z生殖，生殖过程（六个阶段）
z作用途径：
直接作用：干扰生殖发育的任何环节
间接作用：通过神经-内分泌-性腺调控
谢和行为的异常)。
出生缺陷发育毒性
短肢畸形
生产性毒物对人体的危害有哪些 （一）神经系统 毒物对中枢神经和周围神经系统均有不同程度的危害作用，其表现为神经衰弱症候群：全身无力、易于疲劳、记忆力减退、头昏、头痛、失眠、心悸、多汗，多发性末梢神经炎及中毒性脑病等。汽油、四乙基铅、二硫化碳等中毒还表现为兴奋、狂躁、癔病。 （二）呼吸系统 氨、氯气、氮氧化物、氟、三氧化二砷、二氧化硫等刺激性毒物可引起声门水肿及痉挛、鼻炎、气管炎、支气管炎、肺炎及肺水肿。有些高浓度毒物（如硫化氢、氯、氨等）能直接抑制呼吸中枢或引起机械性阻塞而窒息。 （三）血液和心血管系统 严重的苯中毒，可抑制骨髓造血功能。砷化氢、苯肼等中毒，可引起严重的溶血，出现血红蛋白尿，导致溶血性贫血。一氧化碳中毒可使血液的输氧功能发生障碍。钡、砷、有机农药等中毒，可造成心肌损伤，直接影响到人体血液循环系统的功能。 （四）消化系统 肝是解毒器官，人体吸收的大多数毒物积蓄在肝脏里，并由它进行分解、转化，起到自救作用。但某些称为“亲肝性毒物”，如四氯化碳、磷、三硝基甲苯、锑、铅等，主要伤害肝脏，往往形成急性或慢性中毒性肝炎。汞、砷、铅等急性中毒，可发生严重的恶心、呕吐、腹泻等消化道炎症。 （五）泌尿系统
某些毒物损害肾脏，尤其以升汞和四氯化碳等引起的急性肾小管坏死性肾病最为严重。此外，乙二醇、汞、镉、铅等也可以引起中毒性肾病。 （六）皮肤损伤 强酸、强碱等化学药品及紫外线可导致皮肤灼伤和溃烂。液氯、丙烯腈、氯乙烯等可引起皮炎、红斑和湿疹等。苯、汽油能使皮肤因脱脂而干燥医|学教育网整理、皲裂。 （七）眼睛的危害 化学物质的碎屑、液体、粉尘飞溅到眼内，可发生角膜或结膜的刺激炎症、腐蚀灼伤或过敏反应。尤其是腐蚀性物质医|学教育网整理，如强酸、强碱、飞石灰或氨水等，可使眼结膜坏死靡烂或角膜混浊。甲醇影响视神经，严重时可导致失明。 （八）致突变、致癌、致畸 某些化学毒物可引起机体遗传物质的变异。有突变作用的化学物质称为化学致突变物。有的化学毒物能致癌医|学教育网整理，能引起人类或动物癌病的化学物质称为致癌物。有些化学毒物对胚胎有毒性作用，可引起畸形，这种化学物质称为致畸物。 （九）对生殖功能的影响 工业毒物对女工月经、妊娠、授乳等生殖功能可产生不良影响，不仅对妇女本身有害，而且可累及下一代。 接触苯及其同系物、汽油、二硫化碳、三硝基甲苯的女工，易出现月经过多综合症；接触铅、汞、三氯乙烯的女工，易出现月经过少综合症。化学诱变物可引起生殖细胞突变，引发畸胎，尤其是妊娠后的前三个月，胚胎对化学毒物最敏感。在胚胎发育过程中，某些化
第一节基本概念 （1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应； 如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂； 第一节基本概念 （2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用； 药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容； 第一节基本概念 （3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变； 突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。 基因突变 基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察； 基因突变可分为点突变和移码突变； 基因突变－点突变 点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”； 结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更； 点突变-转换型点突变 转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变； 点突变-转换型点突变 点突变-颠换型点突变 颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂； 基因突变－移码突变 移码突变：可导致较多遗传信息改变； 如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发； 例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。 突变－染色体畸变
第八章外源化学物致癌作用 一、名词解释 1.化学致癌物 2.终致癌物 3.引发剂 4.促长剂 5.助致癌物 二、选择题 1. 确证的人类致癌物必须有 A．人类流行病学及动物致癌实验方面充分的证据 B．经动物实验及流行病学调查研究，并有一定的线索 C．充分流行病学调查研究的结果 D．已建立了动物模型 2. 60年代初期，震惊世界的反应停（thalidomide）事件，首次让人们认识到A．化学物的致畸性 B．化学物的致癌性 C．化学物的致突变性 D．药物的致癌性 3. 判别化学物质致癌性所使用的系统不包括 A．一般毒性试验 B．短期试验 C．动物诱癌试验 C．人类流行病学研究 4. 化学致癌的阶段学说，认为化学致癌是多阶段过程，至少分为三个阶段，这三个阶段的先后次序为 A．启动、进展、促癌 B．启动、促癌、进展
