3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称串联环化反应研究
作者：陈刚学校：武汉工程大学
文献综述
概述
螺环氧化吲哚结的构单元广泛存在于天然产物中，在已发现的手性螺环氧化吲哚类化合物中，很多都具有较高的生物活性，由于其含有电负性比较强的氧和氮等杂原子，与其它生物大分子之间有较强的分子间作用力，是一类重要的类药性骨架。3-异硫氰酸酯氧化吲哚是一类高活性的新型反应试剂，已经被广泛地应用于串联反应中，研究表明利用3-异硫氰酸酯基氧化吲哚可构建多种螺环氧化吲哚类化合物，鉴于此类化合物重要的生物活性，以及潜在的药用价值。因此，发展新的合成方法用于构建手性螺环氧化吲哚类化合物具有很重要的意义。
正文
2011年，Yuan课题组率先设计并合成了新型的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1，首次成功报道了该合成子与酮2在双功能有机催化剂3作用下的不对称串
Aldol/Cyclization反应，高效、高对映且选择性地合成了含有两个连续四取代手性碳中心的螺环氧化吲哚衍生物4。这一开创性的工作为后续3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与其它类型的串联反应的发展奠定了基础。
Kanai和Matsunaga课题组在2012年首次发展了双功能的金属Sr(O'Pr)z/席夫碱19复合物催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与磷酸醋保护的醛亚胺18的不对称串联Mannich/Cyclization反应，高对映选择性的合成了结构多样的螺环氧化吲哚衍生物20。笔者对席夫碱进行了细致的研究，发现当苯环上缺少邻位甲氧基取代时，反应的立体选择性很差，由此可以说明甲氧基在决定选择性方而的重要性。
2013年，兰州大学的Wang小组，南开大学的Huang和Wang等人成功实现了3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3一烯基氧化吲哚39的串Michael/Cyclization反应，非常
简便、高效、高立体选择性地合成了一系列具有潜在生理活性的手性双螺环氧化吲哚衍生物43。
2013年，Shi小组成功发展了(DHQD)2PHAL催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与偶氮二羧酸酯104的形式上{3+2}环加成反应，快速得到了在C3’位含有两个杂环的螺环氧化吲哚衍生物105。该反应条件温和，底物范围宽广，而且反应效率很高，在5分钟内即能完成，同时可以获得较好的收率和对映选择性。
而早在2013年，wang小组就完成了3-异硫氰酸酯氧化吲哚与1,3一偶极偶氮甲碱亚胺之间非对映选择性的形式上的[3+3]环加成反应，在三乙胺的作用下可以高效、高非对映选择性的合成结构多样的3,3’一三嗪基螺环氧化吲哚衍生物.遗憾的是，该反应的对映选择性控制并没有成功实现。最近，通过不对称[ 3 + 2 ]环化或自环化，异硫氰基化合物对恶唑-2-硫酮，咪唑啉-2-硫酮与有机衍生物或金属催化已经成为目前主要研究的反应。据我们所知，三种异硫氰酸酯化合物，包括异硫氰基酰胺、酯和膦酸盐，在催化作用下不对称合成。值得注意的是，与3-异硫氰酸酯的不对称加成/环化反应，已经在过去两年中得到迅速发展。
总结
过去十年来，作为新型多功能试剂的α-异硫氰酸酰胺，酯和膦酸酯在有机和金属催化的不对称级联反应方面取得了重大进展。使用α-异硫氰酸酯化合物作为试剂大大扩大了级联反应的范围，并允许开发新的方案，使得能够进行其他反应难以实现的新型转化。在这个研究领域，我们注意到，对于非对称醛醇/环化，Mannich克/环化和Michael/环化级联反应，有机催化体系和金属催化体系都可以很好地应用于相应的转化。而关于不同[3 + 2]环化和自环化/加成反应的其他报道的实例，目前只有有机催化能够完成不对称反应，而没有关于金属催化的报道。因此，金属催化的不对称[3 + 2]环化和自环化/加成反应应具有很大的研究潜力。然而，级联反应涉及α-异硫氰酸酰胺，酯和膦酸盐作为试剂迄今仍然受到限制;因此，在我们看来，基于将α-异硫氰酸酰胺，酯和膦酸酯与其他受体的化学结合的新策略的发展，例如亚硫酸盐，N-亚磺酰苯胺，恶唑吡啶和硝酮，可能是一个令人兴奋但有挑战性的方向，并将得到越来越多的关注有机化学家。另一方面，进一步了解反应机制对于这一领域的进一步发
展至关重要。总之，本综述中描述的例子显示出非常有用的使用α-异硫氰酸酯的效用和潜力酰胺，酯和膦酸盐作为通过级联过程构建结构不同的环状化合物的强大且通用的前体。进一步，在不久的将来，可以肯定地发现令人振奋和突破性的发现。
参考文献
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摘要：螺环氧化吲哚结构单元广泛存在于天然产物中，在已发现的手性螺环氧化吲哚类化合物中，很多都具有较高的生物活性，诸如抗病毒、抗细胞毒素、抗氧化性等。3-异硫氰酸酯氧化吲哚是一类高活性的新型反应试剂，已经被广泛地应用于串联反应中，研究表明利用3-异硫氰酸酯基氧化吲哚可构建多种螺环氧化吲哚类化合物，为新药筛选及其生物活性研究提供了化合物源，为发现具有生物活性化合物提供了一条重要途径。
关键词：3-异硫氰酸酯氧化吲哚；串联反应；螺环氧化吲哚；不对称合成
Abstract: The spiro oxindole unit structure widely exists in natural products, in the chiral spiro oxindole compounds have been found, many have high biological activity, such as anti-virus, anti toxin, anti-oxidation. 3- isothiocyanate reagent oxidation of indole is a new type of a kind of high activity, has been widely used in tandem reaction, the study showed that the 3 isothiocyanato can construct a variety of spiro oxindole oxidation of indole compounds.
