2型糖尿病治疗药物的新进展
李素君1（综述），周重楚2※（审校）
（1．江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港222000；2．吉林省中医药科学院，长春130012）
中图分类号：Ｒ587．1文献标识码：A文章编号：1006-2084（2013）14-2609-04 doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．14．037
摘要：随着对糖尿病发病机制研究的深入，糖尿病药物研究也从对传统作用机制的药物研究过渡到对具有新作用靶点和新作用机制的药物研究。尤其是2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能逐年衰退，以往药物不能从根本上阻止这一趋势，而胰高血糖素样肽1能阻止这一趋势。该文就其类似物或受体激动剂、二肽基肽酶4抑制剂和作用于胰淀素、G蛋白耦联受体、钠葡萄糖转运蛋白、胆酸螯合剂、胰岛素抵抗等其他靶点的新药研究进展予以综述。
关键词：2型糖尿病；胰高血糖素样肽1类似物；受体激动剂；二肽基肽酶抑制4剂；靶点新药Ｒecent Advances in Drug Treatment of Type-2Diabetes Mellitus LI Su-jun1，ZHOU Chong-chu2．（1．Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co．，Ltd．，Lianyungang222000，China；2．Jilin Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，Changchun130012，China）
Abstract：With the advance of the pathogenesis of diabetic research，the study of anti-diabetic drugs has transformed from the traditional drugs to the current products with new targets and new mechanism．Especially，the function of pancreaticβcells of type2diabetes mellitus declined year after year，the previous drugs can not fundamentally stop this trend，while glucagon-like peptide-1can．Here is to make a review of the research progress about glucagon-like peptide-1analogues or receptor agonists，dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，new drugs acting on other targets such as amylin，G-protein coupled receptor，sodium glucose trans-porter protein，bile acid sequestrant，insulin resistance and so on．
Key words：Type-2diabetes mellitus；Glucagon-like peptide-1analogs；Ｒeceptor agonists；Dipeptidyl peptidase-4inhibitors；Drugs acting on new targets
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要表现为
高血糖及微血管并发症，是影响人类生活的重大疾
病之一。随着医药科学的飞速发展，2型糖尿病的药
物治疗不断取得新进展。目前对治疗此病的各个靶
点的研究都在紧张进行中，相关药物的研究开发已成
为热点。胰高血糖素样肽1（glucagons-like peptide-1，
GLP-1）类似物或受体激动剂及二肽基肽酶4（dipep-
tidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂均为目前研究的新热
点，是2型糖尿病药物治疗的新革命；作用于其他靶
点的新药也不断涌现。
1GLP-1类似物或受体激动剂及DPP-4抑制剂
1．1GLP-1生理作用2型糖尿病的胰岛β细胞功
能逐年衰退，以往药物治疗不能从根本上阻止这一
趋势，而GLP-1能阻止这一趋势。它是肠促胰岛素
的一种，另一种是葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽，能
促进胰岛β细胞的增殖和存活，在正常啮齿动物中
有强大的降血糖作用，其在糖尿病患者及其动物模
型中即使受损很轻但促胰岛素分泌作用亦受损严
重，甚至消失，这限制了它的临床应用。GLP-1大部
分在小肠近端和结肠L细胞分泌。它来源于胰高血
糖素原，由胰高血糖素基因表达，在胰岛α细胞该基
因表达产物是胰高血糖素，而在小肠近端和结肠道
L细胞则表达为GLP-1。其生理功能包括：①促进胰
岛β细胞的增殖与分化，抑制高糖、高脂、炎症等对
