2015 最新「慢性乙型肝炎防治指南」亮点解析
2015-10-25 22:00来源：丁香园
侯金林教授介绍新版的指南在 2010 年指南的基础上，经过反复讨论修改，涵盖了流行病、预防、诊断、治疗的最新数据，纳入了更多中国学者的研究成果，推荐更加明确。那么新指南的具体框架和新亮点到底有哪些呢？下面就为大家简单介绍一下：
一、流行病学
更新了我国流行数据：2014 年全国 1-29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1-4 岁、5-14 岁和 15-29 岁人群 HBsAg 流行率分别为 0.32%、0.94% 和 4.38%。
二、预防
明确推荐对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥ 100 IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗。三、病原学
补充了肝细胞膜上的钠离子 - 牛磺胆酸 - 协同转运蛋白(NTCP) 是 HBV 感染所需的细胞受体这一重要研究成果。
四、自然史及发病机制
完善乙肝自然史认识：HBsAg 消失后，少数患者肝脏中仍可检测出 cccDNA，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。此外，对慢乙肝发展为肝硬化及肝细胞癌的发生率及危险因素的描述也更加系统、详尽。
新指南还加入发病机制部分，从固有免疫和 HBV 特异性免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。
五、实验室检查
血清学检查方面强调了乙肝标志物抗 -HBc、HBsAg 定量等对疗效及预后的预测价值。生化检查部分则补充介绍了γ- 谷氨酰转肽酶、血清碱性磷酸酶、总胆汁酸、维生素 K 缺乏或拮抗剂 -Ⅱ诱导蛋白的特点及应用。
六、肝纤维化非侵袭性诊断
新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断，不仅对瞬时弹性成像技术结果判读进行了更详尽的描述，还新增了 APRI 评分和 FIB-4 指数的介绍。
七、影像学诊断
较 2010 版指南而言，简要列举了超声、CT 和磁共振成像（MRI）等用于肝脏病变检查的优劣和特点。
八、病理学诊断
新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细，并首次推荐采用国际上常用的 METAVIR73 评分系统，进行慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，建议采用 Laennec 评分系统进行肝硬化评价。
九、临床诊断
慢性 HBV 携带者、HBeAg 阳性、阴性慢乙肝、非活动性 HBsAg 携带者等诊断基本同前，仅对隐匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过 HBV DNA 检测，有时需采用多区段套式 PCR 辅以测序确认，可能会存在一定程度的漏检。
新指南对乙肝肝硬化的诊断描述也更加系统详尽，除按代偿期及失代偿期划分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确的预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险。
十、治疗目标
明确提出理想的终点（停药后 HBsAg 持久消失）、满意的终点（停药后持久病毒学应答、HBeAg、ALT 复常和 HBeAg 血清学转换）、基本的终点（抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。
特别提出在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有 ALT 复常和肝脏组织学的改善。
十一、抗病毒治疗的适应症
抗病毒治疗主要根据血清 HBV DNA 水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对 HBeAg 阳性患者，发现 ALT 水平升高后，建议观察 3-6 个月，如未发生自发性 HBeAg 血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。
更新要点：治疗前对于 HBeAg 阳性、ALT 升高患者，先观察 3-6 月再决定是否治疗；持续 HBV DNA 阳性、达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于 30 岁；持续 HBV 阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗。
干扰素α治疗
长效干扰素在 HBeAg 血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。指南增加了 PegIFN-α与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用 NAs 降低病毒载量后联合或序贯 PegIFN-α的方案，较 NAs 单药在 HBeAg 血清学转换及 HBsAg 下降方面有一定的优势，但仍需
从药物经济学角度进一步评估。
此外，新指南还对干扰素就治疗前及治疗过程中的疗效预测因素，分别 HBeAg 阳性和阴性慢乙肝进行了清晰阐述。对治疗过程中考虑应答不佳的患者，建议停药。
NAs 治疗和监测
在五种核苷（酸）类似物的介绍中，将恩替卡韦、替诺福韦酯放在前两位，并在明确作为一线药物推荐为治疗首选。
新指南就五种药物对 HBeAg 阳性和阴性慢乙肝的短期、长期疗效分别以表格形式归纳，一目了然。尤其纳入替诺福韦酯长达八年的研究结果，接近 100% 的病毒学应答和零耐药使其成为当之无愧的一线药物，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。新指南强调应用 NAs 治疗慢性乙型肝炎，首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。
2010 版指南已提出 NAs 治疗慢性乙型肝炎路线图概念，但当时缺乏前瞻性临床研究验证，未明确推荐。新指南根据国内外优化治疗的研究结果，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据 HBV DNA 监测结果给予优化治疗。
对 NAs 不良反应的描述中，新指南更加具体细致：肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。
此外，新指南对 NAs 耐药挽救治疗方案以表格形式呈现，简洁清晰。
十二、抗病毒治疗推荐意见及随访管理
无论是 HBeAg 阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。
该指南推荐的 NAs 药物治疗时间大为延长，HBeAg 阳性患者 NAs 治疗总疗程建议 4 年以上。而 HBeAg 阴性患者除 HBV DNA 检测不到外，还要求 HBsAg 消失，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药。
2010 版指南虽具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整，但无详细推荐。而新指南明确了 HBeAg 阳性及阴性慢乙肝干扰素治疗早期应答不佳时的停药指征。