C．促癌、进展、启动 D．促癌、启动、进展 E．进展、启动、促癌 5. 恶性转化细胞的特征不包括 A．细胞形态改变 B．细胞生长能力改变 C．细胞生化表型改变 D．细胞坏死 6. 关于癌症病因的下列叙述中，正确的是 A．癌症是由单种病因诱发的 B．癌症是由生物因素诱发的 C．癌症是由物理因素、化学因素和环境因素诱发的 D．人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是辐射致癌和病毒致癌E．人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素 7、关于前（间接）致癌物的叙述，正确的是 A．必须经代谢活化才具有致癌活性的化学物质称为前致癌物 B．细胞色素P-450依赖性加氧酶是最重要的代谢解毒酶 C．催化二相结合反应的代谢酶没有代谢活化作用 D．前致癌物是亲电子剂，与DNA能直接反应 E．致癌物经代谢活化产生的活性代谢产物为终致癌物 8. The process of decision point carcinogen testing A. is limited to the evaluation of promoters of carcinogenicity. B. evaluates only in vitro tests for carcinogenicity. C. requires evaluation of all possible tests for carcinogenesis. D. evaluates a number of systematic, sequential tests for carcinogenicity. 9. The correct sequential chronological steps in carcinogenesis are A. bioactivation, progression, promotion, initiation. B. initiation, bioactivation, progression, promotion.
发布日期20050628 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状 作者王庆利 部门 正文内容 审评四部审评八室王庆利 摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极 参与进来。 动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生 殖毒性试验资料。本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要 求的一些考虑。 一、概述 生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。
重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。 从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试 验设计和两段试验设计方案。 二、国际阶段性要求现状 根据支持临床研究不同时期或上市申请的不同需要，以及具体药物、适应症和适用人群的特点，可分阶段提供相应的生殖毒性研究资料以保证受试者的安全性，这也是新药开发一般规律的具体体现。目前ICH生殖毒性指导原则已经进行到了第四阶段，但国际上对于阶段性的要求存在差异，即使是在ICH三方。下表列出了不同性别和不同生育状态的受试者入选临床试验时，需要提供的动物生殖毒性试验要求。 从上表可以看出，虽然日、美、欧三方达成通过ICH达成了协调一致，但在阶段性方面还存在着明显的差异，日本对动物生殖毒性阶段性要求最为严格，而美国最为宽松，欧盟基本是处于中间状态。这些差异的产生可能是多方面的，比如文化背景方面的差异、社会保障方面的差异等，历史上重大的药物不良反应事件也 可能在其中发挥了不小的作用。 三、对我国阶段性要求的考虑 从我国目前创新药物的研发情况看，生殖毒性研究基本采用的是常规的三段试验设计方案，而在阶段性方面起步较晚，没有明确的要求。现行的生殖毒性指导原则较为简单，也没有涉及阶段性问题。我国的新药研
生殖毒性化学物汇总（权威馆藏资料） 类别1A：已知的人类生殖毒物。主要依据人类证据。类别1B：推测可能的人类生殖毒物。主要依据动物的数据。类别2：可疑的人类生殖毒物。依据一些人类或动物的证据。附加类别：影响哺乳或通过哺乳产生影响。 下面数据来自危险化学品目录2015。品名危险性类别备注1高氯酸铅生殖毒性，类别1A2二氧化铅生殖毒性，类别1A3氟化铅生殖毒性，类别1A4氟硼酸铅生殖毒性，类别1A5氟硼酸铅溶液[含量＞28%]生殖毒性，类别1A6铬酸铅生殖毒性，类别1A7硅酸铅生殖毒性，类别1A8硫酸铅[含游离酸＞3%]生殖毒性，类别1A9氢化锂生殖毒性，类别1A10氢氧化锂生殖毒性，类别1A11氢氧化锂溶液生殖毒性，类别1A12氰化铅生殖毒性，类别1A 132,4,6-三硝基间苯二酚铅[湿的,按质量含水或乙醇和水的混合物不低于20%]生殖毒性，类别1A14砷酸铅生殖毒性，类别1A15四氟化铅生殖毒性，类别1A16四氯化铅生殖毒性，类别1A17四氧化三铅生殖毒性，类别1A18硒化铅生殖毒性，类别1A19硝酸锂生殖毒性，类别1A202-溴丙烷生殖毒性，类别1A21溴酸铅生殖毒性，类别1A22亚磷酸二氢铅生殖毒性，类别1A23一氧化二氮[压缩的或液化的]生殖毒性，类别1A24一氧化铅生殖毒性，类别1A