胰岛β细胞的损害，并能促进其修复和再生，抑制β细胞凋亡，因而增加胰岛β细胞数量增强其功能。②增加胰岛素基因表达，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌和释放及其敏感性。③增加葡萄糖摄取和利用，抑制餐后胰岛α细胞胰高血糖素的分泌与释放。④延缓胃排空，抑制食欲，有利于减轻体质量，降低血糖。⑤对心血管有保护作用。它和心血管受体结合后改善血管内皮细胞功能，舒张血管，促进心力
衰竭患者左心室功能恢复，抗缺血/再灌心肌损伤，并能影响心率、血压和改善血脂。因此，它对2型糖尿病代谢异常均有改善作用，这是非常令人鼓舞的。但是，GLP-1在体内迅速地被DPP-4降解而失去生理活性，其半衰期仅1 2min，必须持续静脉滴注或皮下注射，这大大限制了其临床应用。科学家们近来设法解决了该问题，研究出GLP-1类似物或受体激动剂及DPP-4抑制剂［1-3］。
1．2GLP-1类似物或受体激动剂
1．2．1艾塞那肽（Exenatide）艾塞那肽与GLP-1有53%同源性，它能激活GLP-1受体，还能抵抗DPP-4降解，其血液浓度维持4 6h。每次给2型糖尿病患者皮下注射5μg，每日2次，同时给予磺脲类、二甲双胍联合治疗，30周后显著降低糖化血红蛋白和体质量。治疗超过3年，患者明显改善血脂，且血压有所下降。它是首个批准临床应用的GLP-1受体激动剂。其不良反应有恶心、呕吐、腹泻、低血糖，特别是呕吐达46%［2，4］。近来它的长效剂艾塞那肽注射液已上市，治疗2型糖尿病可降低糖化血红蛋白和空腹血糖，也可降低体质量，大剂量应用时有呕吐反应［5］。
1．2．2利拉鲁肽（Liralutide）它和GLP-1有95%的同源性，在血浆中与白蛋白结合缓慢释放，皮下注射吸收延缓，代谢性稳定性增加，半衰期长，皮下注射后12h血浆浓度达到高峰，能维持40 50h。利
拉鲁肽由诺和诺德公司研制成功，于2010年由美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病，是GLP-1受体激动剂，有GLP-1的生理药理作用，同时能抑制DPP-4对它的降解。对全球40多个国家5000余例2型糖尿病患者的利拉鲁肽临床研究结果证明，它具有GLP-1的作用功效。
单用药治疗：对746例2型糖尿病患者分别注射利拉鲁肽1．2mg和1．8mg与口服8mg格列美脲比较研究，服用52周后，糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后血糖均显著下降，且服用利拉鲁肽者体质量下降，格列美脲反而上升，表明利拉鲁肽疗效优于格列美脲［6］。
联合治疗临床研究显示，利拉鲁肽和其他药物联合治疗，能进一步改善2型糖尿病患者血糖，且安全性更好；利拉鲁肽联合二甲双胍可使糖化血红蛋白下降1．0%，空腹血糖下降1．67mmol/L，该联合给药引起低血糖的概率比格列美脲联合二甲双胍少。利拉鲁肽和格列美脲联合治疗糖化血红蛋白下降1．1%，空腹血糖下降1．56 1．61mmol/L，体质量基本无变化，这可能与磺脲类药物增加体质量有关。而罗格列酮和格列美脲联合治疗体质量反而增加。利拉鲁肽和二甲双胍、格列美脲三者联合治疗可使糖化血红蛋白下降1．33%，空腹血糖下降1．56mmol/L，体质量下降1．8kg。该方案在血糖和体质量控制方面优于甘精胰岛素联合二甲双胍和格列美脲，亦优于格列美脲、二甲双胍和罗格列酮的联合治疗［7-8］。
对心血管的保护作用：利拉鲁肽对心血管有保护作用，可显著降低2型糖尿病患者收缩压，减少实验性心肌梗死面积，改善心功能；还可改善血脂紊乱，显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油，对脑钠肽超敏C反应蛋白也有显著降低作用［2，9］，对2型糖尿病治疗是综合性的。
不良反应：常见胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻、食欲不振或便秘，尤以恶心最为常见，发生率为28%，其程度与剂量呈依赖关系；轻度上呼吸道感染；低血糖发生率低；还有头痛、流感、泌尿系统感染、眩晕、鼻窦炎、咽炎、疲倦等；也有引起胰腺炎、甲状腺癌的报道，是否和它有直接关联尚需进一步临床观察［10］。
1．2．3他司鲁肽（Taspoglutide）他司鲁肽与天然GLP-1有93%同源性，含有一个持续释放成分，保持其缓释放效能，因而作用时间长。它能激活GLP-1受体，并能抑制DPP-4及其他蛋白酶降解。其血浆浓度是天然GLP-1的12倍，效力是GLP-1的7倍［11］。Ⅱ期临床研究结果表明，每周给2型糖尿病患者皮下注射本品10mg和20mg或2周注射20mg，糖化血红蛋白和体质量明显下降，其中每周注射10mg和20mg效果更好［12］。它还能降低胰高血糖素及三酰甘油。它和二甲双胍联合应用疗效更好。常见不良反应为恶心，呈剂量依赖性，轻至中度［12］。总之，他司鲁肽治疗2型糖尿病疗效好，不良反应低，最大优点是可每周给药1次，依从性好。1．2．4阿必鲁肽（Albiglutide）阿必鲁肽是一个GLP-1类似物或受体激动剂，同时能对抗DPP-4降解，是一个蛋白融合肽，半衰期6 8d，最大血药浓度3 4d［13］。在日本进行的随机单盲安慰对照临床研究，给40例2型糖尿病患者分别每周皮下注射15mg、30mg、每2周50mg、每个月100mg，结果除每个月给100mg组外，其他3组和对照组比较糖化血红蛋白均显著降低；常见不良反应有头痛，其次有胃胀气和恶心［14］。对356例2型糖尿病患者进行的研究结果表明，每周30mg，每2周50mg可明显改善其患者的血糖控制，耐受性良好［15］。第Ⅲ期临床研究尚需2 3年才能完成［16］。试验表明，阿必鲁肽能显著减少心肌再灌SD大鼠梗死面积，改善心肌缺血后血流动力学、心功能和能量参数。它能增加体内外心肌对葡萄糖的摄取，减少乳酸产生，增加碳水化合物、脂肪和乳酸的氧化，对正常心肌关键性葡萄糖代谢基因表达有提高作用［17］。