指南对肝硬化患者抗病毒指征表述更加简洁：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。IFN-α有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。
在患者的随访管理方面，新指南以管理流程图和表格的形式对患者及携带者管理进行了规范，为临床医生提供方便。
十三、特殊人群抗病毒治疗推荐意见
新指南对特殊人群的抗病毒推荐意见更为详尽，尤其是妊娠情况的处理及儿童的抗病毒治疗。
1. 对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，新指南根据引起 HBV 再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结合 HBsAg、抗 -HBc 状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的 ETV 或 TDF 治疗。
2. HBV 合并 HCV 的治疗原则与 2010 版相同，对 HCV RNA 和 HBV DNA 均可检出，而PegIFN 治疗下 HBV DNA 下降不理想时，建议加用 ETV 或 TDF 治疗；或换用抗 HCV 直接作用抗病毒药物并加用 ETV 或 TDF 治疗。
3. 对于 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭，新版指南建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急 / 亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要 HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为 ETV 或 TDF。
4. 对肝移植患者，2010 版指南推荐为最好于肝移植术前 1-3 个月开始服用拉米夫定，而新指南推荐尽早使用抑制 HBV 作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝 HBV 再感染风险确定术后是否联合使用 HBIG。
5. 新指南对妊娠相关情况处理的推荐更加详细，特别增加了妊娠中后期如果检测HBV DNA 载量大于 2×106 IU/ml，可于妊娠第 24-28 周开始给予 TDF、LDT 或 LAM 治疗，以减少母婴传播。建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养。
6. 指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后 6 个月方可考虑生育；应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。
7. 儿童的抗病毒治疗：在充分知情同意的基础上，1 岁以上儿童可考虑 IFN-α治疗，2-11 岁也可选用 ETV 治疗，12-17 岁可选用 ETV 或 TDF 治疗，并参照美国 FDA 和 WHO 推荐意见给出推荐剂量。
8. 肾损害患者的推荐：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用 ADV 或 TDF。对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用 LDT 或 ETV 治疗。
最后，新指南删去了原有的抗炎、保肝、抗纤维化治疗等部分，并提出一系列待解决的问
题，为今后的研究指明了方向。
十四、附 2015 新版指南推荐意见：
预防
推荐意见 1：对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射 HBIG，剂量应≥ 100 IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；
推荐意见 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 10 μg 重组酵母或 20 μg 重组CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；
推荐意见 3：新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳（B1）；
推荐意见 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如 60 μg）和次数；对 3 针免疫程序无应答者可再接种 1 针 60 μg 或 3 针 20 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2 次接种乙型肝炎疫苗后 1~2 个月检测血清中抗 -HBs，如仍无应答，可再接种 1 针 60 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
治疗——HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者
推荐意见 5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。
推荐意见 6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少 4 年，在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少 3 年（每隔 6 个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。
推荐意见 7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为 1 年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型 A 型和 D 型患者，若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值 97%-100%）。对于基因型 B 型和 C 型患者，若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg 定量仍大于 20,000 IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24 周治疗HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗。（B1）。
治疗——HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者
推荐意见 8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照
「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。
推荐意见 9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到 HBsAg 消失且 HBV DNA 检测不到，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。推荐意见 10：干扰素类：推荐疗程 1 年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，且 HBV DNA 较基线下降 <2 Log，建议停止治疗 ( 阴性预测值 97%-100%)（B1）。
