临床肿瘤免疫治疗的应用
首先要清楚什么是免疫治疗：主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是，正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点，能够先找出再消灭癌细胞。同时，这些免疫检测点具备「刹车」功能，当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞（Ｔ细胞），令Ｔ细胞停止攻击，避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效，皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能，令Ｔ细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。
那么临床应用于哪些癌种呢：由于目前国内只有O药及K药，所以只介绍目前两种药的临床应用，
第一：晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移，PD-L表达大于1%，至少经过两种系统治疗（包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗）无效可以使用。
第二：肺腺癌晚期转移的患者，没有EGFR、ALK突变，没有经过任何化疗，可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗；如果做了PD-L1检测表达大于50%，可单独使用k药，不需要化疗；如果已经接受一线标准化疗，二线使用k药前需要做PD-L1检测，且必须PD-L1阳性才能用；铂类化疗后进展的鳞癌，不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用，如果检测PD-L1阳性率越高，说明受益越高。
第三：黑色素瘤：手术不可切除或转移的黑色素瘤，无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。
第四：头颈癌：接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者，一线治疗可以用。
第五：膀胱癌：对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说，适合铂类首选的化疗，二线使用K药或者O药可以。
第六：黑色素瘤：对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤，不需要化疗，可以直接使用O药。
第七：肝细胞癌癌：晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药，或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。
第八：结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件：
1. MSI-H（微卫星高度不稳定）或者dMMR（错配修复基因），
2. 肿瘤发生转移或者局部复发，
3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。
最后：使用k药可以不区分癌种，只要手术不可切除或者转移的实体瘤，同时有MSI-H（微卫星高度不稳定），或者dMMR（错配修复基因），一线治疗后无效病病情进展的都可以应用，但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。
临床肿瘤免疫治疗的应用 首先要清楚什么是免疫治疗：主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是，正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点，能够先找出再消灭癌细胞。同时，这些免疫检测点具备「刹车」功能，当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞（Ｔ细胞），令Ｔ细胞停止攻击，避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效，皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能，令Ｔ细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。 那么临床应用于哪些癌种呢：由于目前国内只有O药及K药，所以只介绍目前两种药的临床应用， 第一：晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移，PD-L表达大于1%，至少经过两种系统治疗（包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗）无效可以使用。 第二：肺腺癌晚期转移的患者，没有EGFR、ALK突变，没有经过任何化疗，可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗；如果做了PD-L1检测表达大于50%，可单独使用k药，不需要化疗；如果已经接受一线标准化疗，二线使用k药前需要做PD-L1检测，且必须PD-L1阳性才能用；铂类化疗后进展的鳞癌，不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用，如果检测PD-L1阳性率越高，说明受益越高。
