學 術
台北榮民總醫院婦產部
前 言
在生醫產業發達的國家，進行嚴謹的臨床試驗是讓研發的新藥、醫療器材、或醫療儀器可以進入到市場銷售的必經歷程。舉例而言，根據美國藥品研發和製造調查公司（PhRMA ）在2009年的研究，目前在美國就有將近800個抗癌藥物或是抗癌疫苗在積極研發中，這和2001年的400個同類產品比起來足足增加了一倍以上。由於法規的嚴苛，新藥開發的投資成本要比10年前增加約55%。況且資源是有限的，平均每20個積極研發的藥物，只有一個有機會進到市場，因此藥物開發研究所耗損的資源是很大的，成功機會低，而且時間也很冗長（圖1）(1)。
新藥的研發的一般流程是從臨床前期開始，進行動物試驗證明療效以及觀察毒性，並且也進行基本的藥物效力學（pharmacodynamics ）或藥物動力學（pharmacokinetics ），俟臨床前期資料齊全時，如果研究者認為有進入人體試驗的可能性時，就可以向法規單位（例如衛生署）申請新藥人體試驗（investigational new drug, IND ）。研究新藥的人體臨床試驗可以分成四個階段，分別是第一期（phase I ），第二期（phase II ），第三期（phase III ），和第四期（phase IV ）。表1列出每個階段的目標，圖2則顯示簡化的新藥研發流程圖(2)。
由於臨床醫師會有機會和藥廠或是生技公司一起參與開發藥物，因此熟悉臨床試驗的法規對臨床醫師而言非常重要。熟悉臨床試驗的法規、申請流程、實驗設計、藥物動力學設計和判讀、合適的統計方法運用、研究成果撰寫都有其一定的規矩和格式，由於筆者本身從事婦癌的臨床服務和基礎研究，因此本文比較偏重在癌症新藥的臨床試驗，闡明第一期臨床試驗重要事項。臨床醫師在研讀第一期人體試驗的相關論文或是執行第一期人體試驗之前，應該先了解以下的詞彙定義（表2、圖3）。
定義劑量限制性毒性（define dose-limiting toxicity, DLT ）
在正式開始試驗前必須先定義好本試驗的劑量限制性毒性，其定義是根據不同的藥物而會有不同的定義，就化學治療藥物而言，以下舉例微脂體小紅莓
（liposomal doxorubicin ）在婦癌疾病的第一期臨床試驗所定義的劑量限制性毒性(3)
：
1.
大於4天以上的第四級白血球過低（a b s o l u t e neutrophil count, ANC < 500/cumm 3）2. 第四級白血球過低並且合併發燒
3. 第四級的血小板過低（< 10,000/cumm 3）
4. 第三級或第四級的非血液性毒性（n o n -hematological toxicities ），但排除噁心或是第三級以上的嘔吐
5. 第二級以上的黏膜炎（mucositis ）
6. 第二級以上的手足症候群（hand-foot syndrome ）
決定起始劑量（starting dose ）
在正式執行第一期臨床試驗之前，研究者必須決定新藥的起始劑量。起始劑量傳統上是由臨床前期的動物藥物毒性測試來決定起始劑量，美國的食品藥物管理局（FDA ）與歐盟藥品管理局（EMEA ）兩個組織都建議抗癌新藥在正式進行人體試驗前，應進行鼠類（rodents ）與非鼠類（non-rodents ）的動物藥物毒性評估。目前在針對細胞毒性的化學治療藥物的起始劑量是造成10%老鼠死亡的劑量的1/10（1/10 of LD10），作為起始劑量；如果在非鼠類的測試有更明顯毒性，則應該以最敏感物種的最高非嚴重毒性劑量的1/6為起始劑量。決定起始劑量的流程圖請參考圖4(4)。
臨床醫師如何執行第一期臨床試驗Phase I clinical trials ）
圖1 典型的新藥研發時程表﹝IND ： investigational new drug
(申請新藥人體試驗)；NDA ：new drug application (申請新藥查驗登記)﹞
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圖2 新藥研發的流程圖
使用次治療劑量(s u b -therapeutic doses)於受試者(約
10-15名)
，評估藥物動力學資料