治疗——代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
推荐意见 11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。IFN 有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）。
特殊人群抗病毒治疗推荐意见
推荐意见 12：经过规范的普通 IFN-( 或 PegIFN-( 治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）。
推荐意见 13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查 HBsAg、抗 -HBc 和 HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测（A1）。
推荐意见 14：对于 HBV 合并 HIV 感染者，若 CD4+T 淋巴细胞≤ 500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始 ART，优先选用 TDF 加 LAM，或 TDF 加 FTC（A1）。推荐意见 15：对 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用 NAs 抗病毒治疗，建议选择 ETV 或 TDF（A1）。
推荐意见 16：对 HBV DNA 阳性的 HCC 患者建议应用ＮＡｓ病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。
推荐意见 17：对于移植前患者 HBV DNA 不可测的 HBV 再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用 HBIG（B1）。对于移植肝 HBV 再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量 HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量 HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。
推荐意见 18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗（A1）。
推荐意见 19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠 B 级药物 (替比夫定或替诺福韦) 或拉米夫定，治疗可继续；若
应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。
推荐意见 20：为进一步减少 HBV 母婴传播，妊娠中后期 HBV DNA 载量大于 2×106 IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第 28 周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。
推荐意见 21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1 岁以上儿童可考虑 IFN-α治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗，12 岁以上可选用替诺福韦治疗 (A1)。
推荐意见 22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗（B1）。
本文根据《2015 年慢性乙型肝炎防治指南》整理
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略 根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 %，约亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%～20% 可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，随着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。 一、慢性乙型肝炎的治疗目标 由于慢性乙肝的特殊性，其 治疗往往难以达到理想治 疗终点；那么临床常用的治 疗终点是怎样的呢 治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。 二、慢性乙型肝炎的治疗终点
治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这 样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目 前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙 型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。 目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg 血清转换后，持久应答率差别很大，为 38%～77%。3年累积复发率为36%～54% [5，6]。因此，出现HBeAg 血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换[2，7，8] 。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBV DNA 水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。 三、慢性乙型肝炎的治疗策略 综合治疗的方法仍是乙肝 治疗的主导。包括不同方法 的联合应用以及同种方法
2015版《中国药典》考卷 一、填空题（20分） 1、《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版已由国家食品药品监督管理总局2015年第67号公告（2015年07月15日）发布，自起实施。 2、2015版药典将分为四部出版，每部的主要内容分别是一部；二部；三部；四部、。 3、山药等10种传统习用硫磺熏蒸的中药材及其饮片，二氧化硫残留量不得过，其他中药材及其饮片的二氧化硫残留量不得过。 4、“”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“”检查并应符合相应溶剂的限度要求。 5、微生物计数方法：1：；2：；3：最可能数法。 6、常用的鉴别方法包括和。 7、含量测定中常用的方法有和。 8、药品的灰分测定主要是指和。 9、重金属测定主要的测试方法有和。 10、SO2的测定方法有、和离子色谱法。 二、选择题（20分） 1、在《中国药典》检定通则中规定，以下哪种中药材的SO2残留量不得超过400 mg/kg。（） A、山药 B、山药片 C、天冬 D、白芍 2、2015版《中国药典》四部通则2331 二氧化硫残留量测定法中规定三种方法，以下哪种不属于规定的方法。（） A、酸碱滴定法 B、离子色谱法 C、液相色谱法 D、气相色谱法 3、以下哪种元素不属于重金属元素。（） A、铅 B、钙 C、砷 D、磷 4、《中国药典》中通则0832水分测定法中明确了5种方法，除烘干法、减压干燥法外，以下哪种方法不是水分测定的方法。（） A、费休氏法 B、甲苯法 C、气相色谱法 D、液相色谱法 5、在《中国药典》中规定除矿物、动物、海洋类以外的中药材中，铜的限值是。（） A、10 mg/kg B、5 mg/kg C、1 mg/kg D、20 mg/kg 6、以下哪种测定方法不是《中国药典》规定的方法。（） A、水溶浸出物测定法 B、醇溶性浸出物测定法 C、挥发性醚浸出物测定法 D、酯溶性浸出物测定法 7、下面哪种化学物质不是农药。（） A、六六六 B、艾氏剂 C、氯丹 D、DNT 8、下面哪种农药不是有机氯类农药。（） A、艾氏剂 B、狄氏剂 C、七氯 D、乐果 9、茯苓的SO2限值要求是。（） A、150 mg/kg B、400 mg/kg C、10 mg/kg D、100 mg/kg 10、以下哪个选项不是气相色谱仪中的组件。（） A、色谱柱 B、流动相 C、氦气 D、进样器 三、判断题（20分） 1、人参对农药残留量只有六六六、滴滴涕、五氯硝基苯有限定要求。（）