第三：黑色素瘤：手术不可切除或转移的黑色素瘤，无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。 第四：头颈癌：接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者，一线治疗可以用。 第五：膀胱癌：对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说，适合铂类首选的化疗，二线使用K药或者O药可以。 第六：黑色素瘤：对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤，不需要化疗，可以直接使用O药。 第七：肝细胞癌癌：晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药，或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。 第八：结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件： 1. MSI-H（微卫星高度不稳定）或者dMMR（错配修复基因）， 2. 肿瘤发生转移或者局部复发， 3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。 最后：使用k药可以不区分癌种，只要手术不可切除或者转移的实体瘤，同时有MSI-H（微卫星高度不稳定），或者dMMR（错配修复基因），一线治疗后无效病病情进展的都可以应用，但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。
癌症免疫疗法的“神话” 众所周知，癌症的标准疗法包括手术、化疗、放疗。随着科技的发展，这些疗法的疗效在不断地提高，副作用则不断地降低，但还远没有达到完美的程度。患者在承受癌痛的同时，也往往要承受治疗带来的痛苦。相当多的晚期患者，到了无药可医、无法可治的地步。带着无比焦虑的心情，患者及家属到处抓“救命稻草”，“病急乱投医”，这种心理往往就被一些医疗骗子利用，结果最后“人财两空”。 而癌症免疫疗法就不幸成为骗子们的行骗工具之一。 癌症免疫疗法，也可称为“生物疗法”、“细胞疗法”或“自体血活化疗法”等等，本质上来说就是试图增强人体本身的免疫系统，以清除体内的肿瘤细胞。疗法种类很多，“琳琅满目”，不过在网络上或者街头广告里，可看到共同流程：抽取患者的血液或者提取患者的肿瘤细胞，在体外做一些处理，然后回输患者体内（打到血管里或者直接注入肿瘤里），往往声称有很高的“治愈率”（说50%都算谦虚了）。这些疗法与癌症的那些标准疗法有很大不同： ?首先创伤小，只要抽点血或提取点组织，不用像手术要开膛剖腹； ?其次，没有给人体打入外来的药物，没有化疗药物的毒性，而且是利用人体本身的免疫系统，给人带来“天然”“低毒”的感觉。 可真有那么神奇吗？
人体免疫系统（来自默克家庭医疗手册） 先说说什么是免疫系统。免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的“国防军”，保卫人体不受到外部或内部“敌人”的侵害。外部的“敌人”，主要就是病毒、细菌、真菌等病原体，有名的禽流感就是其中一员；内部的“敌人”，则主要指癌细胞。“国防军”工作的流程：先有少量“侦察部队”发现入侵的“敌人”，然后把“敌人”的信息传递到“国防军”的“军营”（骨髓），“军营” 产生大量“战斗部队”，赶过去消灭“敌人”。能不能消灭“敌人”，主要看两方面：“侦察部队”能不能识别“敌人”，“战斗部队”能不能消灭“敌人”。 免疫系统对消灭外部的“敌人”（病毒、细菌等病原体）比较有经验，大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的“敌人”——癌细胞，则往往“家贼难防”，免疫系统的表现要差多了。原因有很多，比如： ?癌细胞会产生一些伪装（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起来，让免疫系统的“侦察部队”识别不出来。 ?癌细胞来源于体内正常细胞，跟正常细胞很相似，免疫系统难以识别。?癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了，而不容易被识别的则存活下来，造成“免疫选择”的效果，就跟自然选择一样，癌细胞也会发生“进化”，越来越不容易被免疫系统识别。 ?癌细胞繁殖迅速，即使能被识别，免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。
癌症免疫疗法—DC-CIK治疗攻略 对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。 就国内而言，癌症免疫治疗从20世纪80年代就已开展 第一代为非特异性免疫疗法，即直接采用白细胞介素-2、卡介苗等免疫调节剂进行治疗，其缺陷在于疗效低下，且剂量越大，副作用越大； 第二代为广谱杀瘤技术，包括LAK、TIL、CTL; 第三代为特异性细胞过继免疫疗法，其针对肿瘤抗原特异杀伤，使用自体细胞培养扩增，安全性高，是目前最有效、最成熟的肿瘤免疫治疗技术，代表技术为DC-CIK技术; DC-CIK肿瘤免疫治疗技术详解 DC-CIK肿瘤免疫治疗技术是目前国内临床应用最有效、也是最成熟的肿瘤免疫治疗项目。
DC细胞(Dendritic Cell，即树突状细胞)，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原呈递功能 的一类特殊细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，是机体免疫应答的”启动者”。通俗讲，DC相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。 CIK细胞(cytokines -induced killer cell，细胞因子诱导的杀伤细胞)，是将人体外周血单个核细胞(PBMC)在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子共同培养增殖后获得的一群异质细胞。 CIK细胞兼具T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的广谱杀瘤、抗病毒活性。