析………………………………………………………………… 7.验证程序………………………………………………………………………… 7.1***********中药注射液提取处方……………………………………… 7.2 工艺流程…………………………………………………………………… 7.3生产操作…………………………………………………………………… 8. 工艺过程风险评估………………………………………………………… 9.工艺验证过程…………………………………………………………………9.1提取效果的确认……………………………………………………………9.2 65%含醇量冷沉时间的确认………………………………………………9.3 75%含醇量冷沉时间的确认…………………………………………… 9.4收膏质量和数量的确认………………………………………………… 10.再验证周期………………………………………………………………… 11.验证中偏差/变更处理……………………………………………………… 12.培训……………………………………………………………………………
设备及管道的清洗验证 编号 山东齐鲁制药厂 年月日
设备及管道的清洗验证方案 验证结论： 验证报告的起草职务日期年月日 验证报告的审核职务日期年月日 验证报告的批准职务日期年月日
目录 一．引言 1.背景 2.执行及参考文件 3.验证目的（Objective of validation） 4.验证小组的成立 5.方案概要 二．质量标准 三．设备、管道的清洗验证 四．日常监控与再验证 五．验证最终结果和评价 六．附录
一、验证报告的批准（Approval） 1..验证小组的成立 组长：职务：日期：年月日 成员： 2.验证报告的批准 审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日 批准人：职务：日期：年月日
二.引言（introduction） 1.验证背景(background of validation） 哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于2001年5月18日至2001年5月21日进行了全面的验证，验证报告均已完成。 2.摘要（Abstract） 本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。 三.验证方案的简介（introduction） 1.验证目的（Objective of validation） （1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合GMP的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到GMP的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。 （2）确认清洗操作所需的资料和文件符合GMP管理的要求。 （3）确认哌拉西林钠合成设备的全部清洗操作处于可控制状态（control），确认哌拉西林钠生产设备的清洗操作具有一致性(consistenal)和连续性(confinuation) 2.验证范围（Scope of validation） （1）哌拉西林钠合成所用的设备均为专用设备，料液在反应罐时没有经过除菌过滤，如果清洗处理不当，会导致最终产品的污染，因此决定对洁净区内直接接触药品的设备进行清洗的验证，具体设备包括不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）、
起草：日期：审核：日期：批准：日期：生效日期： 颁发部门：质量部拷贝号： 变更记载 修订号批准日期生效日期变更内容 00 01 02 分发部门质量部Q A[]质量部Q C[ ]提取前处理车间[ ]固体制剂车间[ ]动力维修室[ ]采购仓储部[ ]行政部[ ]销售部[ ]财务部[] 提取车间生产线清洗验证方案
验证小组会签 验证起草签名日期 工艺员 验证审核签名日期 质量管理员 工艺员 质量部QA 质量部QC 动力维修室主任 固体制剂车间主任 生产部经理 验证批准签名日期 质量部经理
目录 1 概述 (4) 1.1 产品相关信息 (4) 1.2 生产设备信息 (4) 2 验证目的 (5) 3 验证范围 (5) 4 引用标准 (5) 5 验证管理 (5) 5.1 验证计划 (5) 5.2 验证小组人员名单 (5) 5.3 验证小组职责矩阵 (6) 5.4 验证记录和数据 (6) 5.5 验证文件要求 (6) 6 设备的清洁程序 (7) 7 风险评估 (7) 8 最难清洗关键部位 (7) 9 验证原理 (8) 10 清洁验证项目 (8) 11 验证方法及接受标准 (9) 11.1 目检 (9) 11.1.1 设备整体目检 (9) 11.1.2 棉签取样目检 (9) 11.1.3 颜色比对目检 (10) 11.2 化学检验取样 (10) 11.2.1 PH值测试 (10) 11.2.2 终淋水不挥发物检测 (10) 11.2.3 TOC检测 (10) 12 取样方法 (10) 12.1 棉签擦拭法 (10) 12.2 淋洗法 (11) 12.3 样品编号原则 (11) 13检验 (11) 14 清洁验证执行 (11) 14.1 3m3多功能提取罐清洁验证 (12) 14.2 提取液储罐清洁验证 (15) 14.3 双效节能浓缩器清洁验证 (18) 14.4 高位贮罐清洁验证 (21) 14.5 醇沉罐清洁验证 (24) 14.6 单效浓缩器清洁验证 (27) 14.7 上清液缓冲罐清洁验证 .............................................................................................................................. .30 14.8 1000L配制罐清洁验证 (33) 14.9 中药浸膏喷雾干燥机清洁验证 (36) 15 有效期的验证 (39) 16 偏差报告 (39) 17 验证结果评价与建议 (40) 18 再验证 (40)