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2015年10月22日 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C 三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）表1 推荐意见的证据等级和推荐 一、术语 1．慢性HBV感染 (chronic HBV infection)—HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。 2．慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
3．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。4．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5．非活动性HBsAg携带者 (inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 6．乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。7．慢性乙型肝炎急性发作 (acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 8．乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基线 HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。 9．HBeAg阴转 (HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。10．HBeAg血清学转换 (HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。 11．HBeAg逆转 (HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。 12．组织学应答 (histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir评分，纤维化评分降低≥1分。 13．完全应答 (Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。 14．临床治愈 (Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 15．原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度＜1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度＜2 log10 IU/mL。 16．应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)－依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。 17．病毒学应答 (virological response)—治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。18．病毒学突破 (virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。19．病毒学复发(Viral relapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 20．临床复发(Clinical relapse)－病毒学复发并且ALT＞2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。 21．持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)－停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。
该版药典中现代分析技术得到进一步扩大应用，除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用；药品的安全性保障得到进一步加强，除在凡例和附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中增加或完善安全性检查项目；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升，除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目；为适应药品监督管理的需要，制剂通则中新增了药用辅料总体要求；积极引人了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。此外，该版药典也体现了对野生资源保护与中药可持续发展的理念，不再收载濒危野生药材。 第九届药典委员会还完成了《中国药典》2005年版增补本、《药品红外光谱集》（第四卷）、《临床用药须知》（中药材和饮片第一版、中成药第二版、化学药第五版）、《中药材显微鉴别彩色图鉴》及《中药材薄 层色谱彩色图集》（第一册、第二册）的编制工作。 2015年版(第十版）2010年12月国家食品药品监督管理局(2013年3月22日更名为国家食品药品监督管理总局)组建第十届药典委员会。本届药典委员遴选工作按照新修订的《新增委员遴选办法》和《第十届药典委员会委员遴选工作方案》，向全社会公开征集新增委员候选人，并采取差额选举、无记名投票的方式选举新增委员。本届委员会共有委员351名，其中续聘委员248名，新增委员103名。时任第十一届全国人大常委会副委员长桑国卫任名誉主任委员，时任卫生部部长陈竺任主任委员，时任卫生部副部长、国家药品监督管理局局长邵明立任常务副主任委员。本届委员会下设执行委员会和23个专业委员会。执行委员会委员共计67名，其中院士委员28名、资深专家3名、各专业委员会主任20名、相关部委专家4名、总局相关技术单位负责人7名。根据药典标准工作需要，本届委员会以第九届药典委员会专业委员会设置为基础，对专业委员会的设立进行了适当调整；为加强化学药标准的制定工作，增设了化学药品第三专业委员会，扩大化学药委员的人数；同时，根据实际工作需要，取消政策与发展委员会、标准信息工作委员会和注射剂工作委员会。 2010年12月第十届药典委员会成立暨全体委员大会召开。会议审议通过了“《中国药典》2015年版编制大纲”，编制大纲明确了《中国药典》2015年版编制工作的指导思想、基本原则、发展目标和主要任务。 