所以，CIK又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞。 DC+CIK=”雷达”+”导弹” DC 细胞就像”雷达”，能识别抗原，激活免疫应答;CIK细胞就像”导弹”，能通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子，精确杀伤肿瘤细胞。”雷达+导弹”产生了一个高效和谐的免疫体系，经实验室诱导、增值、活化后，再回输到患者体内，可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖，帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力，最大限度地调动人体免疫功能，全方位防止复发和转移，明显改善患者的生活质量，有效延长生存期。 DC-CIK疗法的临床治疗流程 对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。 治疗前准备 在准备开始治疗前，医生应仔细了解患者病情，认真检查患者身体，准确化验血生化、凝血功能与各项病原学指标，评估相关材料，确定是否适宜接受治疗，患者或其委托人签署《外周血单个核细胞采集知情同意书》与《生物免疫治疗知情同意书》。手术与非手术患者采用不同的治疗方案。 实施过程
恶性肿瘤临床治疗手册 肿瘤的细胞过继免疫治疗应用的报道已近10年，2009年6月，国家卫生部正式批准细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床（卫办医政发 [2009] 84号）。结合我公司治疗数千病例的经验，总结制定本治疗规范，以方便临床使用。一、产品知识 肿瘤生物治疗简述 长期以来，肿瘤治疗最常见的方法是手术、放疗和化疗。但这三种传统的常规模式均有其自身的局限性。 随着人们对肿瘤发生发展机制的深入研究，及肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，肿瘤的生物治疗迅速发展，成为肿瘤治疗的第四种治疗模式。生物治疗具有较强的针对性、特异性、有效性，对正常造血及免疫系统、主要器官无负面影响和明显毒性，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。生物治疗可以单独使用，也可以与现代手术、化疗和放疗方法联合应用，具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的肿瘤细胞，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与 重建的独特作用。 目前，肿瘤生物治疗主要有5 类：细胞因子治疗、单克隆抗体及其偶联物技术、基因治疗、过继细胞治疗和肿瘤疫苗治疗。其中，细胞治疗是最具有发展应用价值的过继细胞治疗方法，而细胞治疗是最具有发展应用价值的肿瘤疫苗治疗方法。 细胞 1、基本信息 细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞( ，)是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 3 +和 56+ 两种膜蛋白分子，故又称为细胞（自然杀伤细胞）样 T 淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和细胞的非限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的
２０１８年肿瘤免疫治疗行业深度分析报告
目录 一、免疫疗法凭借优势，为肿瘤治疗开启新篇章 (5) 1.1 免疫检查点抑制剂：作为广谱抗癌药已获批多种适应症 (6) 1.2 免疫细胞疗法：特异性细胞疗法成为癌症患者治疗选项 (8) 1.2.1 非特异性细胞免疫疗法效果有待提升 (9) 1.2.2 特异性细胞疗法中TCR-T和CAR-T优势显著 (10) 二、上市药物得到市场认可，看好国内行业发展 (12) 2.1肿瘤免疫治疗领域市场空间潜力巨大 (12) 2.1.1我国癌症患者数量庞大，未来仍将保持增量 (12) 2.1.2 中国抗肿瘤药物市场仍有较大空间 (15) 2.1.3 我国免疫治疗市场规模测算 (16) 2.2 国内外免疫疗法的进展如火如荼 (17) 2.2.1 已上市检查点抑制剂市场反应喜人 (17) 2.2.2 细胞疗法研究上我国紧跟全球进程 (20) 2.3 国内政策日益明朗，助力产品上市加速 (23) 2.4 国内多项产品的临床申请获得受理 (23) 2.5 免疫治疗未来展望 (25) 2.5.1 免疫检查点抑制剂成为精准治疗 (25) 2.5.2 免疫细胞治疗将降低成本并进一步覆盖实体瘤 (26) 2.5.3 免疫疗法发展驱动上下游市场扩张 (28) 三、多家企业积极布局免疫疗法，或将进入收获期 (31) 3.1 已布局免疫检查点抑制剂的公司 (31) 3.2 已布局免疫细胞治疗的公司 (31) 四、主要风险 (33) 4.1 产品研发风险 (33) 4.2 行业政策风险 (33) 4.3 医疗纠纷的风险 (33)
图1免疫细胞杀伤肿瘤细胞过程 (5) 图2肿瘤抑制免疫反应的机制 (5) 图3免疫检查点共信号机制 (7) 图4免疫检查点研究历程 (7) 图 5 PD-1/PD-L1抑制剂作用过程 (8) 图 6 PD-1/PD-L1单抗在美国应用情况 (8) 图7过继性细胞免疫治疗发展历程 (9) 图8过继性细胞免疫疗法主要类型 (9) 图9 TCR-T和CAR-T作用机制 (11) 图10 TCR-T和CAR-T效果区别 (11) 图11 TCR-T和CAR-T生产流程 (12) 图12中国癌症新发病例及死亡病例数量 (13) 图13男性肿瘤发病率变化情况（每十万人中） (13) 图14女性肿瘤发病率变化情况（每十万人中） (13) 图15我国65岁以上老龄人口增长情况（十万） (14) 图16全球肿瘤治疗及支持性治疗药物支出情况（美元） (15) 图17中国肿瘤药物市场预测情况（十亿元） (15) 图18 Yervoy上市后销售情况 (18) 图19 PD-1/PD-L1药物上市后销售情况 (18) 图20不同类型细胞治疗的全球临床试验数量 (20) 图21 CAR-T临床试验新增项目变化情况 (21) 图22中国CAR-T临床试验主要靶点 (22) 图23美国CAR-T临床试验主要靶点 (22) 图24通用型CAR-T制作原理 (28) 图25通用型CAR-T生产流程 (28) 图26病毒载体生产流程 (29) 图27手动操作流程和自动化操作流程对比 (30)