Keywords: 3- isothiocyanate oxidation indole; tandem reaction; spiro indole; asymmetric synthesis
目录
1 引言 (1)
1.1 研究背景 (1)
1.2 研究目的与意义 (1)
2 3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称串联环化反应的现状和发展过程 (2)
3 基于主要反应的五种类型分析 (3)
3.1 与醛、酮及其衍生物的串联Aldol/Cyclization 反应 (3)
3.2 与亚胺的串联Mannich/Cyclization 反应 (4)
3.3 与各种不同的缺电子烯烃或炔烃的串联Michael/Cyclization 反应 (5)
3.4 与偶氮二羧酸酯的不对称串联环化反应 (5)
3.5 与氮杂环丙烷的串联开环/关环反应 (6)
4 有机不对称催化合成螺环吲哚衍生物的综述及分析 (7)
4.1 醇醛/环化级联 Aldol/Cyclization Cascade (7)
4.2 Mannich/循环级联 (13)
4.3 Michael/环化级联 (18)
5 综述与展望 (23)
参考文献 (24)
致谢 .................................................. 错误！未定义书签。
1 引言
1.1 研究背景
天然活性异硫氰酸酯类化合物是十字花科植物中重要的化学组分, 也是一种潜
在的癌症化学预防化合物。该类化合物在生物体内可以诱导二型解毒酶的生成、抑制癌细胞的增殖、诱导癌细胞凋亡等。此外, 异硫氰酸酯还具有抗氧化、抗炎和抗菌的功效。异硫氰酸酯可分为脂肪族和芳香族两类, 它们的母体结构主要存在于十字花科蔬菜中,例如西兰花、荠菜、山葵、萝卜、芝麻菜、辣根、独行菜、西洋菜等。在有机合成中，异硫氰酸酯得到了广泛的应用, 其中以烯丙基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯的研究最为广泛。
在创新药物领域，螺环结构正在受到越来越多关注,作为优势骨架的氧化吲哚也逐渐得到许多有机合成和药学研究工作者的青睐。近些年来, 人们特别关注该领域的研究, 已经分离并合成了成千上万种螺环氧化吲哚衍生物。
1.2 研究目的与意义
螺环氧化吲哚结构单元广泛存在于天然产物中，在已发现的手性螺环氧化吲哚类化合物中，很多都具有较高的生物活性，由于其含有电负性比较强的氧和氮等杂原子，可以与其它生物大分子之间有较强的分子间作用力，是一类重要的类药性骨架。3-异硫氰酸酯氧化吲哚是一类高活性的新型反应试剂，已经被广泛地应用于串联反应中,研究表明利用3-异硫氰酸酯基氧化吲哚可构建多种螺环氧化吲哚类化合物，鉴于此类化合物重要的生物活性以及潜在的药用价值，因此，发展新的合成方法用于构建手性螺环氧化吲哚类化合物具有很重要的意义。
2 3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称串联环化反应的现状和发
展过程
最近，通过不对称[ 3 + 2 ]环化或自环化，异硫氰基化合物对恶唑-2-硫酮，咪唑啉-2-硫酮与有机衍生物或金属催化已经成为建设有吸引力的反应。据我们所知，三种异硫氰酸酯化合物，包括异硫氰基酰胺、酯和膦酸盐，由开发和应用在催化不对称合成。值得注意的是，与3-异硫氰酸酯不对称加成/环化已经迅速在过去两年的发展。