25一氧化碳生殖毒性，类别1A26一氧化碳和氢气混合物生殖毒性，类别1A27乙二醇二乙醚生殖毒性，类别1A28乙酸铅生殖毒性，类别1A293-(α-乙酰甲基苄基)-4-羟基香豆素生殖毒性，类别1A30碘酸铅生殖毒性，类别1A31叠氮化铅[含水或水加乙醇≥20%]生殖毒性，类别1A32二丁基二氯化锡生殖毒性，类别1B333-氯-1,2-丙二醇生殖毒性，类别1B34金属锰粉[含水≥25%]生殖毒性，类别1B 35六溴二苯醚生殖毒性，类别1B36氯二氟甲烷和氯五氟乙烷共沸物生殖毒性，类别1B37氰化汞生殖毒性，类别1B38一氯二氟甲烷生殖毒性，类别1B393-丁烯腈生殖毒性，类别1B40对壬基酚生殖毒性，类别1B41多氯二苯并对二噁英生殖毒性，类别1B42多氯二苯并呋喃生殖毒性，类别1B43多溴二苯醚混合物生殖毒性，类别1B44二丁基二(十二酸)锡生殖毒性，类别1B453-[2-(3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基]戊二酰胺生殖毒性，类别1B 46N,N-二甲基甲酰胺生殖毒性，类别1B471,2-二甲氧基乙烷生殖毒性，类别1B48氟化镉生殖毒性，类别1B49 铬酸钠生殖毒性，类别1B50汞生殖毒性，类别1B51 过硼酸钠生殖毒性，类别1B522-甲氧基乙酸乙酯生殖毒性，类别1B53邻苯二甲酸二异丁酯生殖毒性，类别1B54磷酸三甲苯酯生殖毒性，类别1B55硫酸镉生殖毒性，类别1B56硫酸钴生殖毒性，类别1B57硫酸镍生殖毒性，
化学毒物危害及预防集团公司文件内部编码：（TTT-UUTT-MMYB-URTTY-ITTLTY-
化学毒物危害及预防一、毒物的来源、形态、分类、毒性 （一）来源——生产中使用或产生的物料 1、原料、辅助材料（投入物） 2、中间产物（过程物） 3、成品、副产品、废物（产出物） 4、夹杂物（杂质） （二）形态与接触机会 1、固态，块状、粉末状。 2、液态，常压下液态、加压液化、溶液。 3、气态，含易挥发液体的蒸气。
4、雾，液体微粒悬浮在空气中。 5、尘，固体微粒悬浮在空气中。 呈现块状固体且不升华或液体且难挥发则不易扩散到空气中，则接触机会小于气、雾、尘。 （三）分类 1、按化学性质及其用途相结合的分类 2、按作用性质分类 3、按受损害的器官、系统分类 （四）毒性——引起生物体损害的能力 1、毒性的指标 以引起实验动物某种反应的剂量来衡量毒性大小 绝对致死剂量（LD100）或浓度（LC100）
半数致死剂量（LD50）或浓度（LC50）最小致死剂量（MLD）或浓度（MLC）最大耐受剂量（LD0）或浓度（LC0）2、毒性的分级 按毒性大小为5级 （1）剧毒（4）低毒 （2）高毒（5）微毒 （3）中等毒 3、毒物危害程度分级 按生产与使用中危害性大小为4级 Ⅰ级（极度危害）
Ⅱ级（高度危害） Ⅲ级（中度危害） Ⅳ级（轻度危害） 二、毒物对人体的危害 （一）毒物进入人体的途径 1、经呼吸道吸入 2、经皮肤吸收 3、经消化道食入 （二）毒物在体内的过程 1、吸收，毒物进入血循环。 2、分布，随血流分布至各器官。
3、转化，毒物经生物化学过程转变为代谢产谢。 4、排出，经肾、肝胆、肺、唾液腺、汗腺、乳腺排出体外。（三）损害作用中毒、局部刺激、腐蚀、致敏、致癌、致畸、致突变 （四）中毒 1、急性中毒：短时、大量毒物进入人体，发病急、变化快 2、慢性中毒：长时、少量毒物进入人体，较长时间才出现症状 3、亚急性中毒：介于急性与慢性之间 （五）症状 1、呼吸系统 2、消化系统 3、心血管系统 4、神经系统 5、泌尿系统 6、生殖系统 7、皮肤 8、其他
啮齿类动物生殖毒性I、II、III段实验流程及意义 1.概述 生殖毒性试验（Reproductive toxicity study）是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。包括：生育力与早期胚胎发育毒性实验（I段）、胚胎—胎仔发育毒性试验（II段）、围产期毒性试验（III段）。 生殖毒性试验中，为方便实验一般可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段如下图所示： 图1. 动物生命周期划分 A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。 B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。 C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。 D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。 