體外測試(in vitro testing)
第0期人體試驗
臨床前期發展表1 各臨床試驗期別定義以及目標
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藥物增量方法（dose escalation methods ）
正式進行試驗後，如果起始劑量沒有造成明顯毒性，就會進行到下一個劑量，目前在藥物增量的實驗設計大致上可以分為：（1）循規性設計（rule-based designs ）以及（2）模式型設計（model-based designs ）。以下分別說明兩種設計方法(5)。
1. 循規性設計：又分三大種方式：（1）傳統 3+3設計，（2）加速性滴定設計（accelerated titration d e s i g n ），（3）由藥理引導的藥物增量設計（pharmacologically guided dose escalation ）。
（1）傳統3+3設計：此設計是最常被使用的藥物
增量設計。其精神在於每個劑量階層（dose level ）都會治療3名病人，當要進行到下一個試驗世代（cohort ）時，到底藥物是要增量或是減量，則由以下法則決定：
a.如果3名病人中，0名出現劑量限制性毒性
圖3 典型的劑量 – 藥效曲線和劑量 – 毒性曲線。在劑量 = x
時的治療性指標 (therapeutic index)為 0.1/0.3 = 1/3。 = 曲線斜率。
定義
指接受相同劑量治療的一群病人
在第一期臨床試驗第一組世代病人所接受的藥物劑量指劑量增量或減量的百分比
指藥物所造成的嚴重毒性，DLT 隨著實驗的藥物不同，其定義也不同此曲線一般是屬於羅吉斯函數 (logistic function)。值決定曲線的斜率。值越小代表藥效沒有隨著劑量增加而明顯增加。(圖3)
此曲線和上述曲線屬類似的概念。值越小代表毒性沒有隨著劑量增加而明顯增加。(圖3)指可以接受DLT 的比例值，一般介於20-33%之間指 33%的病人產生DLT
一般是用在標靶藥物的藥效評估之用，由於標靶藥物的劑量-藥效曲線和一般的細胞毒殺性藥物並不同，利用生物性標記 (biomarker)的反應，以決定標靶藥物的最適當生物性劑量一般以MTD 為第二期試驗的建議劑量 (但有些國家是以MTD 的次一個安全劑量作為第二期試驗的建議劑量
研究藥物的吸收 (absorption)、分布 (distribution)、代謝 (metabolism)、排泄 (excretion)指新藥對身體的影響評估，例如血球性毒性 (hematological toxicity)、 非血球性毒性 (non-
hematological toxicity)、腫瘤影像評估、分子影響評估 (molecular correlate)
指在某劑量所造成的毒性與藥效的比值 (圖3)表2 第一期臨床試驗相關詞彙介紹詞彙
? 世代 (cohort)
? 起始劑量 (starting dose)? 劑量增量(或減量)
(dose increment or decrement)? 劑量限制性毒性
(dose-limiting toxicity, DLT)? 劑量 – 藥效曲線 (dose-efficacy curve)? 劑量 – 毒性曲線 (dose- toxicity curve)
? 毒性目標 (target toxicity level)? 最大耐受劑量
(maximum tolerated dose, MTD)? 最適當生物性劑量 (optimal biological dose)? 建議的第二期試驗劑量 (recommended phase II dose)? 藥物動力學 (pharmacokinetics)
? 藥物效力學 (pharmacodynamics)? 治療性指標
(therapeutic index)
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圖4 藥物起始劑量的決定流程圖
圖5 典型 3+3 藥物增量實驗設計流程圖。DLT: dose-limiting
toxicity; MTD: maximum tolerated dose.