按照《国家药品安全“十二五”规划》的要求，国家药典委员会以实施“国家药品标准提高行动计划”为基础，组织各专业委员会和相关机构开展药典编制工作。药典委员会常设机构首次将I S O 9001质量管理体系引入药典编制的全过程管理，按照规范的“中国药典编制工作程序”开展品种遴选、课题立项、试验研究、标准起草、复核和审定等各项工作，稳步推进本版药典编制工作。2015年2月4日《中国药典》2015年版经第十届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，于2015年6月5日经国家食品药品监督管理总局批准颁布，自2015年12月1日起实施。 本版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种、修订品种517种、不收载品种7种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种、修订品种415种、不收载品种28种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个、不收载品种6种。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个(新增27个）、指导原则30个（新增15个）、标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种、不收载2种。 本版药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格，使《中国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现。 在编制本版药典的过程中，还完成了《中国药典》2010年版第一、二、三增补本，《红外光谱集》（第五卷），《中国药品通用名称》，《国家药品标准工作手册》（第四版），《中国药典注释》的编制和修订工作，组织开展了《中国药典》2015年版英文版、《临床用药须知》2015年版的编制工作。
浅谈2015年版中国药典的变更 1.基本情况: 1950年1月卫生部成立第一届国家药典委员会，组成8个专家的小组团队，展开中国药典的编制，亦是我国最早的标准化机构。第一部<中国药典>1953年版由卫生部编印发行。至今已组建十屇药典委员会，并经已编制共九版中国药典(英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China; 英文简称为Chinese Pharmacopoeia; 英文缩写为Ch.P.)。中国药典是为保证药品产量、保障人民群众用药安全、有效、稳定、质量可控的技术法典，亦是药品研究、生产、经营、使用和监管的法定依据。 作为国家药品标准体系的核心及对外的竞争 力，药典收载范围遂步扩大，由1953年(第 一版)共531品种增加至现有的2010版(第九 版)共4567种(包括有中药: 2165种(一部)，化 学药: 2271种(二部)及生物药制品: 131种(三 部))，当中涵盖了中药材、中药饮片、中药 饮片、中成药、生物制品、药用辅料、凡例、 通则及附录等等。 国家药品标准 国家药品标准是由凡例与正文及其引用的附录共同构成。并且对药典以外的其他国家标准具同等效力。由此可见，药典是国家对药品监控及为企业建立质量体系的重要手段。 药典的法律地位: 依照《药品管理法》规定: 药品必须符合国家药品标准。。” “药品必须符合国家药品标准 管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准。。” “国务院药品监 国务院药品监督督管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准 2.基本结构: 凡例: 为正确使用<中国药典>进行药品质控的基本原则，是对正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 正文: 各品种项下收载的内容统称正文，是根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法、和运输、贮藏等条件所制定的、用以检测药品是否达到用药要求，并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》解读（最全版） 摘要 《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。 《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。 《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。 《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。 《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。 依据临床信息，确定临床诊断 及时恰当的抗病毒治疗的依据是精准的诊断。而慢性HBV感染者的正确诊断，则依据患者的无创检查（血常规、生化学、病毒学、血清学、影像学）和肝脏病理检查结果。对于无创检查结果无法准确判断的临床情况，肝脏病理检查结果仍然是诊断的金标准。慢性HBV感染者可诊断为：慢
《慢性乙型肝炎防治指南》 （2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级
一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个 月以上。 慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏 慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分＜ 4或根据其他的半定 量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA氐于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发 作(acute exacerbati on or flare of hepatitis) —ALT 升至正常上限10 倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性 HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA升高》2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由 阴性转为阳性且》100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DN侔20 000 IU/mL。 往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearanee)—既往HBeAg 卩日性的患者HBeAg?肖失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeA?日性的患者HBeAg?肖失、抗-HBe出现。