螺环氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，由于其含有电负性比较强的氧和氮等杂原子，可以与其它生物大分子之间有较强的分子间作用力, 是一类重要的类药性骨架。在已发现的手性螺环氧化吲哚类化合物中，很多都具有较高的生物活性，诸如抗病毒、抗细胞毒素、抗氧化性等[1-2]。由于螺环结构在创新药物领域越来越受到关注,作为优势骨架的氧化吲哚也逐渐受到有机化学和药学工作者的青睐。近年来，人们十分重视该领域的研究，分离并合成了成千上万种螺环氧化吲哚衍生物。
天然活性异硫氰酸酯类化合物是十字花科植物中重要的化学组分, 也是一种潜
在的癌症化学预防化合物。该类化合物在生物体内可以诱导二型解毒酶的生成、抑制癌细胞的增殖、诱导癌细胞凋亡等。此外，异硫氰酸酯还具有抗氧化、抗炎和抗菌的功效。异硫氰酸酯可分为脂肪族和芳香族两类，它们的母体结构主要存在于十字花科蔬菜中，例如西兰花、荠菜、山葵、萝卜、芝麻菜、辣根、独行菜、西洋菜等。异硫氰酸酯被广泛应用于有机合成中, 其中以烯丙基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯的研究最为广泛。
最近，由袁伟成教授课题组率先发展的新型3-异硫氰酸酯氧化吲哚作为一种高活性的反应试剂, 因其独特的骨架结构而受到化学家们的青睐。另一方面, 新颖高效的串联反应策略在构建复杂螺环分子中起到了非常重要的作用。
3 基于主要反应的五种类型分析
根据反应类型的不同主要分为以下五类进行综述:
3.1 与醛、酮及其衍生物的串联Aldol/Cyclization 反应
如3-异硫氰酸酯氧化吲哚与酮的不对称串联Aldol/Cyclization 反应。
通过对产物4a 进行简单的合成转换(如取代反应、缩合反应、氧化反应等)，可以实现更多结构多样的螺环氧化吲哚化合物6-9 的合成，而产物的立体选择性在反应过程中几乎不受到任何影响。值得注意的是，利用碱性条件下的取代反应，可以实现含有噁唑啉片段的(S)-Spirobrassinin 同系物7和8 的生成。
3-异硫氰酸酯氧化吲哚能与简单的酮及靛红反应, 此外也可以和酮的衍生物作用。
3.2 与亚胺的串联Mannich/Cyclization 反应
3-异硫氰酸酯氧化吲哚1 与磷酸酯保护的醛亚胺18 的不对称串联
Mannich/Cyclization 反应，高对映选择性的合成了结构多样的螺环氧化吲哚衍生物20。
对20a 进行简单的苯甲酰化，能以94%的收率得到21。通过进一步钯催化的脱硫交叉偶联反应，可以实现新型咪唑啉螺氧化吲哚22 的构建。值得一提的是，由于产物22 中两个芳基处于顺式位置，因此22 可以作为以下两种物质的合成前体：
Takemoto 催化剂24 促进的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1 和磺酰亚胺23 的串联Mannich/Cyclization 反应，快速、高效地构建了咪唑烷类螺环氧化吲哚骨架25。
3.3 与各种不同的缺电子烯烃或炔烃的串联Michael/Cyclization 反应
3.4 与偶氮二羧酸酯的不对称串联环化反应
在实验过程中发现当偶氮二异丙酯104a增加到2个当量时，正常的环加成产物l05aa会与过量的104a作用，生成新产物106aa.通过一系列的条件筛选，作者观察到产物106aa的对映选择性与l05aa的几乎一样，由此说明新产物的对映选择性是由第一步产生l05aa的反应决定的，而进一步的控制实验也证明了第二步反应过程并不会影响最终产物的对映选择性。更为重要的是，作者对螺环氧化吲哚衍生物l05aa和106aa的生物活性进行了评估.通过对抑制人类宫颈癌细胞扩散的细胞毒性实验研究发现，当浓度为1 mg/mL时，这两个化合物表现出很强的抑制效率，细胞存活率基本为零，由此可以说明该类螺环氧化吲哚骨架具有重要的生理活性.