（DLT ），則提升一個劑量階層（increase dose to next level ）。
b.如果2名病人發生劑量限制性毒性，則減少一個劑量階層（decrease dose to previous level ）。
c.如果有1名產生劑量限制性毒性，則在此劑
量多增加3名受試者
（a ）若1/6產生劑量限制性毒性，則提升一
個劑量階層。
（b 產生劑量限制性毒性，則減少一
個劑量階層。
d.當減少一個劑量階層時：
（a ）若在此劑量僅有3名受試者，則再招募3
名受試者。
（b ）若此劑量已有6名病人受試，則整個試
驗結束。
e.的病人產生劑量限制性毒性，完整流程圖請參考圖5。
（2）加速性滴定設計：此設計的理念是在同一病
人內可以允許劑量增量（intra-patient dose escalation ），因此理論上可以讓較多數的病人接受到正確的劑量，而相反的，傳統的3+3設計則容易讓較多的病人接受到不足治療劑量（sub-therapeutic dose ）。要注意的是如果藥物的毒性是屬於晚發型毒性（late toxicity ），則不適用此種設計。本設計運用於婦癌的實例可以看參考文獻(6)。流程請參考圖6 C 。
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（3）由藥理引導的藥物增量設計：此設計的理念是
先由臨床前期的藥理資料來決定要達到的血清濃度。當開始給藥後，則測量病人的血液藥物濃度是否有達到事先設定的要求，若無，則下一病人給予多一倍的劑量。流程請參考圖6 D 。2. 模式型設計：傳統的3+3設計最為人所詬病的就是不確定性，由於每個世代僅有3名病人，以統計的觀
念來看，此種設計會產生很大的偏誤（bias ）。以某劑量來說：
0/3 毒性：信賴區間（0, 0.64）1/3 毒性：信賴區間（0.09, 0.91）2/3 毒性：信賴區間（0.29, 0.99）3/3 毒性：信賴區間（0.36, 1）
因此我們所觀察到的沒有毒性（0/3），其實是有毒性的機會可以高達64%；而所觀察到的1/3毒性，其真實毒性更可能高達到91%。即使我們對於同一個劑量多加了3名病人，其信賴區間還是很寬：0/6 毒性：信賴區間（0, 0.4）1/6 毒性：信賴區間（0.04, 0.65）2/6 毒性：信賴區間（0.11, 0.78）3/6 毒性：信賴區間（0.22, 0.89）
所有可以看出即使有6名病人接受同一個劑量治療，我們所觀察到的沒有毒性，其實是有毒性的機會可以高達40%；而當有2名病人有毒性時，雖然已經是屬於1/3（2/6）的範圍，但是其實真正的毒性很可能只有11%。有於此不確定性（導因於sample size 過少），因此統計學家於1990代初期設計了新的藥物增量方法，期能夠改善傳統3+3設計的缺點。
這類設計的主要精神是利用貝氏統計方法，藉由事前機率的決定和病人是否發生劑量限制性毒性，來計算出事後機率。由某一病人所計算出的事後機率，將作為下一個病人是否接受劑量增量的選擇標準的。模式型設計也有幾種次分類，目前的主流有（1）改良式連續性評估設計（modified continual reassessment method, CRM ），（2）藥物增量合併藥物過量控制（escalation with overdose control, EWOC ）。
（1）改良式連續性評估設計：此設計最早是在
1990由學者O'Quigley 所提出，隨後由學者Goodman 改良而演變成今天常用的設計。模式型設計由於非常需要統計學家的配合，因此臨
床醫師如果有意要執行這類的研究設計，則務必要在試驗開始前，先和統計學家確認試驗進行細節，以免造成嚴重犯錯，浪費人力物力。在進行改良式連續性評估設計時有幾項重要的步驟：
圖6 各類藥物增量設計方法：(A) 簡單劑量上-下設計 (simple
up-and-down design)、(B) 傳統3+3設計 (traditional 3+3 d e s i g n)、(C) 加速性滴定設計 (a c c e l e r a t e d t it r a t io n d e sign)、(D) 由藥理引導的藥物增量設計 (pharmacologically guided dose escalation)、(E)改良式連續性評估設計 (modified continual reassessment method)、(F)藥物增量合併藥物過量控制 (escalation with overdose control)。(原圖刊載於Tourneau et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:708-20，已獲原作者同意改編刊登)