E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。 F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。 各段试验研究阶段如下： 生育力与早期胚胎发育毒性实验（I段）：A-B 胚胎—胎仔发育毒性试验（II段）：C-D 围产期毒性试验（III段）：C-F 1一般试验设计简介 1.1受试物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品。 1.2实验动物 首选啮齿类动物为大鼠。在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物，家兔为优先选用的非啮齿类动物。 1.3给药 1. 3.1计量选择：至少应设三个剂量组，必要时可增加剂量组。
发布日期20050922 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介 作者王庆利 部门 正文内容 审评四部王庆利 摘要：日本是受沙利度胺危害最大的国家，对其具有深远的影响。直至近日，日本对药物生殖毒性的要求依然是ICH三方最为严格的一方。1963年日 本制定了最初的胎儿试验法，1965年进行了修订。1975年进行了全面修订， 制定了所谓的三段生殖发育毒性试验法，并在1984年和1988年进行了部分 修正。在1993年接受ICH生殖毒性指导原则。其后日本对生殖毒性试验方 面进行了深入的研究，特别是在雄性生育力试验方面作出了积极的探索，其 研究的相关结果被纳入了ICH指导原则中。2002年日本发布了生殖发育毒性 试验的最新版本，本文介绍了该指导原则的主要内容。 关键词：日本药物生殖毒性试验技术指导原则 基本目的
利用哺乳动物检验药物可能存在的一些对生殖发育的不良影响，并公开这些不良的影响，以用于对人的生殖发育的安全性/危险性的评估。 试验方案 三段试验方案是最实际的选择，通过限定给药时间来识别有可能发生损害的生殖发育阶段，该方法在一般情况下几乎对所有的药物都有效。但应根据药物特点、适应症、适用人群、药代动力学资料、其他药理毒理资料等方面进行科学灵活的考虑，如单一试验方案或两段试验方案等。无论选择何种研究方案，必须能充分暴露和评价药物的生殖毒性，并应说明选择的依据。 试验动物 不同的动物种属对药物的反应有很大差别，为了充分暴露毒性，更准确地外推至人，最好尽可能选用多种动物。但是从经济或其他的理由来看，选择多种动物是不现实的。在选择试验动物的时候应考虑：①是否宜于做为人类疾病模型。②受试物的代谢方式与人相类似。③由于在生殖毒性试验开始之前就清楚受试物在人体的代谢方式往往是很困难的，故通常使用那些操作比较容易，而且对其一般的代谢方式和生殖生理非常熟悉的动物。④对动物自发畸形的了解和对已知的能诱发生殖毒性物质的敏感性。 大鼠作为试验动物使用的历史很长，有关其生殖生理的知识及其一般代谢方式已经相当清楚，具有性成熟期、妊娠期和哺乳期都比较短的优点，是生殖毒性研究中获得经验最丰富的动物，背景资料较多。 由于致畸敏感期毒性导致的毒性后果相对更严重，日本对致畸敏感期试验特别重视，认为使用多种动物进行试验，在结果类推于人时，能够提供更为
中药引发的生殖毒性综述 ——杨皓然 20131031 【摘要】目的研究分析中药生殖系统毒性的特点及现状。方法通过中药对生殖系统毒性的古代记载、实验研究、化学成分对生殖系统的影响等的研究分析，提出生殖毒性中药的研究开发方向。 【关键词】中药生殖系统毒性 前言 由于中药作用相对温和，以复方为主治疗疾病，中药的不良反应较少。但随着国际上天然药物中毒事件的不断出现，对中药毒性重新认识的呼声逐渐增高。本文就中药的生殖毒性进行分析探讨。 一、中药对生殖系统毒性的古代记载 古代医药家很早就对妊娠禁忌药有所认识，东汉《神农本草经》即有堕胎药的记载。历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌的范畴，并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。虫类妊娠禁忌药主要包括水蛭、虫、虻虫、全蝎、蜈蚣、地龙、斑蝥、白僵蚕、蝉蜕等9味。如水蛭,《本经》载：“破血瘕，积聚，无子”；《别录》载：“堕胎”；《本草经疏》亦言：“堕胎者，以其有毒善破血也”；近代记载：“妊娠不可服”。蜈蚣，《别录》载：“疗心腹寒热结聚，堕胎，去恶血”；“孕妇应用仍应持小心态度”。地龙，《中华本草》(精选本)载：“脾胃虚寒证不宜服，孕妇禁服”；“地龙对子宫有兴奋作用，能引起痉挛性收缩，孕妇慎用”。明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药物，阐明了孕妇禁用的观点，并著有流传至今的“妊娠禁忌歌”。“虫元斑水蛭及蝱虫，附子乌头配天雄，野葛水银并巴豆，牛膝薏米与蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蝉蜕黄雌雄，牙硝芒硝牡丹桂，槐花牵牛皂角同，半夏南星与通草，瞿麦干姜桃仁通，硵砂干漆蟹爪甲，地胆茅根都失中”。清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种，现分