3.5 与氮杂环丙烷的串联开环/关环反应
3-异硫氰酸酯氧化吲哚与1,3一偶极偶氮甲碱亚胺之间非对映选择性的形式上的[3+3]环加成反应，在三乙胺的作用下可以高效、高非对映选择性的合成结构多样的3,3’一三嗪基螺环氧化吲哚衍生物，但是该反应的对映选择性控制并没有成功实现，让人遗憾。
4 有机不对称催化合成螺环吲哚衍生物的综述及分析
利用有机小分子催化的有机串联反应来合成手性分子，是一种相对来说比较新的和流行的方法。近些年来，成功的发展了两种方法来构建螺环吲哚骨架，分别利用手性有机催化剂和金属配体催化剂催化的反应。在金属催化剂利用的情况下，其立体选择性通常可以达到一个很优的水平。此外，在大多数情况下，由于催化剂和底物的制备比较困难，这就从某些方面来说阻碍了这种方法学的利用。此外，这些方法主要集中在合成螺吡咯羟吲哚及其类似物，然而合成其它类型的螺环吲哚衍生物的方法发展的很少。
另一方面，有机催化剂和有机催化，归功于它们简单易得，温和简单的反应条件，近来引起了很高的关注。一般来讲，以容易得到的3-取代吲哚1，吲哚2，靛红3和亚甲基吲哚4为起始原料，来构建螺环吲哚化合物利用不对称有机催化。
在过去几年见证了用不对称有机催化来构建各种各样螺环吲哚的快速进步。实际上，概况近几年来关于不对称有机催化合成螺环吲哚的文章发表数目可以看出其经历了一个稳定的增长。因此，我们集中于最近的有机催化对应选择性的构建光学活性的螺环吲哚化合物的发展，根据在吲哚中心的3-位形成环的种类来分类。不仅讨论了相关反应的机理，而且还包括了相关的药物转换。
4.1醇醛/环化级联Aldol/Cyclization Cascade
直接醇醛反应，添加羰基化合物的烯醇/烯醇化物(亲核试剂)醛或酮(亲电试剂)，是一个强大的和活泼氢羰基化合物的合成方法。特别是异硫氰基酰胺、酯类和为建设高效试剂恶唑-2-硫酮核心/环化醇醛反应级联过程中获得的。通常,异硫氰基化合物作为亲核试剂与亲电试剂;他们的去质子化烯醇化二氧化碳排放原子基催化剂,然后攻击羰基。随后产生的负氧离子在添加过程中被困在电子-异硫氰酸酯基碳原子,不足导致恶唑-2-硫酮衍生品。
4. 1.1有机催化醇醛/环化级联
2008年，赛德尔课题组组报道第一例有机催化的不对称羟醛缩合、环合异硫氰基亚胺之间的级联反应和醛使用双thioureatertiary胺催化剂。较低的催化剂装载和操作方便的条件使这种方法合成具有吸引力。令人欣慰的是，在某些情况下，通过简单过滤，提高产品沉淀直接获取高非对映体和对映体富集的机会。
几乎在同一时间，王教授课题组和赛德尔课题组独立报道的有机催化不对称羟醛加异硫氰基以α-酮酸酯酰亚胺。王发展松香衍生胺硫脲催化剂获得相应产品好，产量高（78–99%），水平高的非对映—对映选择性（70:30–97:3和81 - 99% EE）。另一方面，塞德尔使用一个容易可用双功能硫脲催化剂给药相应产品一般收益率良好（70–99%），中度选择性（70:30–85:15，DR）和高对映选择性（79–98% EE）。相比之下，虽然王取得了优异的立体选择性（99% EE和97:3 DR）在低催化剂负荷，双功能的立体硫脲叔胺催化剂较多不对称催化的原子经济性。
基于催化剂12在催化中的应用对映选择性添加异硫氰基以α-酮酸酯酰亚胺。报道了一种高效便捷的策略，允许快速建设独特的光学活性的螺环硫代氨基甲酸酯，高水平的对映体和非对映选择性（高达> 99% EE和> 99:1）。Wang通过有机催化级联羟醛缩合环化过程。另外，产品容易转化成生物主动螺恶唑啉。螺恶唑啉被发现可以显著减少LPS诱导急性炎症模型使用发热。这个解热活性的初步生物学研究为进一步发展提供基础新的吲哚类解热剂。
经过这项研究，Zhao描述一个类似的过程，导致所需的产品的收率为90-99％，具有良好的非对映选择性（70：30-86：14 dr）和优异的对映选择性（88-98％ee），使用来自辛可尼定硫脲有机催化剂15衍生。
灵感来自于一种异硫氰酸酯，酰胺或酯是高效亲核的试剂，在环状硫代氨基甲酸盐的构建中，以及螺环羟吲哚单位和后者特别成为有吸引力的合成物，目标是因为它们在众多的流行临床药物和天然螺旋辛醇生物碱，我们集团开发了另一类α-异硫氰酸酰胺，3-异硫氰酸根合吲哚，它们与简单的酮（16）反应3,3'-螺螺吲哚（18）的选择性构建与手性双官能硫脲- 叔胺有机催化剂（17）基于DPEN支架。[6b]反应的机理包括的不对称醛醇缩合反应，接着是分子内的醛醇加合物之间的环化异硫氰酸酯部分。
4.1.2金属催化醇醛/环化级联
Willis?s课题组在2005年报告了使用异硫氰酸酰胺作为亲核加成配体的金属催化的不对称醛醇缩合反应的第一个实例，在方案中得出。组装简单的催化剂体系由对映异构体纯的三齿吡啶双（恶唑啉）（pybox）配体，高氯酸镁（II）和N，N-二异丙基乙胺有效地产生衍生自恶唑烷酮（1a）的手性甘氨酸烯醇化物。烯醇化物经过对一定范围的芳基醛的对映选择性加成以提供中等至优异产率的保护的芳基b-羟基-α-氨基酸，非对映和对映选择性（高达95％产率，93:7dr，和95％ee）。
2010年，Feng和同事还报道了α-异硫氰酸酰亚胺与醛的直接催化不对称醛醇反应，可用和有效的手性N，N'-二氧化物31-镍（II）络合物作为催化剂，其产生具有优异的非对映体（至多> 99:1 dr）的中等至高产率（高达98％）和对映选择性（最
高> 99％ee）。各种的芳基，杂芳族，a，β-不饱和和脂族醛在2.5mol％的1-脯氨酸衍生的N，N'-二氧化物31nickel（II）络合物的存在下被发现是合适的底物。该方法耐空气容忍并且容易地用可用的试剂操纵。基于实验研究，提出了可能的过渡状态。他们推测N，N-二氧化物31和α-异硫氰酸酰亚胺（1a）与[Ni(acac)2]配位形成一个复合物，这将增加异硫氰酸根合乙酰基酰亚胺的α-氢的酸度，并促进去质子化。在其过渡态（TS）中，α-异硫氰酸酰亚胺（1a）更容易攻击醛（7）的羰基的Si面；相比之下，由于空间排斥，Re-face攻击是不利的在苯甲醛的苯基和配体的酰胺部分之间。对Si面的攻击导致主要（4S，5R）产品30的形成，这符合实验结果。