1．2．5重组人胰高血糖素类多肽1重组人胰高血糖素类多肽1是我国首个拥有自主知识产权的新一代GLP-1类似物，已完成Ⅱ期临床研究，启动第Ⅲ期临床研究。Boc5和S4p为上海药物研究所筛选的化合物，能激活GLP-1受体，口服有效。其中Boc5可代表一个全新的非肽类小分子化合物GLP-1受体激动剂，这是我国在2型糖尿病治疗药物研究中的新突破［18］。
1．3DPP-4抑制剂DPP-4可特异性地识别GLP-1的N端第2位的丙氨酸残基切除其二肽，使GLP-1失活。DPP-4抑制剂保护GLP-1不受其降解，发挥对2型糖尿病治疗作用。这类药物为小分子化合物，口服有效［19］。DPP-4抑制剂可明显降低胆固醇，这有助于减少心血管危险性［20］。最近研究表明，DPP-4抑制剂对实验动物肠炎有一定抑制作用，这可能为肠炎的治疗开辟新的治疗途径［21］。已经上市的DPP-4抑制剂主要有西格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀等。它们具有GLP-1的生理药理作用，即保护胰岛β细胞、不增加体质量等，但其药动学、作用侧重点和作用强度特点各有所异。其长期疗效对外周糖代谢及心血管等方面的影响尚需继续研究观察［22］。关于西他格列汀、维格列汀和阿格列汀的临床疗效早有详细报道，均可显著降低2型糖尿病
患者的糖化血红蛋白，改善β细胞功能，不增加体质量，不同程度地降低血脂［23］。
1．3．1沙格列汀沙格列汀抑制DPP-4的作用10倍于维格列汀［23］。大量临床研究证明，给2型糖尿病患者每日口服沙格列汀5mg或10mg，连服24周，可显著降低空腹、餐后血糖和糖化血红蛋白［24］。本品耐受性良好，不良反应有泌尿道和呼吸道感染和头痛。1．3．2利格列汀利格列汀是一个新型DPP-4抑制剂，抑制选择性高，抑制作用强，间隔24h给药对DPP-4抑制作用＞80%，能明显改善胰岛β细胞功能。临床研究结果证明，给2型糖尿病患者每日口服利格列汀5mg和10mg，无论与二甲双胍、磺脲类或与前两者再加吡格列酮联合应用，均比单一应用效果更好［25］；对二甲双胍和磺脲类联合应用还不能很好控制血糖者，而本品仍然有效［26］；利格列汀口服后80%经肝肠排泌，不经肾脏排泄，其最大特点对肾功能不全患者不需调整剂量，是肾功能不全2型糖尿病患者的最佳选择；利格列汀对体质量无显著影响，低血糖反应低，但和胰岛素增敏剂联合应用，要谨防低血糖反应发生。本品耐受性良好［27］。经5000余例Ⅲ期临床研究结果表明，利格列汀对心血管可能有益［28］。
2胰淀素类似物普兰林肽
胰淀素又称胰淀粉样肽是由胰岛β细胞分泌的又一种降糖激素，在葡萄糖刺激下与胰岛素协同分泌。胰淀素通过降低餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲，从而降低血糖和体质量［29］。普兰林肽是胰淀素类似物，但避免了胰淀素的不可溶性及胰淀粉样沉积。它具有胰淀素生物效应，和胰岛素联合应用辅助治疗可更好地降低血糖。大量临床研究表明，给接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者餐前或餐时注射普兰林肽能显著降低其餐后血糖，减少血糖波动，平稳控制血糖，显著降低糖化血红蛋白，对空腹血糖无明显影响，可显著降低体质量，但有恶心等不良反应。普兰林肽已获美国食品药品管理局批准用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗［30-31］。
3G蛋白耦联受体119小分子激动剂
G蛋白耦联受体119（G-protein coupled receptor 119，GPＲ119）在内源性配体或人工合成的小分子受体激动剂作用下，通过cAMP信号传递途径促进胰岛素、GLP-1和GIP分泌，增加胰岛素敏感性，降低血糖。它可直接作用于神经系统，调节机体代谢平衡。AＲ231453是第一个GPＲ119受体激动剂，可引起cAMP水平上升并使胰岛β细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素，刺激肠道内分泌细胞分泌GLP-1，还以间接方式促进GIP分泌，控制血糖［32］。目前，Arena公司研制的AＲ231453类似物AS1535907已进入临床试验研究，结果表明它能调节第一时相胰岛素分泌，并通过调节转录因子发挥对胰岛β细胞的保护作用［33］。
4钠葡萄糖血糖转运蛋白2抑制剂达格列嗪钠葡萄糖血糖转运蛋白2（sodium glucose trans-porter-2，SGLT-2）是一种膜蛋白，主要分布在肾脏近曲小管，将葡萄糖从肾小管转运至肾小管细胞内，这占肾小管重吸收葡萄糖的90%。因此，SGLT-2抑制剂能减少肾重吸收葡萄糖，增加尿糖排出，因而降低血糖。其抑制剂有sergliflozin和remogliflozin，dapa-gliflozin等，其中dapagliflozin除抑制SGLT-2外，还能增加胰岛素分泌和敏感性，因而其降低血糖效果好，产生剂量依赖性血糖下降，它的半衰期长达16h，每日只需服药一次。SGLT-2可与50%口服降糖药和胰岛素用量联合用药治疗，降低糖化血红蛋白和体质量更显著［34］。Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，SGLT-2除有上述作用外，还可使血压下降但不引起电解质紊乱、低血糖、肝损害和肾损伤，安全性好。泌尿道和生殖系统继发性感染是SGLT-2进一步临床研究中必须关注的问题［35］。