类中主要是“妊娠禁忌歌”中的药物。将其分为禁用(剧毒)类，慎用(有毒)类，能用(无毒)类。禁用类：巴豆、螈青、牵牛子、斑蟊、天雄、野葛、水银、芫花、大戟、硵砂、地胆、雌黄、雄黄、水蛭、蝱虫、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陆、麝香……；慎用类：附子、乌头、桃仁、红花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角、赭石……；能用类：茅根、通草、木通、瞿麦、薏仁、槐花、蝉蜕、丹皮、大黄、枳实、当归、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、车前子、元胡、伏龙肝、神曲、麦芽等。 二、中药对生殖系统毒性的实验研究 莪术的萜类和倍半萜类、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。川牛膝有抗早、晚期妊娠作用。蒲黄、冰片、麝香酮等亦有终止妊娠的作用。阿魏的两种脂溶性成分对小鼠有中止妊娠作用。合欢皮（合欢总苷）的抗早孕作用在于杀伤胚胎滋养层细胞。土荆皮（土荆皮乙酸）使早孕鼠子宫血流量减少是造成胚胎死亡的重要原因。芫花、甘遂可增加子宫收缩使胎盘剥脱而终止妊娠。苦参中苦参碱使精子瞬间失活的最低有效浓度为0.85～3.15 g/L，形态学观察发现苦参碱对精子有致死作用[1]。怀牛膝皂苷(ＡＢＳ)对离体子宫有明显的兴奋作用和抗生育作用；川牛膝水煎液有抗早、晚期妊娠作用，可使早期妊娠小鼠流产率增加；川牛膝及怀牛膝的苯提取物对小鼠均为有抗生育、抗早孕和抗着床作用。地龙及五倍子均为具杀精、抗生育作用的药物，且地龙有较强杀精作用。雷公藤对雌雄二体均有不同程度的抗生育作用。半夏所含的半夏蛋白能终止妊娠，抗受精卵着床作用。麝香有兴奋子宫的作用，对妊娠子宫更敏感，故在古代，孕妇禁止佩带麝香。 紫草有抗垂体促性腺激素样作用，可用于避孕；中药紫草对ＦＳＨ和ＬＨ有较明显的抑制作用；紫草水提取物能终止小鼠和家兔的早期妊娠，还能使胎盘的绒毛细胞大量坏死。印楝素可显著抑制家蝇产卵，可能是药物影响到与产卵有关的一些激素合成和/或这些激素的分泌受阻[2]。穿心莲能中断大鼠精子的生成，使输精管退化，间质细胞、附睾、精囊、前列腺及凝固腺退化；穿心莲具有抗精子生成及雄性特征的作用。石榴果皮的水提液具有体外抑制人精子活性、增加家兔阴道压力和强烈的抗家兔生育作用。鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宫、卵
外源化学物的毒性作用机理 毒性作用： 是化学物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响： （1）化学物因； （2）机体因素； （3）化学物与机体所处的环境条件； （4）化学物的联合作用 化学物因素 化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。 一、化学结构 毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。有机毒物在这方面表现比较有规律。 例如： 1．苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用即不明显。苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。 2．烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低＝。 3. 烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。 二、理化性质 化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。 例如：
溶解度 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。 ②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。 ③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。 2．分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。 3．挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。 三、不纯物和化学物的稳定性 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对化合物毒性的正确评定。例如除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T 的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致 毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。所以在进行毒理学试验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。 