2009年，Shibasaki报道，1:1 Bu2Mg /（R）-33配合物有效促进了a-取代的直接催化不对称醛醇缩合反应α-异硫氰酸酯与芳基，杂芳基，烷基和烯基甲基酮以及环酮。Mg Schiff碱配合物在室温下催化直接醛醇/环化顺序，得到保护的α-氨基-b-羟基酯与连续的四取代手性碳立体中心以高达99％的产率和高达98:2的dr和98％的ee。
在2013年，Kanai和Matsunaga通过在双核镍席夫碱催化下向脂族醛中加入3-异硫氰酸羟吲哚，通过加入3,3'-螺氧基吲哚来实现催化对称合成。使用10mol％的双核Ni2-Schiff碱络合物在环境温度下平稳地促进了反应，得到82-99％产率的螺恶唑，81：19-91：9dr和80-99％ee 。他们继续努力，他们描述了完整的细节，以进一步扩大可用的手性螺旋体的范围通过醛醇类添加与含有脂肪族和芳香醛醛在金属/席夫碱催化下。由于Ni2-Schiff碱络合物在3-异硫氰酸氢吲哚与芳族醛的反应中产生较差的选择性，Sr（Oi-Pr）2 /（S）-33b络合物（10mol％），替代地用于芳基醛，得到相应的产物，产率为91-97％，产率为96：4-98：2，和33-78％ee。
2013年，Feng和他的同事们研究了α-异硫氰酸酰亚胺对β，γ-不饱和α-酮酯和芳基取代的α-酮酯的高效醛醛环化。如一系列具有手性季铵立体中心的环状硫代氨基甲酸酯以中等至高收率（高达99％产率），良好的非对映选择性（高达25:1 dr）和对映选择性（最高达99％ee）合成，使用手性N，N'-二氧化物-Y（OTf）3络合物作为催化剂。值得注意的是，它们提高了α-异硫氰酸酰亚胺（1a）与b，g-不饱和酮酮酯的反应的化学选择性，其中专门提供1,2-加合物。有趣的是，在b，g-不饱和α-酮酯和芳基取代的α-酮酯（10）的反应之间观察到非对映选择的差异。
4.2Mannich/循环级联
CH活化化合物（通常为醛或酮）与伯胺或仲胺（或氨）和不可烯化的醛（或酮）缩合得到氨基烷基化的衍生物，已知为Mannich反应。更一般地说，它是将共振稳定的碳亲核试剂加入到亚胺盐和亚胺中[24] 类似地，α-异硫氰酸酯化合物可以与碱催化剂下的亚胺反应，通过Mannich反应/环化级联方法构建咪唑烷-2-硫酮衍生物。4.2.1有机催化Mannich/循环级联
使用异硫氰基酰亚胺与硫脲叔胺催化剂的催化不对称醛醇缩合反应取得了显着的成功。Seidel及其同事开发了高度对映和非对映选择性Mannich/环化。在2009年由奎尼丁衍生的双官能催化剂催化的α-异硫氰酸酰亚胺和N-磺酰亚胺之间的级联反应。在该反应中，得到syn-a，b-二氨基酸衍生物（53-99％产率，72:28-> 95:5 dr和89-99％ee），使用具有取代的芳族，杂芳族和a，b-不饱和基团的不同范围的亚胺（Ts，B和N）。值得注意的是，Bs和Nsimine的反应比Ts-亚胺快得多，并且Bs和Ns-亚胺的反应在显着低的催化剂负载（0.25-1.0mol％）下进行，这归因于产品本身。
手性Br?nsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应的研究一．选题的背景及意义 随着人们对手性识别过程和对映体在生物体内不同药理活性的深入研究，对参与生命活动过程的手性化合物，如医药、农药、香料等精细化学品的商品化提出了越来越严格的要求。世界上许多药物分子都是手性化合物。通常只有一个对映体是有效的，而另外的异构体是无效、甚至有毒的。因此，许多药物不允许再以消旋体形式上市，再加上手性药物显著的高附加值，手性药物己经成为制药工业关注的焦点。[1]因此，获得光学纯物质，已经成为当代化学研究人员所面临的最具有挑战性任务之一，并且开发出高效、简洁和绿色的方法制备光学活性化合物引起了很多化学家的兴趣。[2-8]在众多的不对称合成反应中，人们获取具有生物药理活性或其它光学纯化合物最有发展前途的是不对称催化法。不对称催化对映体选择性反应可以通过少量的手性催化剂获取大量光学纯产物。因此，高效不对称催化体系和新型不对称催化反应一直是催化和有机合成领域中最受人们关注的研究方向之一。 环氧化物被公认为有机合成中最重要、应用最广泛的合成中间体之一。此类化合物易于制备、反应活性高；并且在开环反应中有极好的位置选择性和立体选择性。其中立体选择性开环反应因产生两个邻近的手性中心，所以是不对称合成中极为重要的方法之一。由于环氧化物的不对称开环可以使用对称的内消旋环氧/氮化物和非手性亲核试剂在手性催化剂的存在下进行，因而具有很大的实用价值。此外，通过手性Br?nsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应生成的产物核心结构为 和 在自然界中含这两种核心结构的天然产物有很多。比如：……。它们是许多天然药物的重要组成部分，也是合成手性药物的重要组成板块。总之，环氧化合物的开环反应在有机合成以及药物合成等方面表现出了很多的优越性。如:(l)利用其易于制备和开环的特点，用作保护基;(2)利用开环反应的立体、区域选择性高的特点，选择性地合成有机化合物；（3)利用开环反应将其直接转化为带有新官能团的链状化合物；(4)以小分子开环反应为基础，合成具有生物活性的天然物质。 过渡金属不对称催化已经在不对称合成领域取得了很大的成功，传统的不对称开环反应都是在手性过渡金属催化剂的作用下进行的，但是在产品中痕量重金属的存在制约了其在制药工业界的应用。[9]近年来，由于有机小分子催化剂具有普遍无毒或低毒、高效、高选择性、环境友好以及在空气和水相反应条件中的稳定性被广泛应用于不对称合成中，其中应用最广泛的是手性Br?nsted acids。[5, 10, 11]本课题选用手性Br?nsted acids作为催化剂，旨在高效高选择性的作用于内消旋环氧/环胺萘的不对称去对称化反应中，并且得到相应的产物，从而更好地进行下一步的开环产物的研究。 二、国内外不对称开环反应的发展现状与趋势 总结前人的研究，主要是两种不同类型的环氧化合物开环反应。1、手性过渡金属催化剂催化的不对称开环反应；2、手性有机小分子催化的不对称开环反应。 1、过渡金属催化的不对称开环反应