5胆酸螯合剂考来维仑
考来维仑是胆汁酸的螯合剂，通过增加GLP-1释放增加第一时相胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，降低2型糖尿病患者血糖，显著降低糖化血红蛋白，改善血脂紊乱。考来维仑于2008年被美国食品药品管理局批准，和锻炼、饮食控制一起作为2型糖尿病患者的辅助治疗。临床研究表明，其和二甲双胍、磺脲类、胰岛素等联合治疗后糖化血红蛋白下降0．5%，降低低密度脂蛋白胆固醇（12．8% 16．7%）和非高密度脂蛋白胆固醇（4．0% 10．3%）［36］。它对微血管、大血管病变的预防和治疗有待进一步研究。考来维仑促进GLP-1释放的机制尚不清楚，可能与干扰法尼醇X信号有关。考来维仑的安全性耐受性良好，胃肠道反应优于其他胆汁酸螯合剂［37］。6葡萄糖激酶激动剂
葡萄糖激酶是近来引起人们重视的新靶点，作为内酰胺类化合物，是糖酵解过程中第一个关键酶，在糖代谢与维持血糖平衡中发挥重要作用。一旦其作用异常，将导致糖代谢紊乱。临床研究发现，糖尿病患者体内葡萄糖激酶的活动普遍低下，它在肝脏中的活性降低可能引起胰岛素受体活性下降，产生胰岛素抵抗，导致血糖升高。它还有促胰岛素分泌、增强胰岛素受体活性、减少肝糖原的产生、增加糖代谢及外周组织对葡萄糖的摄取与利用等多种作用，从而维持糖代谢平衡。AＲＲY-403是一个强有力的葡萄糖激酶激动剂，可显著降低空腹及非空腹血糖，
对治疗糖尿病有良好疗效，已进入Ⅰ期临床研究。MK-0599是一种口服的高效特异性葡萄糖激酶激动剂，有良好的降糖效应及安全性、耐受性，是一种前景良好的新型2型糖尿病治疗药物［38］。
此外，有关糖尿病治疗的新药物研究还有胰高血糖素拮抗剂、抗炎抗氧化剂、游离脂肪酸抑制剂、糖基化终末产物抑制剂、AMP激活蛋白酶激动剂、肾上腺受体激动剂和作用于神经系统的新药等。
7结语
随着医药科技的发展以及对糖尿病更深入、更全面的了解，新的靶点药物将不断被发现，将为最终生理性控制血糖、保护β细胞、预防与减少糖尿病及其并发症的发生与发展创造良好的前景。为满足此要求，每个靶点的相关药物目前都在进行深入研究，各个靶点的成熟药物的联合使用也已经逐渐深入到糖尿病预防和治疗的各个阶段。同时，糖尿病药物的最新不良反应如胰腺炎、癌症等逐渐被发现。随着越来越多的新药被开发，应该制定更严格的安全性监测系统，从而筛选出更好的治疗糖尿病的临床药品。
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收稿日期：2012-08-19修回日期：2012-12-18编辑：张誉腾
抗2型糖尿病药物研究进展 孟艳秋，刘文虎，刘凤鑫，张宇，薛菁 沈阳化工大学，辽宁沈阳 110142 摘 要：糖尿病是一种慢性代谢疾病，主要表现为高血糖和微血管并发症。糖尿病患者中有90%～95%为2型糖尿病。近年来2型糖尿病的药物研究重心逐渐从传统致病机制的研究转移到新作用靶点、新致病机制的研究。以国内外相关文献为基础，按照作用机制介绍了一些在临床使用的2型糖尿病治疗药物或正在研制的有关药物。预测钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂将成为未来抗2型糖尿病药物的研发热点，为抗2型糖尿病的药物研究指明了新的方向。 关键词：2型糖尿病；作用机制；胰高血糖素样肽-1；SGLT2抑制剂；胰岛素 中图分类号：R977 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2013)03 - 0461 - 04 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2013.03.050 Research progress on drugs of anti-type 2 diabetes MENG Yan-qiu, LIU Wen-hu, LIU Feng-xin, ZHANG Yu, XUE Jing Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China Abstract: Diabetes is a chronic metabolic diseases, and the clinical manifestation is mainly hyperglycemia and microvascular complications. 90%—95% of diabetic patients are type 2 diabetes. The research emphases of type 2 diabetes drug is shifting from the research aim at traditional pathogenic mechanism transferred to the research focus on new target and new pathogenic mechanism in recent years. This paper based on the relevant literature, in accordance with the mechanism of type 2 diabetes, presented a number of drugs in the clinical use or under development. In these drugs, the SGLT2 inhibitors will be the hot topic of the future anti-diabetic drugs, which is indicated a new direction for the research of anti-diabetic drugs. Key words: type 2 diabetes mellitus; mechanism of action; glucagon-like peptide-1; SGLT2 inhibitor; insulinum 糖尿病是由胰岛素缺乏或生物效应降低所致的内分泌代谢疾病。