免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草？ 随着免疫治疗药物ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab的相继问世，给癌症患者带来了新的方法与福音。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的2016 年临床肿瘤进展报告中更是对免疫治疗的进展大加赞扬，那么作为患者和病友的我们该如何看待免疫治疗这种新的疗法所带来的机遇与挑战呢，那就得先从什么是免疫治疗说起了。 随着免疫检查点（checkpoint）被发现，开启了肺癌免疫治疗的时代，相继的免疫检查点分子CTLA-4、PD-1、PD-L1单抗被研发应用。使得癌症治疗发现了新曙光。与放化疗的硬杀伤而直接杀死肿瘤不同，免疫治疗主要是通过单抗激活免疫系统中的抑制信号，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，以达到抗肿瘤的目的。 如同PD-1与PD-L1一个是受体一个是配体,PD-1能够抑制激活状态下的T 细胞免疫作用，而癌症患者中广泛存在PD-L1。两者的特异性结合抑制活化的T 细胞，无法正常识别杀伤癌细胞而造成免疫缺陷。 对于每个药物的临床试验数据不在一一赘述，只基于免疫治疗的整体实验组数据做个总结： 1.鳞癌患者优于腺癌患者； 2.PD-L1阳性优于PD-L1阴性患者（PD-L1蛋白过表达>50%为阳性）； 3.CTLA-4与PD-1单抗针对PD-L1阳性小细胞肺癌患者也体现出了一定的疗效； 4.与单药相比，非小细胞肺癌联合化疗能更好的产生抗肿瘤活性； 单是治疗方案就存在一定的缺陷与不足，针对免疫治疗又存在哪些问题：
1.昂贵的治疗费用与治疗的获益，总体对比化疗生存期延长四个多月，性价比较差； 2.单药有效率很低，联合化疗使得很多不再适合化疗的患者可能无法受益； 3.免疫治疗联合使用目前临床数据有限，依据并不充分； 4.免疫治疗联合靶向治疗数据匮乏； 5.对免疫治疗的筛选缺乏金标准，没有明确的生物检测指标和标准； 6.对黄种人的临床研究不充分。 常见的副作用总结（本总结不代表所有的药物都有此副作用，也不完全涵盖所有的免疫治疗药物副作用）：呕吐、腹泻、抑郁、脱水、皮疹、肌肉酸疼、呼吸困难、咳嗽、惧寒等。 针对免疫治疗因为其价格昂贵，在决定治疗前推荐做该靶点基因检测且免疫治疗标准不能参考RECIST而是有自己的标准irRC。不建议免疫治疗单药治疗处于进展期的肿瘤，不建议化疗耐受性差的患者联合免疫治疗。 目前国内已经开展了免疫治疗的临床试验，也给患者带来了新的曙光。 免疫治疗的兴起无疑使得抗癌之路上多了一条新的方法，也必将在未来的癌症综合治疗中占得一席之地，但处于新药的国内临床阶段和后续耐药后的治疗还无从稽考，我们更应该理性的看待与选择。
肿瘤免疫治疗的十大挑战 近年来，肿瘤免疫治疗（CIT）的治疗进展迅速，反映出人体免疫系统与肿瘤相互作用的重要性。尽管CIT在广泛的人类肿瘤中得到了成功的应用，但只有少数晚期肿瘤患者通过这些治疗得到了持久的免疫应答和生存。发表在今年Immunity上的一篇文章，列举了目前CIT面临的十大挑战。应对这些挑战需要基础科研人员和临床医师的共同努力，加速了解肿瘤与免疫系统之间的复杂关系，从而为肿瘤患者开发更好的治疗方案。
表1 肿瘤免疫治疗的十大挑战 挑战一转化为人体免疫的临床前模型的研发 临床前常用模型的一个问题是这些模型依赖于癌细胞系的植入。植入后生长的肿瘤通常不能重现影响人体肿瘤免疫反应的肿瘤免疫背景特征。最常用的临床前模型为皮下移植物，不能反映在复杂组织和/或器官特定环境中肿瘤的发生和发展，也会影响干预后对肿瘤的免疫反应。传统的基因工程小鼠模型通过敲除抑癌基因或使用Cre-LoxP 系统诱导体细胞突变，从而导致新发肿瘤。这种肿瘤诱导方法不能模拟人类肿瘤进化过程中突变的连续累积，这种模型代表了冷免疫和基因稳定的肿瘤，通常对CIT没有很好的应答。目前正在进一步完善临床前模型，包括人性化小鼠模型、基因重组小鼠模型，以改善来源于人类肿瘤干细胞前体的肿瘤、类器官和乳腺癌的免疫原性。体外人体肿瘤外植体模型对CIT尤其具有吸引力，因为它们可以通过免疫染色和实时成像的结合来观察肿瘤与免疫细胞的相互作用。 另外的挑战来自于免疫系统本身的复杂性，它依赖于肿瘤微环境(TME)中众多不同的细胞类型来发挥功能，因而不能在单一细胞类型中轻易复制。其中一些复杂性反映在免疫浸润中，人体肿瘤可以排列在肿瘤免疫连续体上，并根据免疫细胞相对于肿瘤的空间定位和间质区分划分为炎性、免疫沙漠型或免疫排斥型。
Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素” 免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。 癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。 这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。 同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：