烯烃的不对称环氧化反应 ************* 摘要 本文主要论述了传统的烯烃环氧化反应的不足之处，并简述了Sharpless以及Jacobsen 等人在不对称环氧化反应发面的研究成果及其贡献。并简要讨论了未来的研究方向。 关键词烯烃环氧化手性合成催化剂 前言 手性化合物具有十分重要的应用价值，然而其合成具有很大的难度。因此，目前有机合成化学家们在手性合成这一领域展开了大量的研究工作，新的不对称合成反应和合成路线不断涌现。 在不对称合成中最具有挑战性的是不对称催化反应，它是利用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性。 研究类容及讨论 通常在没有手性催化剂的条件下，实验室中常用有机过酸作环氧化试剂。环氧化反应是顺势加成，所以环氧化合物的构型与原料烯烃的构型保持一致。因为环氧化反应可以在双键平面的任一侧进行，所以当平面两侧空阻相同，而产物的环碳原子为手性碳原子时，产物是一对外消旋体。当平面两侧的空阻不同时，位阻小的反应快，如此便能得到以某种构型为主的混合产物。 因该方法只能用于大量合成空间位阻较小的产物，并不能满足手性合成的需求，因此化学工作者们作出了进一步探究。其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化。在该反应中D-酒石酸二乙酯作为手性源控制环氧化只从双键平面的一边进行。如果在反应中用L-酒石酸二乙酯，那么环氧化将从双建平面的另一边进行。只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。【1】 图2. Sharpless不对称环氧化反应 Sharpless的不对称环氧化适用于双键α位上含羟基的底物——烯丙醇类化合物。20世
不对称Strecker反应研究进展：醛亚胺 xxx（2016211xxx） （西北师范大学化学化工学院，甘肃兰州730070） 摘要：α-氨基睛不但易转化为α-氨基酸，且是合成许多具有生物活性的天然产物和药物的重要中间体。关于醛亚胺的不对称Strecker反应可以作为制备光学活性α-氨基睛的直接而有效的方法之一。我们总结了关于不对称Strecker反应的醛亚胺研究进展。 关键词：不对称催化；Strecker反应；醛亚胺 具有光学活性的α-氨基酸及其衍生物不仅是抗生素药物、农业化学药品及食品添加剂的重要前体，还可以作为一种手性诱导剂被广泛地应用于不对称合成化学中而不对称Strecker反应是合成手性α-氨基酸最经济、最方便、最有效的方法之一。 1996年，LIPTON小组首次报道了手性环二肤催化的N-二苯甲基亚胺与HCN 的不对称Strecker反应。此后，不对称Strecker反应备受一些有机化学家关注。一、醛亚胺的不对称Strecker反应 近年来，醛亚胺的不对称Strecker反应被有机化学家广泛、深入地研究，许多优秀高效的催化剂被报道，大大推动了这一领域的发展。如下： 1. 1手性噁唑硼烷催化剂 2006年，BERKESSEI二小组报道了手性噁唑硼烷1催化的N-苄基亚胺与氢氰酸的不对称Strecker反应(图1)，此反应仅获得中等的e.e.值（39%-71%），而且发现了在利用质子化的噁唑硼烷2催化反应时，获得手性相反的产物. 1.2手性钛配合物催化剂 2003年，VII,AIV AN小组采用N-水杨基β-氨基醇3与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应，所得产物的e.e.值最高超过98%，发现手
第五章不对称氧化反应 氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。 3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化 3.1.1 Sharpless反应及特点 烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。 Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。 Me COOH, Ti(O-i-Pr) 22 o 70 - 90% O R2R1 R3 OH >90% ee D-(-)-tartrate L-(+)-tartrate 将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。通过分子量测定，
手性药物及其不对称催化合成的研究进展 【摘要】本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成 手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 【关键词】手性药物;不对称催化反应;合成 手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计,1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元[1]，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。 1 手性药物及其药理活性 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况[2]： 1. 1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。 1. 2 对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。 1. 3 对映体活性相同，但程度有差异例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强。 1. 4 对映体具有不同性质的药理活性例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。 1. 5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性-个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体具有强致畸作用。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