近年来，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率上升趋势明显。2012年1月9日，中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，我国18岁及以上居民糖尿病患病率为 2.6%，60岁以上老年人患病率高达19.6%，全国约有成年糖尿病患者9 700万人，这一数字使我国超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，糖尿病患者中约有90%～95%属于2型糖尿病。2型糖尿病，又名非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），主要表现为组织对胰岛素不敏感（胰岛素抵抗）和β细胞机能障碍从而导致高血糖。根据主要作用的效果可将目前的抗2型糖尿病药分为促进胰岛素合成和分泌类药物、促进胰岛素利用类药物、胰岛素及其类似物、减慢碳水化合物吸收类药物、促进血糖排除类药物和限制肝糖原分解药物6类。本文对这些药物的作用机制、典型代表药物研究进展进行综述，各类药物的临床及上市情况见表1。 1促进胰岛素合成和分泌 1.1磺脲类药物 从第1代的甲苯磺丁脲开始，该类药物在临床上的应用已经长达3代近半个世纪。该药作用机制为阻断ATP通道，致使细胞膜去极化，增强胞内游离钙浓度，从而促使β细胞释放胰岛素。目前，此类药物的最新代表为格列美脲[1]。长期服用该类药物，会引起低血糖，体质量增加等副作用。 1.2胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠回肠和盲肠的L细胞分泌。它对血糖的调节作用主要通过环磷酸腺苷蛋白激酶-A实 收稿日期：2013-01-16 作者简介：孟艳秋（1963—），女，辽宁义县人，教授，研究方向为新药研究。Tel: (024)89383903 E-mail: mengyanqiu@https://www.doczj.com/doc/2c11547103.html,
糖尿病治疗领域新进展 （一）ADA对糖尿病诊疗指南的6点更新 1、BMI 筛查点由 25kg/m2调至 23kg/m2 这一调整是针对亚裔人群进行的。由于患有糖尿或糖尿病高风险的亚裔人群其BMI 往往更低，所以 ADA 对此进行了修订。 2、舒张压目标从 80mmHg 放宽到 90mmHg 3、餐前血糖目标由 70-130mg/dL 放宽至 80-130mg/dL ADA 提醒，做出这一调整是考虑此举有利于预防那些接受胰岛素治疗的患者出现低血糖。 4、推荐人们多运动和锻炼 这一建议尤其针对那些久坐的人（单次静坐时间≥90 分钟）。ADA 指出，现在大家工作经常久坐，活动不足。 5、不建议用电子烟进行戒烟 ADA 强调，电子烟并不能十分安全地替代香烟，因此不建议用电子烟作为戒烟的替代物。 6、不同血脂治疗方案以 40 岁为界定年龄 ADA 建议： （1）≥40 岁的患者应接受他汀类药物中强度或高强度的治疗。 （2）＜40 岁的患者，如无危险因素，应接受中等强度的他汀类药物治疗。但如有危险因素存在或患心血管疾病，则仍应接受高强度他汀类药物治疗。 （二）《初诊糖尿病患者短期胰岛素治疗国际专家共识》的发布 早期胰岛素强化治疗一定意义上改变了糖尿病进程，让患者的B细胞得到更好的保护，能够更长期地获得有效、稳定的血糖控制，对患者的长期预后和慢性并发症的防治都是非常有意义的。对新诊断的2型糖尿病患者进行早期胰岛素强化治疗的理念得到更广泛认同。 （三）肥胖成糖尿病最危险信号 2型糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，目前认为肥胖是糖尿病的主要危险因素。从临床看，肥胖的2型糖尿病患者具有高血糖、高血脂、高血压等三高特征。 （四）二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平 二甲双胍双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平。一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。文章中研究者对加入德国大规模研究KORA的参与者