1Tumor foreignness T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如 CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关，这也是抗 PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“foreignness”，因此，还需更多这方面的解读。 2General immune status 常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4 抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的数量似乎是免疫治 疗结果的负面预测参数。 3Immune cell infiltration T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞（tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/2b7110046.html,/journal/wjcr https://https://www.doczj.com/doc/2b7110046.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。
医院肿瘤体细胞免疫治疗 一、背景： 据世界卫生组织国际癌症研究中心报告，由于人口老龄化、地球环境恶化、吸烟等不良因素影响，导致全球癌症人数猛增。目前，每年新增癌症患者约1000万人，其中530万为男性，470万为女性。与1990年相比，全球癌症患者的发病率增长了19％，死亡率增长了18％。我国居民医生罹患癌症概率22%，因癌症死亡率13%。每年新发肿瘤病例312万例，死亡病例达到270万例。每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，每7人中会有1人因癌症死亡。 抗恶性肿瘤的传统治疗手段包括：手术、化疗及放疗，但疗效仍不尽人意。主要表现为治疗的有效率低，毒副作用明显。因而，十分有必要寻找更加安全有效的癌症治疗方法。随着肿瘤生物学、分子生物学和免疫学的发展，免疫治疗是目前最有希望取得突破的治疗手段，并已成为继传统肿瘤治疗方法（手术、化疗、放疗）后的第4种肿瘤治疗模式。特别是抗肿瘤的树突状细胞（Dendritic cells, DC）治疗，尤其是2010年4月29日美国FDA正式批准第一个细胞治疗药物Provenge上市销售，该产品使用肿瘤患者自体DC细胞，使用抗原蛋白刺激DC的方法制造主动性细胞免疫治疗产品，用于抗前列腺癌的DC 治疗，标志着DC细胞自体治疗开始进入了肿瘤治疗的主流，是细胞治疗技术及产品发展的一个重要的里程碑。 由于体细胞治疗的先进性，该技术已经被国家卫生部列为第三类医疗技术。国内正在开展此类技术的医疗机构超过800家。肿瘤的细胞免疫治疗已经成为未来发展的重点方向之一。
由于医疗改革的变化，医院对于药品比例的要求越来越严格，提升诊疗费用可以降低药品占医院收入的比例，可以让医院更加灵活的选择药品进行治疗。 二、市场潜力 全国每年300万新增肿瘤患者，每年肿瘤患者保有量450万以上。几乎所有患者都会就诊。每年全国死亡患者超过170万，而新发患者经过治疗也存在复发风险。目前的放化疗方式可以辅助手术治疗解决一部分肿瘤治疗问题，但是仍然存在复发情况。多种肿瘤治疗方法联合治疗将给肿瘤患者带来福音。广东中山肿瘤医院每个月的细胞免疫患者数量达到800人，每个月为医院创造收益达到数千万。潜力巨大。 三、国内肿瘤细胞免疫诊疗现状 自从20世纪90年代LAK细胞治疗开始，肿瘤细胞免疫治疗经历了一个长时间的技术演化期。最初的LAK细胞由于其理念的先进性受到了国内大量医疗机构和医学专家的追捧，但经过一段时间的应用证实，LAK细胞治疗并不能比单纯IL-2治疗拥有更好的有效性。细胞免疫就此降温，而起疗效不理想的印象却被大量医生所了解。 随着科学发展，NK、CIK等非特异性、非靶向肿瘤细胞免疫治疗技术在国内外兴起。但其非特异性的性质造成疗效仍然不理想和免疫反应等副作用。但由于其商业利益的存在和对患者生活质量的改善等优势，至今，仍有很多医院仍然应用。全国和国家发改委现行最普遍的价格标准就是按照CIK治疗进行设定的。 多靶点细胞免疫治疗技术正在逐渐获得行业认可。目前临床使用最多的是重组腺相关病毒转导的抗原致敏树突状细胞激活细胞毒性细胞的多靶点T细胞治疗技术（ACTL TM）。该技术已经在中山肿瘤医院、天津肿瘤医院、南方医科大学附属南方医院等大型医院进行过临床应用和临床试验，初步验证了其有效性和安全性。国际肿
癌症免疫疗法 一、免疫疗法简介 癌症免疫疗法近年受到学术界的高度关注，被《science》杂志评为：2013年度十大科学突破之首。按照经验，一般技术论文在学术界承认之后，在十年之内会形成比较成熟的商业产品。目前，全球各大制药公司已纷纷介入免疫疗法产品的研发。 传统的手术或癌症药物是直接针对肿瘤细胞；而免疫疗法是针对人体免疫系统，增强免疫效应来杀灭肿瘤细胞，从而治疗癌症。 目前，广义上的免疫疗法包括四种：非特异性免疫刺激剂、免疫过继疗法、免疫检查点阻断剂、癌症疫苗。（狭义上的免疫疗法则指中间两种。） 1、非特异性免疫刺激剂 这种免疫疗法最为古老，也十分简单，早在上世纪就开始在临床上应用。主要方法是利用细胞因子活化调节免疫细胞，增强免疫反应，杀伤肿瘤细胞。比如大家熟悉的白介素、干扰素、胸腺法新、胸腺五肽、重组人粒细胞集落刺激因子等等，就属于免疫刺激剂。 这类产品技术简单，对疗效增强不明显，市场较为成熟稳定。在此不做详细叙述。 2、免疫过继疗法 就是目前国内最常用的免疫疗法，也是国内争议最大的疗法。主要过程是：抽取患者自体免疫细胞——体外筛选并扩增——回输患者体内——杀灭肿瘤。 由于主要原理就是回输免疫细胞，因此也称为细胞疗法。 3、免疫检查点阻断剂 目前最热门的免疫疗法研究领域。 因为人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应在消灭抗原的同时，损伤到正常细胞。肿瘤细胞则利用这种免疫抑制机制，在细胞外表现抑制性配体，减弱免疫系统的攻击，进行免疫逃逸，得以大量恶性增殖。 免疫检查点阻断剂可以关闭这种免疫抑制机制，使得免疫系统可以对肿瘤细胞展开强有力的攻击。其主要靶点有2个：程序性死亡-1 受体（Programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4)。 4、癌症疫苗 最有吸引力的免疫疗法，目前只有极少数产品上市。分为预防性疫苗与治疗性疫苗，可以在一定程度上预防或治疗癌症。