四、毒物进入机体的途径 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响，表5—l列举了几种毒物的例子。 机体因素 各种动物对同一毒物的反应不一。有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3～6种，结果见小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比动物敏感。据260种化合物人与动物致死量的比较，大多数毒物对动物的致死量要比人高l～10倍，约有3％高出25～450倍，仅有8％左右人的致死量要比动物高。说明大多数情况人对毒物的敏感性要比动物高，少数情况动物敏感性高于人。 环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代谢出现于血浆中的半量数之间，可有3～11倍之差。即使在双生子之间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明显影响；那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性(susceptibility)，又
文件编号：TP-AR-L5734 In Terms Of Organization Management, It Is Necessary To Form A Certain Guiding And Planning Executable Plan, So As To Help Decision-Makers To Carry Out Better Production And Management From Multiple Perspectives. （示范文本） 编订：_______________ 审核：_______________ 单位：_______________ 生产性毒物对人体九大 危害(正式版)
生产性毒物对人体九大危害(正式版) 使用注意：该安全管理资料可用在组织/机构/单位管理上，形成一定的具有指导性，规划性的可执行计划，从而实现多角度地帮助决策人员进行更好的生产与管理。材料内容可根据实际情况作相应修改，请在使用时认真阅读。 (一)神经系统 毒物对中枢神经和周围神经系统均有不同程度的危害作用，其表现为神经衰弱症候群：全身无力、易于疲劳、记忆力减退、头昏、头痛、失眠、心悸、多汗，多发性末梢神经炎及中毒性脑病等。汽油、四乙基铅、二硫化碳等中毒还表现为兴奋、狂躁、癔病。 (二)呼吸系统 氨、氯气、氮氧化物、氟、三氧化二砷、二氧化硫等刺激性毒物可引起声门水肿及痉挛、鼻炎、气管炎、支气管炎、肺炎及肺水肿。有些高浓度毒物(如硫化氢、氯、氨等)能直接抑制呼吸中枢或引起机械
性阻塞而窒息。 (三)血液和心血管系统 严重的苯中毒，可抑制骨髓造血功能。砷化氢、苯肼等中毒，可引起严重的溶血，出现血红蛋白尿，导致溶血性贫血。一氧化碳中毒可使血液的输氧功能发生障碍。钡、砷、有机农药等中毒，可造成心肌损伤，直接影响到人体血液循环系统的功能。 (四)消化系统 肝是解毒器官，人体吸收的大多数毒物积蓄在肝脏里，并由它进行分解、转化，起到自救作用。但某些称为“亲肝性毒物”，如四氯化碳、磷、三硝基甲苯、锑、铅等，主要伤害肝脏，往往形成急性或慢性中毒性肝炎。汞、砷、铅等急性中毒，可发生严重的恶心、呕吐、腹泻等消化道炎症。 (五)泌尿系统
第一章食品中化学物质的免疫毒性 免疫毒理学(Immuｎotoｘicology)是毒理学的一个分支学科，主要研究外源化学物和物理因素对人和实验动物免疫系统产生的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学基础上发展起来的学科。研究食品中化学物质的免疫毒性是免疫毒理学的重要内容之一,该学科是随着免疫学的发展而发展起来的，是毒理学的一个新分支。 免疫毒理学的研究内容有以下几方面： 1. 建立和改进免疫毒性检测与评价方法进一步改进和确定免疫功能检测与宿主抵抗力试验;建立检测外源化学物免疫毒性的体外试验方法；建立评价外源化学物对局部免疫功能(肺、皮肤、胃肠道)影响的方法;建立从动物免疫毒性检测结果外推到人的数学模型等。 2. 免疫毒性机制的研究外源化学物对机体免疫系统的影响，包括直接和间接影响两方面，应从这两方面入手，采用行之有效的研究手段，将整体、细胞、分子、基因水平上的研究方法有机结合,综合分析外源化学物免疫毒性机制，它包括外源化学物引起免疫抑制或免疫缺损的机制和引起超敏反应以及自身免疫反应或自身免疫病的机制。 3. 对有拮抗外源化学物致免疫毒性的药品或保健晶的研究为保护人群身体健康及职业接触者的安全,应加强这方面的研究,尽量减少外源化学物对人体造成的不良影响，从天然资源获取具有免疫调节作用的保健品尤为重要。 过去在对食品进行安全性评价时，常常是根据一般毒理学的检查,例如急性毒性、蓄积毒性、亚慢性或慢性毒性检测，包括动物的生长率或功能障碍,重要器官的重量及功能变化，血液生化指标的改变、遗传学指标及行为、神经等方面的指标改变。但有时在长期小剂量接触某种化学物质后,虽然不足以引起以上各方面的变化，但却可表现出对免疫系统的作用。所以研究外源性化学物（包括食品中化学物）对免疫功能的影响,一方面可对它们的毒性做出全面的评价，另外还可以从对免疫功能的检查中寻求外源性化学物对机体损害的早期指标。