糖尿病的治疗发展现状概述 随着我国的经济发展，人们的物质生活提高，糖尿病成为常见的慢性疾病。本文从糖尿病的治疗发展研究入手，分析当前糖尿病的治疗和发展的现状，寻找糖尿病治疗的有效方法和途径。 标签：糖尿病；治疗方法 糖尿病是一种常见的有遗传倾向的内分泌代谢病。长期存在的高血糖，会导致多种并发症的发生。对身体的各种组织产生损害，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。临床上，糖尿病根据发病的机理不同被分成四种类型，其中发病最多的是1型和2型糖尿病。1型糖尿病，以往通常被称为胰岛素依赖型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，约占糖尿病患者总数的10%，但多见于儿童和青少年。2型糖尿病，以往通常被称为非胰岛素依赖型糖尿病，或成年发病型糖尿病，约占糖尿病患者总数的90%。多发于40岁以上的成年人或老年人，有明显的家族遗传性。此外还有少数患者患的是妊娠糖尿病或特殊型糖尿病。不同的糖尿病由于病因不同，采用的治疗方法也不相同。随着医疗科技的发展，近年来出现了多种治疗糖尿病的方法，大体来说可以分为两大类：一类是非手术治疗的方法，一类是手术治疗的方法[1]。 1 非手术治疗的方法 非手术治疗主要有以下几种：自我控制疗法、药物治疗、运动疗法、饮食疗法。 1.1自我控制疗法这种疗法也属于一般的心理疗法。主要是通过对糖尿患者的糖尿病基础知识教育，让糖尿病患者了解糖尿病的基本知识和注意的相关饮食等问题。让患者了解糖尿病，学习防治糖尿病知识，通过尿糖和血糖的监测，摸索出影响病情的有利和不利因素，掌握自己病情的特点，有坚强的信心和毅力，认真治疗而不紧张，坚持不懈的进行合理的饮食、体力活动，劳逸结合。正确使用药物使体重、血糖、尿糖、血糖、血脂维持在合理水平。总之，通过自我控制治疗，达到有效的控制和防治糖尿病的目的。 1.2药物治疗药物治疗主要分为两种一种是口服药物治疗，一种是胰岛素注射的治疗方法。 1.2.1口服药物治疗口服药物治疗是目前应用最广泛，也是为广大患者所接受的治疗方法。口服药物一般分为以下几类：磺脲类药物，2型DM患者经饮食控制，运动，降低体重等治疗后，疗效尚不满意者均可用磺脲类药物；双胍类降糖药降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。各种类型的糖尿病患者都可服用；格列奈类胰岛素促分泌剂；胰岛素增敏剂有增强胰岛素作用，改善糖代谢；α葡萄糖苷酶抑制剂1型和2型糖尿病均可使用，可以与磺脲类，双胍类或胰岛
糖尿病研究进展及最新治疗 社旗县万成医院内科专家副主任医师惠大贵糖尿病（ diabetes mellitus 简称DM，是甜性多尿的意思）是一种常见的慢性代谢性疾病。以高血糖为主要标志，临床上出现烦渴、多尿、多饮、多食、疲乏、消瘦、尿糖等表现。糖尿病是因为胰岛素分泌量绝对或相对不足而引起的糖代谢，蛋白质代谢，脂肪代谢和水、电解质代谢的紊乱。如果得不到理想的治疗，容易并发心脑血管，肾脏，视网膜及神经系统的慢性病变和各种感染，严重时可发生酮症酸中毒等，甚至导致残废或死亡。中医称糖尿病为消渴症，认为糖尿病的发病与“肺”、“胃”、“肾”三脏关系最为密切，其主要病机为肾阴虚和肺胃燥热，病因多为情志过极，嗜酒过度，过食甘肥以及生活无节制所致。根据其“三多”症状的轻重不同，中医学将其分“三消”即多饮为上消，多食为中消，多尿为下消。 一、概述 ㈠定义：是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常。 ㈡患病率：糖尿病的发病率逐年增加，它已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。目前全球有超过 1.5 亿糖尿病患者，我国现有糖尿病患者约 3 千万，居世界第二。糖尿病任何年龄均可发病，但是60岁以上的老年人平均患病率为4.05%。
二、糖尿病分型：分四大类型 1 型糖尿病（ type 1 diabetes mellitus,T1DM ） 2 型糖尿病（ type 2 diabetes mellitus,T2DM ） 其他特殊类型糖尿病：如青年人中的成年发病型糖尿病（ maturityonset diabetes mellitus in young, MODY ）、线粒体突变糖尿病等 妊娠糖尿病（ gestational diabetes mellitus ，GDM ） ㈠ 1 型糖尿病（ T1DM ） ⒈免疫介导糖尿病 ①由于胰岛 B 细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。 ②有 HLA 某些易感基因，体液中存在有针对胰岛 B 细胞的抗体如谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody,GAD65 ）；酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（ protein tyrosine phosphatase, IA-2 ）；胰岛细胞自身抗体（islet cell antibody,ICA ）；胰岛素自身抗体（ insulin autoantibody,IAA ） ③可伴随其他自身免疫疾病 ④ B 细胞破坏的程度很大的不同，婴儿和青少年常破坏迅速，而成年人则缓慢即 LADA 成人隐匿性自身免疫糖尿病（ latent autoimmune diabetes in adult, LADA ） : 特殊类型 1 型糖尿病， 15-70 岁发病，起病慢，非肥胖，有较长阶段不依赖胰岛素治疗。口服降糖药易继发失效， C 肽水平低，血清中有一种或几种胰岛 B 细胞自身抗体阳性，最终依赖胰岛
考试成绩90分，考试通过 糖尿病的诊断和治疗 单选题：每道题只有一个答案。 1.磺酰尿类降糖药的作用机制是（） A.提高胰岛α细胞功能 B.刺激胰岛β细胞释放胰岛素 C.加速胰岛素合成 D. 拮抗胰高血糖素的作用 2.二甲双胍的作用机制是（） A.减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗 B.刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 C.增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性 D.刺激胰岛素的早时相分泌 3.2型糖尿病的典型表现“三多一少”是指（） A.多饮、多食、多尿和胰岛素抵抗 B.多饮、多食、多尿和体重减轻 C.多饮、多 食、多尿和甘油三酯低 D.多饮、多食、高血糖和体重减轻 4.目前我国糖尿病流行情况是（） A.致残率低、知晓率低、控制率低 B.致残率低、治疗率低、控制率低 C.知晓率 低、治疗率低、控制率低 D.知晓率低、治疗率低、死亡率低