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 ［10］Sadanandam A，Lyssiotis CA，Homicsko K，et al．A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy［J］．Nat Med， 2013，19（5）：619－625． ［11］中国全科医学编辑部．2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点［J］．中国全科医学，2014，17（30）： 3539－3540． ［12］Deijen CL，Velthuis S，Tsai A，et al．COLOＲⅢ：a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer［J］．Surg Endosc，2015．Epub ahead of print．［13］Aguiar PN Jr，Tadokoro H，Forones NM，et al．MMＲdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer［J］．Immunotherapy，2015，7（11）：1133－ 1134． 收稿日期：2016-01-04 作者简介：肖鹏（1985-），男，安徽合肥人，助理研究员，博士，从事炎性反应和肿瘤微环境研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望 肖鹏1，曹雪涛2，3，王青青3 （1．浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心，浙江杭州310003； 2．中国医学科学院基础医学研究所，北京100005；3．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058） 关键词：肿瘤/治疗；T细胞；癌症疫苗；细胞因子类 中图分类号：Ｒ73；Ｒ730．5文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面［1］。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透，随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解，以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展，肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视，在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势，如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进，2013年，Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位［2］。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子，如CD28等提供活化信号。相反，T细胞表面还有若干共抑制分子，当其和相应的配体结合后，传递的信号能够抑制T细胞活化，导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调［3］，以维持免疫的稳态，也被称为免疫检查点（immune check point）。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子，因此处于失能状态。基于这一原理，可以采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断其信号，达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（pro-grammed death1/programmed death-ligand1，PD-1/ PD-L1）是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点，并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果［3］。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤； · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.doczj.com/doc/2b7110046.html,ki.syzlzz.2016.01.003
癌症免疫疗法其实并不神 癌症免疫疗法其实并不神 文／帅才周竟 近年来，一项号称“神奇疗法”“绿色疗法”“癌症克星”的新癌症治疗方法，在国内外医院火热开展，很多癌症患者不惜一掷千金，投身于这种针对人体免疫系统的“癌症免疫疗法”之中。 然而，业界权威专家告诉笔者，这项备受追捧的癌症治疗新方法并非传说中的那般神奇。记者调查发现，癌症免疫疗法在开展过程中存在夸大宣传、以偏概全、审批滞后、缺乏有效监管等问题。 它到底有多神奇？ 癌症免疫疗法，被宣称为除了手术、化疗、放疗之外的癌症治疗法，被一些医院誉为“第四类癌症治疗技术”。这项神奇的疗法到底是什么？ 中南大学湘雅医院肿瘤科主任钟美佐教授说，目前临床上所用的免疫疗法有细胞疗法和体液免疫疗法，应用最多的是细胞疗法，如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称细胞免疫治疗。细胞免疫治疗是通过体外方式补充或者强化体内原有的免疫系统，从而让免疫系统强大到足以杀死肿瘤细胞。 浙江省肿瘤医院化疗中心张近平主任说，癌症免疫治疗在上世纪80年代就开始慢慢热起来，中间冷了一段时间，现在又火起来了。目前这项技术开展得很火，全国很多大医院都在实施。 不少患者也觉得免疫疗法可以治愈癌症。一位肺癌患者说：“一位病友在做了这项治疗后癌细胞‘死’了很多，于是推荐我试试。” 钟美佐说，一些晚期癌症病人听说这项治疗方法后，要求医生为自己进行