免疫功能变化是十分灵敏的，通常产生变态反应效应的剂量绝大多数比出现毒性作用剂量低若干个数量级。 免疫应答是机体的一个重要防护和调节机制。如果免疫系统受损,传染病的发病率就会大大地增加,从而间接影响到动物的生命。外源性化学物质本身多是小分子的物质，并不能引起免疫应答，但是当器官操作以后,化学物和损伤的组织成分相结合就可能产生抗原性，引起免疫病理性损伤，对免疫功能的检测有助于对外源性化学物所造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。免疫毒性的研究还有助于我们了解化学物损害机体的生物学机制。由于免疫应答具有高度的选择性和特异性,并且由多种免疫细胞和免疫因子参与完成的。现在我们可以利用体外培养各种免疫细胞的方法，在培养基内加入各种外源性化学物,从而了解这些外源性化学物作用的部位，并提供有关外源性化学物与生物效应之间作用性质方面的资料。因此目前国内对于食物中化学物质的免疫毒性研究已取得了长足的进展。 第一节机体的免疫系统及免疫功能 高等动物具有完善的免疫功能，而免疫功能又是由免疫系统完成的。免疫系统首先识别各种异物,激活免疫细胞,产生特异杀伤或解毒效应。机体的免疫系统包括免疫器官、免疫细
附件三 药物生殖毒性研究技术指导原则
药物生殖毒性研究技术指导原则 一、概述 生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。 在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。 本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具
体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。 （三）随机、对照、重复 生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。 三、基本内容 （一）总体考虑 1、受试物 1.1 中药及天然药物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 1.2 化学药物 生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。 2、受试物药代动力学研究 在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动力学方面的信
职业接触 二氧化氮 危害指数计算 积分指标 文献资料数据 危害分值 (F) 权重系数(K) 急性 吸入 LC 50 气体(cm 3 /m 3 ) 66(126 mg/m 3 ) 4 5 蒸气(mg/m 3) 粉沫和烟雾(mg/m 3) 急性经口LD 50 (mg/Kg) 无资料 - 急性经皮LD 50 (mg/Kg) 无资料 - 1 刺激与腐蚀性 强刺激作用 3 2 致敏作用 无致敏性 0 2 生殖毒性 大鼠吸入最低中毒浓度8.5μg /m 3 (24h)(孕1～ 22d),引起胚胎毒性和死胎。 2 3 致癌性 非人类致癌物 0 4 实际危害后果与预后 引起上呼吸道刺激，严重者引起化学性肺炎和 肺水肿，及时脱离可治愈。 2 5 扩散性(常温或工业使用状态) 黄褐色刺激性气体 4 3 蓄积性(或生物半减期) 吸入后6-72小时存在迟发性中毒反应 2 1 毒物危害指数 =?=∑=n i i i F K THI 1 )(56 职业危害程度分级 高度危害(Ⅱ级)
职业接触 二氧化硫 危害指数计算 积分指标 文献资料数据 危害分值(F) 权重系数 (K) 急性 吸入 LC 50 气体(cm 3 /m 3 ) 6600 mg/m 3 （1h,大鼠）(换算为4h 大鼠吸入值 为3300 mg/m 3 ，即1240ppm 2 5 蒸气(mg/m 3 ) 粉沫和烟雾(mg/m 3) 急性经口LD 50(mg/Kg) 无资料 - 急性经皮LD 50 (mg/Kg) 无资料 - 1 刺激与腐蚀性 强刺激作用 3 2 致敏作用 无致敏性 0 2 生殖毒性 动物生殖毒性明确但无人类生殖毒性资料 2 3 致癌性 对人和动物致癌证据不足 1 4 实际危害后果与预后 引起上呼吸道刺激，严重者引起化学性肺炎和 肺水肿，及时脱离可治愈。 2 5 扩散性(常温或工业使用状态) 无色刺激性气体 4 3 蓄积性(或生物半减期) 吸入后48小时内存在迟发性中毒反应 1 1 毒物危害指数 =?=∑=n i i i F K THI 1 )(49 职业危害程度分级 中度危害(Ⅲ级)