。
註1：每個方格代表一個世代，方格內數字代表同一個世代所招
募的病人數目。
註2：DLT = dose-limiting toxicity (劑量限制性毒性)，SD =
starting dose (起始劑量)，RD = recommended dose (建議劑量)，DL = dose level (劑量)，AUC = area under curve (藥物濃度 – 時間曲線面積)。
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a.事先界定劑量 – 毒性曲線（dose- toxicity curve ）的程式，目前學界常用的程式模型有（1）雙曲函數模型（hyperbolic tangent model ），（2）單參數邏輯迴歸模型（one-parameter logistic model ），（3）雙參數邏輯迴歸模型（two-parameter logistic model ）。一般研究者必須根據藥物的臨床前試驗來決定所欲使用的模型。O'Quigley 在當時所使用的模型為hyperbolic-tangent 模型，其公式為 p = 〔tanh （d ）+1/2〕α ，其中 p = 產生毒性的機率，d = 劑量（圖7、圖8）(7,8)。圖7的實線代表第ni-1名病人在試驗後所繪製出的劑量 – 毒性曲線，而第ni 名病人在受試後如果發生了劑量限制性毒性，則劑量 – 毒性曲線將往上方曲線調整；相反的，如果病人沒有發生劑量限制性毒性，則劑量 – 毒性曲線將往下方曲線調整。
b.決定劑量增量的間隔（s p a c i n g o f t h e d o s e s ）：以表3為例，總共有8個劑量階層。一般藥物增量的方式是採用改良式費式數列（modified Fibonacci sequence ），藥物增量為 2, 1.67, 1.5, 1.4, 1.33, 1.33 …1.33
圖7 虛線為實際的劑量-毒性曲線，實線為某一病人所預估的
劑量-毒性曲線，由此病人有無發生劑量限制性毒性，來決定劑量-毒性曲線要往哪個方向移動
(原圖刊載於G a r r e t t -M a y e r E. J o h n s H o p k i n s University, Department of Biostatistics Working Papers 2005; Page 1-74，已獲原作者同意改編刊登)
圖8 各種劑量-毒性曲線的預估程式模型(原圖刊載於Garrett-Mayer E. Johns Hopkins University, Department of Biostatistics Working Papers 2005; Page 1-74，已獲原作者同意改編刊登)。d5代表5%的病人發生DLT的藥物劑量，d90則代表90%的病人發生DLT的藥物劑量。
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倍的方式，因此假設起始劑量為100mg，則下一劑量為200mg（2×100），再下個劑量330mg（200×1.67），再下一個劑量500mg（330×1.5），以下依此類推。當然了費式數列並非是唯一的選擇，研究者應該根據臨床前期的試驗數據，來決定他所要採用的藥物增量方式，例如也可以用log 增量，因此劑量就可以是（100mg, 1000mg, 10000mg,……）；另外也可以使用常數增量，因此劑量就可以是（100mg, 200mg, 300mg, ………）。
c.每個劑量所需要的病人數目：當初O'Quigley 所提出的設計是每個世代僅有1名病人，但是在今日的改良式連續性評估設計，研究者可以決定每個世代需要幾名病人（通常是1-3名），病人數越多則資訊就越精確，但是耗費的人力和成本就會升高。現今採用
改良式連續性評估設計的試驗多半會搭配
相關的軟體，有興趣的讀者可以連結美國
M.D. Anderson醫學中心（http://biostatistics.
m d a n d e r s o n.o r g/S o f t w a r e D o w n l o a d/
SingleSoftware.aspx?Software_Id=81），
下載免費軟體。而商業用付費軟體則以
ClinBay公司的Decimaker軟體較常被使用。
d.目標毒性（target toxicity）：在正式進行試
驗前，研究者必須要先界定目標毒性，一般
所研究的藥物如果是屬於毒性較強，則界定