治疗。但这种疗法的有效率还待临床研究论证，就现有的临床资料来看并非对所有患者都有效果。“目前没有完整的临床结果表明其效果一定比化疗、放疗要好。” 据了解，免疫疗法费用较高，在湖南等地没有纳入医保范畴，患者是自费治疗。一位业内人士说，现在不仅三甲医院，连二级医院甚至县级医院都在做癌症免疫疗法，有些是出于赚钱的考虑。现在细胞免疫疗法的一个疗程需要3万元左右，有时需要三四个疗程，动辄十多万元。 问题凸盅折射监管缺位 随着癌症免疫疗法的快速推广，隐藏其背后的种种问题也日渐凸显。 很多专家认为，癌症免疫疗法可以作为癌症综合治疗和个性化治疗的方向之一，但如果将癌症免疫疗法称为可以治愈癌症的第四种方法则涉嫌夸大宣传。癌症免疫疗法只能作为癌症综合治疗的一种补充手段，而非绝对可以治愈癌症。 浙江省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师朱利明说，在世界范围内，细胞免疫治疗中唯一经过三期临床验证的是树突状细胞疫苗，2010年在美国批准上市用于治疗激素抵抗的晚期前列腺癌。但由于操作很复杂，个体化要求很高，现在多数细胞免疫疗法还处于研究和试验阶段。我国树突状细胞疫苗目前有一个项目处于三期临床试验阶段，还没有确切的医学证据证明这种治疗的疗效。 美国M.D.安德森癌症中心执行副院长伊森告诉新华社记者，免疫疗法对于黑色素瘤和肺癌有一定效果，对于其他癌症效果如何没有临床依据与研究成果。在美国细胞免疫疗法收费也相当昂贵。他建议中国的患者，不要盲目迷恋这种疗法，毕竟癌症免疫疗法不一定适合每一种癌症。 ——副作用不可不提。多位医生告诉笔者，实施癌症免疫疗法后，患者
目录 第一部分抗肿瘤药物免疫治疗 (2) 1.1 细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段 (2) 1.2 多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药 (3) 1.3 中药免疫治疗药物—国内抗肿瘤市场特色产品 (3) 1.4 免疫检查点抑制剂：免疫治疗未来核心所在 (3) 第二部分细胞治疗：肿瘤免疫治疗的第二途径 (5) 2.1 传统非特异性细胞治疗 (5) 2.2 特异性细胞治疗 (7) 第三部分PD-1：肿瘤免疫治疗的“新宠” (11) 3.1 PD-1抗体让免疫功能重启 (11) 3.2 并非对所有肿瘤都有效 (11) 3.3 综合免疫治疗将是未来方向 (12)
一、抗肿瘤药物免疫治疗 根据治疗方式对肿瘤细胞或组织是否具有特异性，我们将药物免疫治疗总体分为非特异性和特异性药物免疫治疗两部分。非特异性药物免疫治疗没有特别明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的药物，又称免疫调节剂；而特异性药物具有明确的靶点与机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。 由于对免疫力的良好调节功能，非特异性免疫药物早就被临床大规模使用，但不是作为肿瘤治疗的主要药物，只能在其他药物治疗或者治疗方法过程辅助使用的辅助用药。排除个例影响，以上非特异性免疫治疗药物都不具备治愈肿瘤的可能，只能起到延缓生命作用；第一个真正意义的免疫治疗药物是由施贵宝于2010年获批的Ipilimumab（Yervoy?），这也是第一个具有明确疗效的特异性免疫治疗药物，首次让医学界看到了治愈肿瘤的希望。 图：癌症病发数量 （一）细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段 细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。常见的细胞因子有白细胞介素、集落刺激因子、干扰素和肿瘤坏死因子。 细胞因子抗肿瘤的原理主要为以下几点：1）直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长；2）通过激活机体免疫细胞（如NK细胞、肿瘤特异性细胞、T细胞等）
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第22期（总第426期）2019年8月- 184 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.22 August , 2019 *基金项目：2017年度皖南医学院省级大学生创新创业训练计划项目(项目编号：201710368173) 2018年度皖南医学院国家级大学生创新创业计划项目(项目编号：201810368020) ①皖南医学院 安徽 芜湖 241000 肿瘤免疫治疗的研究现状及应用 * 王贝茹① 张思远① 魏陈秋① 【摘要】 与以往通过常规手术、放疗、化疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活机体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方式。近年来，抗肿瘤免疫因其疗效显著而备受瞩目。目前，抗肿瘤免疫治疗已包括多种治疗策略，主要有免疫检查点抑制疗法、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等多种治疗手段，是较为经典且值得深入研究的科研方向。