第一章食品中外源化学物的毒性 损伤和影响因素 第一节食品中外源化学物引起的毒性损伤 一、损害作用与非损害作用 外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。损害作用是外源化学物毒性的具体表现。有害作用也称为健康效应(health effect)，即引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。损害作用、有害作用和毒作用具有相同的含义。 外源化学物对机体的损害作用(adverse effect)，具有下列特点： 1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。 2. 机体功能容量降低。 3. 机体对外加应激的代偿能力降低。 4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。 决定一种效应是否是有害作用需要专家的判断。在试验中观察到的效应，是否是有害效应，这依赖于该效应的性质。例如，有机磷酸酯农药引起的血浆胆碱酯酶抑制不应认为是毒性效应，虽然是一种效应，可作为接触标志物。肝重量的可逆性增加可能是适应性反应，而不是毒效应，但需要进行辅助的研究。 外源化学物对机体的非损害作用(non-adverse effect)与损害作用相反，一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低，也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。非损害作用中，机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 应该指出，损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。正如在健康和疾病状态之间没有一个绝对的分界，存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。 二、毒效应谱 机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱(spectrum of toxic effects)，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。机体负荷是指在体内化学物和／或其代谢物的量及分布。亚临床改变、临床中毒、死亡属于损害作用(毒效应)，毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。 适应(adaptation)是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性(resistance)和耐受(tolerance)相关，但含义不同。抗性用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。因此抗性产生必需有化学物的选择及随后的繁殖遗传。耐受对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果。耐受也可用于在暴露前即有高频率的抗性基因的群体。 耐受是由于实验前对某化学物或结构类似化学物的暴露导致对该化学物毒作用反应性
第二章食品中外源化学物毒性 损伤和影响因素 第一节毒物、毒性和毒作用 一、毒物与中毒 1.毒物(poison) 毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。 毒物与非毒物之间无明显界限，两者是相对的，在一定条件下可以互相转化。 2.毒素（toxin） 毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。 包括植物毒素、动物毒素（毒液）、细菌毒 素（内毒素、外毒素）、霉菌毒素等。 3.中毒（toxicosis,intoxication） 毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。 2、剂量 通常指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等。 不同途径接触，引起毒性反应的剂量也不同。 三、损害作用与非损害作用 1. 损害作用(adverse effect) 是外源性化合物毒性的具体表现。特点有：（1）使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短； （2）造成机体功能容量或对额外应激状态的代偿 能力降低，如进食量、体力劳动负荷能力等 涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标 的改变； （3）维持机体内稳态的能力下降； （4）对其他环境有害因素的易感性增高。 2.非损害作用(non-adverse effect) 外源性化合物对机体的非损害作用与损害作用相反。特点： （1）不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变； （2）不影响机体的功能容量的各项指标改变； （3）不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力； （4）也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。 3.损害作用与非损害作用的确定 （1）确定某项观察指标的正常值范围（均值±2倍标准差）。 （2）采用统计分析方法，确定此项指标的变化是否偏离正常值范围，如果偏离（与对照组比较，P<0.05），则属于损害作用。 四、毒作用分类 包括：(1)速发或迟发性作用 (2)局部或全身作用 (3)可逆或不可逆作用