《中国药典》三部2015版 凡例 总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其相关内容的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成，药典一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品等；药典三部收载生物制品；各部内容分别包括凡例、正文（各论）和通则。本版药典新增第四部，集中收载药典通则和药用辅料，为便于药典使用，对部分正文（各论）品种常用的通则亦列于各部之后。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。 本部为《中国药典》三部。 二、国家生物制品标准由凡例、生物制品通则、总论与正文（各论）及其引用的检测方法通则（简称通则）共同构成。本部药典收载的凡例、生物制品通则、总论、通则对未载入本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他生物制品国家标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文（各论）、生物制品通则、总论、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 生物制品通则是对各论生产和质量管理规范的原则性要求。 总论是对某一类别生物制品生产及质量控制的通用性技术要求。 四、凡例、生物制品通则、总论和通则中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例、生物制品通则、正文(总论) 或通则有关规定不一致的情况时，则在正文（各论）中另作规定，并按此规定执行。 五、正文（各论）所设各项规定是针对符合中国现行《药品生产质量管理规范》（Good manufacture Practices, GMP ) 的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 六、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China;英文简称为 Chinese Pharmacopoeia;英文缩写为Ch. P . 。 正文(各论) 七、药典各品种项下收载的内容为标准正文（各论）。正文（各论）系根据生物制品自身的理化与生物学特性，按照批准的原材料、生产工艺、贮藏、运输条件等所制定的，用以检测生物制品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 八、正文（各论）内容根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有：（1）品名（包括中文通用名称、汉语拼音与 英文名称（2）定义、组成及用途；（3）基本要求；（4）制造；（5）检定（原液、半成品、成品）（6）保存、运输及有效期；（7）使用说明（预防类制品）。 通则 九、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照生物制品剂型分类，针对剂型特点所规定的统一技术要求；通用检测方法系各论品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序及方法等；指导原则系为执行药典、考察生物制品质量、起草与复核生物制品标准所制定的指导性规定。
慢性乙型肝炎防治指南（全文） 为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒(HBV) 属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。
HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV 基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B 基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型[10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18％，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96％[15, 16]。
中华人民共和国药典（以下简称《中国药典》）是中国药典出版社于2015年6月5日出版的，由国家药典委员会编撰。 中国药典分为四个部分：一个包含药材和煎剂，植物油和提取物，调配制剂和单一风味制剂；第二种是化学品，抗生素，生化药物和放射性药物；第三部分包含生物制品。一般原则有四个，包括制剂的一般原则，测试方法，指导原则，参考物质和测试溶液的相关一般原则，药物赋形剂等。 2020年7月2日，国家药品监督管理局和国家卫生局发布公告，正式颁布了2020年版的《中华人民共和国药典》。新版《中国药典》将于2020年12月30日正式实施。 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，该药典包括一般示例，文本和一般原则（该版本的药典结合了各种药典的常用附录，并重命名了原始附录一般原则[3]），这是药物开发，生产，销售，使用，监督和管理的法律依据。所有国家药品标准均应符合中国药典的有关要求。
新版《药典》进一步扩大了药品品种的收集和修订范围，包括5608种药品。收集了2598个品种，并添加了440个新品种。第二部分有2603个品种，其中492个新品种。三部分共收集到137个品种，包括13个新品种和105个修订品种。首次将上一版《药典》的附录纳入一般原则，并与新药典的第四部分一起，将药物赋形剂分成册。四个部分共收集了317项通用原则，其中包括38项通用制备原则，240项检测方法，30项指导原则和9项相关的参考材料和参考材料通用规则。收集了270种药用辅料，其中新添加的137种和修订的97种。 本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着眼于解决制约药品质量和安全的突出问题，并努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映出中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。
简介 慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。 本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。HBV 侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去外包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV 逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代 的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半衰期长,很难从体内彻底清除[1,2]。HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3种包膜蛋白;前C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子(TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前CmRNA的转录,降低HBeAg 合成[3]。P基因变异主要见于POL/RT基因片段(349～692aa,即rt1～rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异,即由YMDD变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V),并常伴有rtL180M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。 S基因变异可导致隐匿性HBV感染(occultHBVinfec-tion),表现为血清HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制(血清HBV DNA常<104拷贝/ml)[5]。 根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,目前HBV分为A～H八个基因型;各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未定论。 HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。 HBV的抵抗力较强,但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。