因此，本文对临床应用较为经典的肿瘤免疫疗法的研究现状及应用加以概括和评述。 【关键词】 免疫治疗； 免疫检查点抑制； 过继免疫细胞疗法； 肿瘤疫苗 doi：10.14033/https://www.doczj.com/doc/2b7110046.html,ki.cfmr.2019.22.079 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)22-0184-03 The Current Situation and Application of Anti-tumor Immunotherapy/WANG Beiru，ZHANG Siyuan，WEI Chenqiu/.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(22)：184-186 【Abstract】 Different from conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy，tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the body ’s autoimmune system.In recent years，anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present，anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies，including immunological checkpoint inhibition therapy，adoptive immune cell therapy，tumor vaccine and other treatment methods，which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore，the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed. 【Key words】 Immunotherapy； Immune checkpoint inhibitors； Adoptive immunotherapy； Tummor vaccine First-author ’s address：Wannan Medical College，Wuhu 241000，China 近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提高，对人类的健康产生威胁。传统的治疗方法首要包括手术、放疗、化疗，但这三种治疗方式除直接杀伤肿瘤细胞以外，也对人体的正常组织细胞造成难以控制的损伤，使得肿瘤患者在治疗过程中要承受很大的痛苦，且治疗效果欠佳。因此，许多国内外医学和科研工作者在孜孜不倦地寻求一种新的治疗方法来弥补传统治疗上的不足。随着近代生物化学、医学免疫学、细胞分子生物学等有关学科理论和应用的迅速发展，肿瘤免疫治疗的临床应用得到了深入研究，为肿瘤患者的治疗带来新的希望。而应用当前的肿瘤免疫疗法主要包括靶向免疫检查点治疗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤疫苗等多种方法[1]。因肿瘤免疫治疗手段具有较高的疗效性和安全性，其已经成为国内外肿瘤治疗领域当中颇具研究前景的方向之一。本文就经典抗肿瘤免疫疗法的研究现状及应用进行综述，以期能够为相关研究提供新的思路。1 肿瘤免疫治疗的研究现状 肿瘤免疫治疗是指通过激活机体的细胞免疫系统和体液免疫系统的内在能力，从而直接靶向攻击肿瘤细胞，达到控制肿瘤发展和杀灭肿瘤的目的。借此，肿瘤免疫治疗成为继手术治疗，放疗和化疗之后的一种新型治疗方法[2]。这种疗法同时联合手术、放疗、化疗等治疗手段可以明显提高恶性肿瘤患者的存活率，在实践中呈现出常规放化疗方法无可比拟的优势。 美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本免疫学 家本庶佑(Tasuku Honjo)教授在2018年被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献，他们的研究发现创立了癌症疗法的一个全新理念，给肿瘤患者带来了生存的希望[3]。目前，肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中都已经取得了重大突破[4-5]。 近年来，随着国际上肿瘤免疫治疗水平的快速发展，我国也随之进入了研究抗肿瘤免疫治疗的热潮[6]。在国内应用于临床的肿瘤免疫疗法中，主要有：抗体靶向治疗药物、肿瘤疫苗、过继免疫细胞疗法等治疗手段。但由于我国起步较晚，肿瘤免疫治疗水平与国外相比仍有较大进步空间。例如：针对免疫检查点的靶向治疗目前尚缺乏与之相关的临床数据，过继免疫细胞回输治疗规模几乎均局限于实验室层面，而对于肿瘤疫苗相关的临床研究仍亦缺乏大量的能够佐以证明的临床研究数据[7]；另外，对于如何增强肿瘤疫苗的免疫原性、如何制备同时激活CD4+T 细胞与CD8+T 细胞的肿瘤疫苗、如何克服肿瘤的免疫逃逸、如何结合不同的免疫效应细胞以获得高效免疫应答等[8]，都是肿瘤免疫治疗急需解决的问题。2 肿瘤免疫治疗的主要分类2.1 免疫检查点治疗 通过阻断肿瘤免疫检查点的方法是近年来治疗癌症较为有效的策略之一，现已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点。随着免疫学等相关学科研究的逐渐发展，人们发现T 细胞表面具有许多的共刺激分子和共抑制分子，共同精准调控T 细胞的活化[9]。靶向免疫检查点治疗的基本原理就是通过采用共抑制分子或配体的拮抗剂以及其他药物来阻断信号通路，解除肿瘤患者的免疫抑制，进而刺激细胞毒性T 细胞的活化，增强其杀伤肿瘤细胞的能力[10]。在2018年诺贝尔医学奖得主发现免疫检查点疗法以前，其临床发展的进展都不大，但是目前关于“免疫