第20卷 第4期2005年12月 西 南 科 技 大 学 学 报JOURNAL OF S OUTH W EST UN I V ERSI TY OF SC I E NCE AND TECHNOLOGY Vol .20No .4 Dec .2005 收稿日期:2005-05-09 不对称催化环氧化研究进展 刘思曼 (绵阳师范学院化学系 四川绵阳 621000) 摘要:综述了近年来Ti (O -i -Pr )4-DET 催化体系、手性Salen 催化体系、手性酮催化体系和负载手性催化体系等在不对称催化环氧化应用中的研究进展,并对其催化环氧化的特点进行了比较和讨论。Shar p less 催化体系具有操作简单、催化剂价廉易得、对映体选择性高的优点;Jacobsen 催化剂对双键环氧化有一定通用性,合成相对简单;手性酮催化剂能有效减少重金属污染;负载型催化剂具有催化剂易于回收、产物易于提纯等优点。 关键词:手性 不对称催化 环氧化 对映选择性 中图分类号:O621.3+4 文献标识码:A 文章编号:1671-8755(2005)04-0068-08 D evelop m en t of A sy mm etr i c Ca t a lyz i n g Epox i da ti on L iu Si m an (D epart m ent of Che m istry,M ianyang N or m al U niversity,M ianyang 621000,S ichuan,China ) Abstract:Catalysis syste m s used in asy mmetric catalyzing epoxidati on were revie wed .These syste m s in 2clude Ti (O -i -Pr )4-DET reagent,chiral Salen syste m ,chiral acet one reagent,l oaded chiral catalyst,and s o on .Their p r operties in catalyzing epoxidati on was discussed,t oo .Shar p less is a facile,easy operated and high enanti o -selectivity catalyst;Jacobsen catalyst has p r om ising industrial app licati on;chiral acet one reagent is p r os per ous in decreasing polluti on of heavy metal;l oaded catalyst is easy recycled and purified f or industrial value . Key words:chiral;asy mmetric;epoxidati on;enanti o -selectivity 手性是人类赖以生存的自然属性,人体中起到不同生理作用的酶都具有手性,人体内的各个生理过程均是在高度不对称环境中进行的,因而不同手性的药物将具有不同的药理活性。1960年,作为镇静剂用的“反 应停” (thalidom ide )以外消旋体直接使用,被孕妇服用后发生了多起胎儿致畸事件,直到1965年科学家们才发现只有S -型反应停具有镇静作用,而R -型反应停则有致畸作用。由此,美国药物和食品管理局在1992年3月发布了手性药物的指导原则,并要求在美国上市的手性药物必须进行拆分。 合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两种手段。前者在合成药物时需消耗等当量的手性拆分剂,在具有几个手性中心的药物合成中,其消耗将成倍增长。后者仅需少量的手性催化剂,就可合成出大量的手性药物,且污染小,是符合环保要求的绿色合成,从而引起了人们的关注,近年来已成为有机化学界的研究热点。 双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地位。在这一领域,Shar p less 和Jacobs 2en 做出了突出的贡献[1～4]。
收稿:2006年6月,收修改稿:2006年8月 3河北省自然科学基金项目(N o.299158)和河北农业大学科研发展基金项目(N o.2005018)资助33通讯联系人 e 2mail :wangc69@https://www.doczj.com/doc/3413609915.html, 手性联萘酚配合物催化的缺电子烯烃 不对称环氧化反应 3 高勇军 马晶军 吴秋华 臧晓欢 王 春 33 (河北农业大学理学院 保定071001) 摘 要 缺电子烯烃的不对称环氧化反应是有机合成领域最具挑战性的课题之一。手性联萘酚配体所 修饰的催化剂是一种很优异的C 2轴对称手性诱导源,可以催化各种α,β2不饱和羰基化合物例如α,β2不饱和酮、α,β2不饱和酰胺,α,β2不饱和羧酸酯等的不对称环氧化反应,具有良好的催化活性和对映选择性。本文对由手性联萘酚类配体所修饰的小分子催化剂、聚合物负载的催化剂和自负载催化剂在不饱和羰基化合物的催化不对称环氧化反应中的应用进行了综述,探讨了催化剂结构、配位金属原子、添加物、氧化剂、溶剂和反应温度等因素对手性联萘酚催化剂催化效能和对映选择性的影响。 