5.糖尿病低血糖症指糖尿病患者在药物治疗过程中发生的血糖过低现象，可导致患者不适甚至生命危险。一般认为，糖尿病患者血糖水平（）可诊断低血糖。 A.≤3.0mmol/L B.≤3.9mmol/L C.≤7.0mmol/L D.≤8.9mmol/L 多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.阻断降解GLP-1的酶，DPP-4抑制剂的是（） A.沙格列汀 B.西格列汀 C.维格列汀 D.瑞格列奈 2.下列属于糖尿病急性并发症的是（） A.糖尿病酮症酸中毒 B.糖尿病高血糖高渗性综合征 C.乳酸性酸中毒 D.糖 尿病低血糖症 3.噻唑烷二酮类药物的缺点有（） A.呈剂量依赖性 B.体重增加 C.增加骨折风险 D.增加心衰风险 4.糖尿病治疗需要综合控制策略，包含（） A.降糖 B.降压 C.调脂 D.控制体重 5.下列关于1型糖尿病的特点说法正确的有（）
武汉市市级继续医学教育项目 ---糖尿病诊疗新进展知识 随着人们物质生活水平的提高，糖尿病发展率逐渐增高，成为危害健康的阴影，严重影响人们的生活质量和寿命。我院副院长xxx带领团队近30年来作力于糖尿病的治疗研究，并在全区享有高度的影响力。 今年我院成功申请到xxx糖尿病继续医学继续教育项目，并于xxxx年x月x日推出了第一期“糖尿病诊疗新进展”培训班，本次活动由我院内分泌重点专科承办，资深糖尿病专家xxx副院长主讲。 参加本次培训人员除了我院医务人员，还有各基层医院、民营医院领导及医疗骨干积极参与，约200余人。培训开始首先由xxx副院长为我们进行了致辞，区卫计委对此次培训会也高度重视，希望通过此次培训，提高医务人员对糖尿病诊疗新进展知识的认识，熟练掌握糖尿病胰岛素的治疗方法，更好的服务广大人民群众。 xxx副主任，为我们解析了《糖尿病患者血糖波动的临床意义和治疗策略》。 xxx副院长，主任医师，为我们带来了《糖尿病诊疗新进展》。主要内容分为以下几点：一、糖尿病的定义与分型，二、糖尿病的流行病学，三、糖尿病的病理生理学，四、糖尿病的治疗新进展。特别是对糖尿病的治疗新进展，从糖尿病控制目标：1、糖尿病健康教育； 2、糖尿病饮食； 3、糖尿病运动； 4、糖尿病血糖监测； 5、糖尿病
药物治疗、不良反应、药物相互作用、胰岛素适应症等治疗原则和方法等进行了详细的讲述。 xxx院长的讲课深入浅出、结合实际病例、通俗易懂，印象深刻。培训长达5小时，大家认真听课，特别在互动环节大家积极踊跃参加实际经验交流，培训现场气氛热烈。通过学习我们医务人员掌握了更多糖尿病诊疗方面的新知识，将对全区糖尿病防治工作起到很大的推动作用，使全区防治糖尿病知识技能和水平上一个更高的台阶。
课程名称：《遗传学》论文题目：糖尿病治疗研究新进展 姓名 学号 年级 2010级 专业生物技术 2班 学院生命科学学院 2012年 11月
糖尿病治疗研究新进展 【摘要】糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征。因胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在缺陷，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱，临床以慢性（长期）高血糖为主要共同特征，最严重的急性并发症是糖尿病性酮症酸中毒或糖尿病性非酮症性高渗性昏迷。长期糖尿病可引起多个器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭。[1]随着对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入，临床治疗研究取得了很大成果，使糖尿病的致死率和致残率不断下降。本文将近几年来糖尿病治疗研究的新进展作一综述。 【关键词】糖尿病治疗手段新进展 糖尿病是胰岛素分泌相对或绝对不足产生的内分泌代谢疾病。采取的对症治疗方式是血糖高就降血糖的方法，这种方法可以控制血糖指标，但患者要终生服药而且随着病情的发展会产生高血压、冠心病、高血脂、视网膜病变、糖尿病肾病及病足等并发症[2]。糖尿病目前虽还没有根治方法，但绝不是不治之症。糖尿病完全是一种可防可治的疾病。传统对糖尿病的综合治疗有“五驾马车”的说法，即——糖尿病知识教育、饮食治疗、运动治疗、自我监测血糖、药物治疗[3]。随着医学的不断发展，患病率的不断上升，对糖尿病的治疗有了新的探索，其治疗的新进展叙述如下： 1.糖尿病治疗新模式：稳态医学[4] 2001年，世界卫生组织（ W HO）巴黎年会确定了21世纪的主流医学模式－－稳态医学。稳态是人体神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络对人体整体调节能力的简称。它包括人体对外部环境的适应能力、抗干扰能力、抗病能力以及自身的康复能力和健康保持能力等，它是生命之根，健康之本。稳态医学认为：糖尿病是可以解决的，吃药的最终目的是为了不吃药，患者不需要终生服药。糖尿病不是单纯的内分泌代谢疾病，而是神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络稳态失衡的“多基因损伤病”。