2015版中国药典第一部中药质量标准全面提升 《中国药典》一部主要收载中药材、饮片、提取物和中成药的质量标准，也就是大家常说的中药标准。日前正式发行的《中国药典》2015年版一部目录中共收载药材和饮片618个(不含收载在品种下的饮片标准)、植物油脂和提取物47个、成方制剂和单味制剂1493个。较2010年版药典，2015年版药典的中药标准在安全性、有效性等方面均有所提升。正如国家药典委员会秘书长张伟所说的那样：“药典是引领产业结构调整和产品质量升级的‘导航仪’。” 由于中药多数来源于天然物质，不仅所含成分非常复杂，而且受气候、生态环境、栽培(生产)技术等因素影响很大。中药质量标准是随着中药所含成分的不断阐明、对中药安全性认识的不断提升，以及中药市场出现的新问题和现代分析方法的不断出现而不断提高的，因此每版药典一部的标准水平都有较大程度的提升。据介绍，每一版药典在开始工作前，都需要成立新一届药典委员会，规划新版药典工作，并形成编制大纲。中药的安全性、有效性和质量可控性是《中国药典》2015年版编制大纲的“规定动作”。 安全性： 变单一指标为“组合拳” 近年来，随着药品监管理念的不断成熟，加强对中药中有害物质的控制成为国家药品标准工作满足药品监管需求，保障公众用药安全的重要任务。在国家食品药品监管总局统一部署下，国家药典委员会在《中国药典》2015年版编制工作中，组织有关单位和专家，通过科学研究，参照国际发达国家地区的限度标准，并结合我国中药发展现阶段的实际情况，突
出风险控制重点，按照“成熟一个，修订一个，公示一个”的原则，将研究成果应用于《中国药典》制定和修订中。 《中国药典》2015年版在2010年版的基础上，重点加强和完善了安全性控制技术的应用，主要涵盖八个方面：二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素(黄曲霉毒素)、色素、内源性有害物质、微生物、致病菌控制。“新版药典在凡例、通则以及品种的标准中分别增加了对中药安全性检查的总体要求、技术指导则、检测方法和具体品种限度规定，改变了过去单纯强调设置检测项目和指标的做法。”国家药典委员会中药材和饮片专业委员会主任、北京大学药学院教授屠鹏飞认为，《中国药典》2015年版通过“组合拳”的方式，从点、线、面多个层次构建中药安全性控制体系，提升了保障中药安全的能力。 《中国药典》2015年版新增加4项与中药安全性相关的指导原则(部分在增补本有收载)：《中药有害残留物限量制定指导原则》、《色素检测指导原则》、《中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则》、《中药中真菌毒素测定指导原则》;增修订7种检测(检查)方法：中药注射剂有关物质检查法、二氧化硫残留量测定法、农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法、微生物限度检查法、无菌检查法、热原、细菌内毒素检查法;在具体有害残留物的检测规定方面，在前一版药典28个品种的基础上，又对30个药材和饮片标准增加了二氧化硫残留(10个)、重金属及有害元素(4个)、农药残留(2个)、黄曲霉毒素(14个)的检测要求。 在二氧化硫残留方面，根据中药材产地传统加工的实际情况，参考对食品和农副产品规定的二氧化硫限量标准，分别制定了中药材二氧化硫限量标准：中药材及饮片(除矿物药外)二氧化硫残留量不得超过150mg/kg;山药、葛根等10味产地加工传统采用硫磺熏蒸的药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400mg/kg;但山药片(饮片)二氧化硫残留量为10mg/kg。制定的目的是防止滥用或过度使用硫磺熏蒸。 在重金属及有害元素方面，根据常用中药材重金属及有害元素含量研究的结果，对部分海洋来源的中药材增加了限量检查，包括牡蛎、珍珠、蛤壳、昆布/海带等4种药材，规定铅不得过5mg/kg，镉不得过0.3mg/kg，砷不得过2mg/kg，汞不得过0.2mg/kg，铜不得过20mg/kg。 在农药残留方面，进一步加强大宗、栽培、病虫害易于发生的中药材的农药残留控制。在人参、西洋参药材标准项下农药残留的检测种类增加到16种，并参照国际上对食品和农产品中农药残留的相关规定，制定限度为“含总六六六(α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC 之和)不得过0.2mg/kg，总滴滴涕(pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT之和)不得过0.2mg/kg，五氯硝基苯不得过0.1mg/kg，六氯苯不得过0.1mg/kg，七氯(七氯、环氧七氯之
题目待定 《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2015年10月22日 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A、B和C 三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订） 表1 推荐意见的证据等级和推荐等级 级别详细说明 证据级别 A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心 B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响 C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变
推荐等级 1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会 2 弱推荐 有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐 一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection)—HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg 阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA 升高≥2 log10 IU/mL，或者基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe 出现。 HBeAg逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，没有纤维化评分的增