关键词 手性联萘酚 不对称环氧化 对映选择性 中图分类号:O62113;O623142+ 5 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2007)0520796209 Asymmetric Epoxidation of E lectron 2Deficient Olefins C atalyzed by Coordination Compound Derived from Chiral Binaphthol and Its Derivatives Gao Yongjun Ma Jingjun Wu Qiuhua Zang Xiaohuan Wang Chun 33 (C ollege of Sciences ,Agricultural University of Hebei ,Baoding 071001,China ) Abstract The asymmetric epoxidation of electron 2deficient olefins ,especially α,β2unsaturated carbonyl com pounds ,is one of the m ost challenging fields in m ordern organic synthesis in recent years.The catalysts m odified by chiral 1,1′2bi 222naphthol and its derivatives are excellent chiral C 22symmetric inducers which can catalyze the asymmetric epoxidation reaction of electron 2deficient olefins with high catalytic activity and excellent enantioselectivity.The substrates inv olves α,β2unsaturated ketones ,α,β2unsaturated carboxylic acid amides ,α,β2unsaturated esters and s o on.The applications of small m olecular catalysts generated from optically active 1,1′2bi 222naphthol and its derivatives,polymer 2supported catalysts and self 2supported catalysts in the asymmetric epoxidation reaction of α,β2unsaturated carbonyl com pounds are reviewed in this paper.In addition ,the catalytic activity and enantioselectivity in fluenced by the structures of the catalysts derived from chiral binaphthol derivatives ,coordinative metal atoms ,additives ,oxidants ,s olvents and reaction tem perature are als o discussed. K ey w ords chiral binaphthol ;asymmetric epoxidation ;enantioselectivity 1 引言 近年来对于单一手性的医药、农药、香料、香精和食品添加剂等精细化学品以及电子工业对手性液 晶和功能高分子材料的需求,无论在数量上还是种 类上都越来越多,因此手性技术日益兴起。在有机合成领域,由于催化不对称合成反应很容易实现不对称增值,从而成为以化学手段获得光学活性物质 第19卷第5期2007年5月 化 学 进 展 PROG RESS I N CHE MISTRY Vol.19No.5 May ,2007
有人曾今说过这句名言：“宇宙是不对称的，生命世界也是不对称的。”诚然，自然界往往大量存在物质的其中一种手性异构体，例如自然界中存在的氨基酸为L-构型，而蛋白质与DNA又都是右旋的螺旋构象。虽然从分子式上看，这些物质一模一样，化学性质也几乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。令人类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚至相反的生物活性。因而，从事化学制药需要克服的一个困难之一就是如何获得对映体纯的化合物。要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定手性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等方面都发挥了非常重要的作用，尤其是在制药工业方面。由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。 其中β-氨基酸衍生物是药物中间体的重要组成部分，然而大部分都不是天然就有的。因此，不对称的Mannich反应是合成光学β-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。 Mannich反应的历史及其反应机理 在大约19世纪末的时候就有人利用了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。之后，Tollens、L.Henry等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。直到1912年，曼尼夕用沙利比林和乌洛托品反应，得到一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年之内得到了解释，促使他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼夕反应的基础。 说到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。