稳态医学的诞生，研发出了稳态调节剂,可全面调节神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络，全方位、多系统、多靶点地激活胰岛β细胞基因的自我修复功能，促进β细胞再生。 2.保护胰岛细胞综合疗法[5] “保护胰岛细胞的综合疗法”：以当代医学微循环和神经学说作为该疗法的理论基石，通过改善糖尿病人受损伤的全身和组织器官血管及神经组织纤维，能迅速减轻高血糖毒性对机体组织和全身大中小血管以及微循环的损害，增强胰岛细胞和胰岛素受体的生物活性，修复糖尿病患者受损伤的全身组织的神经纤维，使人体受损伤的胰岛细胞得以不同程度的修复并恢复一定的功能，人体分泌出更多的、高质量的内源性胰岛素，这样，不仅能平稳的控制病人的血糖，而且为人体细胞组织营造良好的代谢内环境，阻断、延缓和避免并发症的发生发展，为糖尿病人的长寿和高质量生活，奠定坚实的基础。而传统的糖尿病治疗方法只是注重降低病人的血糖，而很少考虑如何改善靶器官和胰岛功能的状况。病人长期口服降糖药，对逐渐衰退的胰岛功能而言，就像是“鞭打疲马”，长此以往容易造成病情的恶化引发并发症。因此体现了人类医学目前糖尿病治疗的最新科学进展。 3.新药促进胰岛素分泌 3.1糖尿病新药内源性胰高糖素样多肽GLP－1类似物[6] 能促进胰岛素分泌的天然激素，其可减慢胃的排空、抑制食欲、促进胰岛分泌胰岛素，降低血糖，且只在高糖环境下进行，天然杜绝低血糖的副作用，甚至还能起到促进胰岛细胞增生、减轻体重等作用。不
糖尿病的治疗进展 1 前言 糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种常见的内分泌疾病，是因胰岛素(Insulin)绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍]1[。持续高血糖是其基本生化特征，也是其并发症发生与发展的主要原因，其临床表现为多饮、多食、多尿、体质量减轻。根据1999年世界卫生组织糖尿病专家委员会制定的分型标准，将糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病主要是由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，常表现为依赖或需要胰岛素的治疗。2型糖尿病的特点是胰岛素分泌减少或胰岛素相对不足及胰岛素缺陷，一般不需要依赖胰岛素的治疗。本文对糖尿病治疗现状及研究进展作一综述。 2 治疗进展 2.1 药物治疗 2.1.1 口服药物治疗 2.1.1.1 磺脲]62[-(Sulfonylurea) 1955年发现磺胺类抗菌药氨基磺丁脲(Carbutamide，B255)有降糖作用，但毒性大，此后从构效关系上发现其它药物。此类药物主要作用于胰岛β细胞膜上的磺脲受体(SUR)，后者与ATP依赖性钾通道(KATP)相连并与葡萄糖代谢产生的ATP起作用，促进KATP关闭，抑制内流，从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时这种效应可被放大。磺脲类药物有第一代和第二代之分，第一代药物有甲苯磺丁脲(Tolbutamide，D-860)、氯磺丙脲(Chlorpropamide，D-607)、醋磺己脲(Acetohexamide)、妥拉磺脲(Tolazamide)；第二代药物有格列本脲(G libenclamide)、格列吡嗪(G lipizide)、格列齐特(G liclazide)、格列喹酮(G liquidone)、格列波脲(G libornuride)、格列美脲(G limepiride)。第二代同第一代比，与β细胞选择性结合能力显著增强，使用剂量较小，且引发低血糖、粒细胞减少及心血管不良反应率较低，故逐渐取代第一代。其中以格列美脲最为优秀，它是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。格列齐特和格列波脲还能减弱血小板粘附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶活力，并能降低微血管对血管活性胺类的敏感性，这些作用对预防或减轻糖尿病人微血管并发症是有利的。 2.1.1.2 氯茴苯酸]8-7[(Megliginides) 这类药物作用机制是通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP依赖性钾通道，抑制外流，使胰岛β细胞去极化，从而使β细胞的内流增加，诱发胰岛素分泌。理想的胰岛素促泌剂要求能够很好地模拟人的胰岛素生理分泌，传统磺脲类胰岛素促泌剂对胰腺KATP 通道没有选择作用，对心脏的不良反应也多，且由于作用时间长，易引起低血糖，又无法阻止胰岛β细胞的进一步坏死，最终导致胰岛素依赖。此类药物长期应用有保护胰腺β细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。那格列奈对β细胞的作用比瑞格列奈更为迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更敏感而易于反应，所以有人也称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌。 9[-(Incretin Hormones) 2.2.1.3 肠促胰岛]10 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道内壁细胞产生的目前已知作用最强的肠道促胰岛素