的範圍在0.2- 0.3之間；而如果試驗的藥物毒
性較弱，或是屬於需要長期治療，則一般界
定於0.1-0.2之間。
e.試驗終止法則：改良式連續性評估設計的試
驗終止法則，一般是在正式試驗前先界定
病人總數量，當病人數已達到預先界定的數
目時，則試驗終止。另外較好的判斷原則
是當試驗已經固定在某劑量，而且該劑量
已經有10名病人接受試驗，則整個試驗終
止，該劑量界定為最大耐受劑量（maximal
tolerated dose, MTD）。表3為一模擬的改良
式連續性評估設計，每個世代有2名病人，
目標毒性界定於0.25，由此表可以看出在第
四個世代出現一例劑量限制性毒性，此時
α值為1.78，而根據此α值所重新算出的最
適合劑量（最接近目標毒性0.25的劑量）
為350mg。而在350mg時並沒有病人產生毒
性，而此時α值為2.24，因此可以進展到
450mg，經過多次的世代後，由於已經有10
名病人接受了450mg的治療，因此試驗終
表4 表3的觀察值和預估值
表3 模擬的改良式連續性評估設計試驗 (mCRM設計)
註1：每個世代(cohort)招募2名病人。(0,0)代表2名病人都沒有
發生DLT，(1,0)代表第1名病人發生DLT，(0,1)則代表第2
名病人發生DLT。
註2：α值為改良式連續性評估設計試驗的公式p= exp(α＋
βd)/1 ＋exp(α＋βd)，此公式為貝氏分析(Bayesian
analysis)。
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止。表4列出此模擬試驗的毒性觀察值和預
估值。
（2）改良式連續性評估設計合併藥物過量控制（escalation with overdose control, EWOC）：
由於有些學者認為改良式連續性評估設計有
可能會讓病人曝露於過高的藥物劑量造成嚴
重毒性，所以有些學者提出EWOC的設計，此
設計的本質上其實還是屬於改良式連續性評
估設計，但是每一名病人在接受過劑量試驗
後，都會計算出下一名受試病人產生過度劑量
（overdosing）的風險，一般過度劑量的風險
是定義在25%，一旦超過此風險，則藥物不會
再增量。
第一期臨床試驗的藥物動力學設計
藥物動力學的設計和藥物本身的特性息息相關，在第一期的臨床試驗也會將人體的藥物動力試驗數據呈現。在設計藥物動力試驗時必須考量藥物的特性來進行試驗設計。藥物的動力學特性可以分為線性（linear）以及非線性（non-linear）兩種模式。線性模式是指藥物的濃度-時間面積（area under curve, A U C）和劑量具有相關，因此劑量如果倍增，則AUC也會倍增，而藥物的半衰期（half-life）和清除（clearance）與藥物劑量多寡或是給藥的間隔並無相關，因此如果一個藥物的藥物動力學特性是屬於線性模式則單次給藥 75 mg/m2所產生的AUC和連續三天給藥（每天給予 25 mg/m2）的AUC是相同的。
而如果藥物是屬於非線性模型，則代表藥物的運輸或代謝會有飽和的狀況（saturable）。因此當給藥的劑量或是間隔不同時就會產生不同的AUC，舉例5-fluorouracil這個化學藥物而言，當藥物劑量從7.5 mg/Kg增加到15 mg/Kg時，AUC增加了135%，因此這類藥物會比線性模型藥物來得更無法預估。
抗癌藥物在系統性給藥時，在不同的病人身上可能有高達2-10倍差別的藥物濃度曝露，這些多半是導因於每個人對於藥物的吸收（absorption），分布（distribution），代謝（metabolism），排除（excretion）不同之故，我們在報告藥物的藥物動力學數據時，一定要考慮到病人和病人之間的變異（inter-patient variability）(9)。執行第一期臨床試驗所面臨的倫理議題
在執行第一期臨床試驗會面臨到兩個主要的倫理議題：（1）風險-益處比率（risk-benefit ratio），（2）受試者知情同意（informed consent）。除了上述的兩大議題之外，由於病人參加第一期臨床試驗會面臨到頻繁的抽血檢查、影像學檢查、切片檢查、定時返診，這些程序都會耗費病人或病人家屬大量的資源和時間。因此臨床醫師在正式執行第一期臨床試驗之前一定要先考慮可能面臨的倫理議題(10)。
先看第一個議題，這個議題主要是評估受試者參加第一期臨床試驗可能得到的風險或是益處。在一些針對第一期臨床試驗的統合分析（meta-analysis）發現，針對第一期癌症藥物的臨床試驗，只有5%的病人其腫瘤會縮小，僅有0.3-0.7%的機會可以達到腫瘤完全反應，而平均因為接受試驗所造成的死亡率是0.5%。有些學者認為第一期臨床試驗的風險-益處比率其實是不好的（unfavorable），因為只有5%的病人腫瘤會縮小。