生产设备清洁再验 证方案
生产设备清洁再验证 方案 固体制剂车间 广西*****集团有限公司验证方案审批
目录 一.概述 二．验证目的 三.验证依据及验证范围 四．验证使用的文件 五.验证组织及职责 六．验证条件 七．验证时间安排 八．清洁过程监控 九．验证内容 1. 清洁验证参照产品的选择 ?选择清洁验证产品考虑的因素?相关的产品信息 ?产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积 ?产品的选择 2.需监测设备设施 十. 验证方法 1.物理外观检查 2.化学检测 2.1活性物质残留限度标准的确定2.2取样方法及药品残留物分析方法建立 ?取样方法 ?活性物质残留分析方法 2.3合格标准 ?微生物限度 ?清洁剂残留限度 ?活性物质残留限度 十一.清洁效果的重现性验证 十二．验证的实施 十三．验证结果的评定及结论 十四.再验证 十五.验证证书 十六.验证报告 十七.附件
一．概述 本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有********,为了防止交叉污染,须对设备的清洁进行验证,确保清洁的完全和彻底。本验证以五酯片生产后,按各设备清洁标准操作规程进行清洗,用擦拭法取样,检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的细菌数和清洁剂残留,共做三批产品生产结束后的设备清洁验证,验证其结果在规定的许可范围之内,不会对下一品种的质量造成影响,从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 二．验证目的 经过对固体车间生产所用设备的清洁和取样,从目测、微生物检测、 活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测,验证各设备难清洁部位是 否能达到预定的清洁标准,从而确定清洁标准操作程序的可行性。 三.验证依据及验证范围 验证依据为:<药品生产验证指南> 、设备清洁操作规程、<中国药典> 一部附录 V A,本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样,所用的设备如下:
生产设备清洁验证质量风险评估 1 / 13
目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13 2 / 13
一、组建风险评估小组： 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。 3 / 13
风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。 组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知” 二、质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。 三、风险评估的范围 评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： 前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。岗位操作人员的规范操作及培训。 四、评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。 判定依据如下： 4 / 13
TQ-3.6M3提取罐清洁验证方案
TQ-3.6M3提取罐清洁验证方案目录 1.目的 2.适用范围 3.责任者 4.内容 4.1概述 4.2.验证目的 4.3验证小组成员和职责 4.3.1验证小组成员 4.3.2验证小组成员职责 4.4验证方法 4.5执行的清洁程序及相关执行文件 4.6关键部位的确定 4.7物理外观检查 4.8微生物检测 4.9残留量检测 4.10验证结果评定与结论 4.11验证周期
TQ-3.6M3提取罐清洁验证方案 1.目的：制订详细、合理的验证方案，对TQ-3.6M3提取罐清洁全过程进行验证，确保TQ-3.6M3提取罐的清洁达到规定要求，以防止污染和交叉污染，生产出质量稳定、符合质量标准的产品。 2.适用范围：适用于TQ- 3.6M3提取罐的清洁验证。 3.责任者：验证小组成员对本方案的实施负责。 4.内容： 4.1概述 TQ-3.6M3提取罐是提取物料的设备，为了保证产品质量，避免污染和交叉污染，对提取后的TQ-3.6M3提取罐进行清洁是非常必要的，因此我们建立了《TQ-3.6M3提取罐清洁操作规程》，并按此清洁操作规程对设备进行清洁和消毒，以除去设备内外表面可见和不可见物质。清洁该设备后，以该设备内表面最难清洁部位、药品最难溶活性成分残留量及微生物数不超过预定的限量为指标，对《TQ-3.6M3提取罐清洁操作规程》进行验证。 验证以每批清血八味片浓缩结束后，TQ-3.6M3提取罐的清洁作为验证数据收集及评估单位，连续取样3批进行试验，并分析数据，综合整个验证过程，得出验证结论。 4.2验证目的 采用物理、化学分析方法和微生物检测方法来确认按《TQ-3.6M3提取罐清洁操作规程》对TQ-3.6M3提取罐进行清洁后，该设备内表面最难清洁部位的药品最难溶活性成分残留量及微生物数不超过规定的限量，证明《TQ-3.6M3提取罐清洁操作规程》的可行性和可靠性，以表明本清洁方法能够达到防止污染与交叉污染的目的，特制定本验证方案进行验证。 4.3验证小组成员及职责 4.3.1验证小组成员