但是也有些學者則認為第一期臨床試驗的統合分析中有高達30%的藥物的腫瘤反應率是大於5%，舉目前常用的鉑金藥物（cisplatin）來說，在1970年代所作的針對睪丸癌的第一期臨床試驗發現腫瘤反應率大於50%，並且有25%的病人達到腫瘤完全消失。而標靶藥物imatinib mesylate（Gleevec）針對慢性骨髓性白血病的第一期臨床試驗，腫瘤反應率可以高達98%。因此參加第一期臨床試驗的風險-益處比率到底是風險較多或是益處較多，可能是要看所試驗的藥物種類和其潛在毒性。
到目前為止，全世界並沒有一套評估藥物的風險-益處比率的標準。有些藥物其實的臨床效益並不是那麼的明顯，但是卻被批准於臨床使用，主要就是因為也許能用的藥物很少。舉轉移性腎臟癌為例，IL-2的反應率僅有14%，反應期為20個月，而其副作用卻很嚴重，有可能會造成類似敗血症的副作用(11)。而irinotecan被批准應用於轉移性大腸癌，其存活率僅比傳統治療多兩個月(12)。因此臨床醫師在執行第一期臨床試驗時，必須對該疾病有很深刻的了解，才能判斷所試驗的藥物其風險-益處比率是否值得繼續開發。
另外一個常見的倫理議題則是受試者知情同意。
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在進行試驗前病人會簽署受試者知情同意書，但是有研究者指出多數的病人在聽完研究者的說明後，認為他的疾病會有極高的機會治癒，因此代表研究者的說明並不夠坦白完整(13)。有些研究發現執行臨床試驗的研究者在向病人解釋受試過程時，有可能將優點多高估了3倍，而讓病人較願意參加受試(14)。
所以臨床醫師須重視上述的倫理議題，盡力為病人著想，才能提高受試病人的益處。
發表第一期臨床試驗結果的核對清單
目前針對第三期臨床試驗有所謂的CONSORT 標準，但是這類標準並不適用於第一期臨床試驗的報告(15)
。由於目前針對第一期臨床試驗仍無較統一性的標
準，因此臨床醫師在閱讀或報告第一期臨床試驗結果時，無法評估報告內容的品質。筆者目前只能在「臨床試驗（Clinical Trials ）」期刊找到2008年刊載了由法國的研究者所建議的報告品質核對清單，這份清單總共有15項問題，用以評估報告的品質（表5）(16)。
結 語
第一期臨床試驗對於一個藥物的發展而言，是一個非常重要的階段。台灣在近年來由於生醫產業較蓬勃發展，有很多醫師會有機會接觸到第一期臨床試驗。臨床醫師對於疾病的認識、試驗藥物的認識、試驗設計的流程、資料的分析、和報告格式都要能全方位的掌握，才有機會讓藥物的試驗繼續往下走。在此也期待政府或學界應多開設較深入的臨床試驗的相關課程，以讓我國的生醫產業能持續蓬勃發展。
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表5 發表第一期臨床試驗報告的建議核對清單 (checklist)(16)
問題
1. 本試驗是否有找出最大耐受劑量 (MTD)以用於第二期臨床試驗？
2. 是否有預先界定毒性目標？
3. 藥物毒性是否與最大耐受劑量有相關性
4. 毒性的評估標準是否有依照國際公認的標準 (例如 OMS 或 NCI 標準)？
5. 本試驗是否與所標定的疾病有明確相關？
6. 是否有界定起始劑量？
7. 起始劑量的界定是否有真的根據臨床前試驗或是其他的人體試驗資料？
8. 劑量階層數目 (number of dose levels)是否有明確解釋？
9. 劑量的間隔是否有明確的說明？
10. 每個世代的人數和藥物增量方式是否有明確
說明？
11. 是否所有的受試者都有分析其資料？12. 所使用的劑量和其反應率是否有明確說明？13. 實際試驗過程和所描述的進行步驟是否有相
符合？
14. 在評估最大耐受劑量時是否有考慮到變異率
(variability)
15. 在計算最大耐受劑量的過程是否有明確說明
試驗目標
試驗設計
試驗分析
註：(原表格刊載於Zohar S,et al.Clinical Trials 2008;5:478-485，
已獲原作者同意改編刊登)
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2011, Vol.54, No.4
药物（注册）临床实验运行管理制度和流程首都医科大学附属胸科医院药物临床实验机构，遵照中国及要求，参照国、外开展药物（注册）临床实验的经验，结合我机构专业特点，制定临床实验研究过程管理流程。 步骤一：申请者递交临床实验申请材料 申办者若有意在我院开展药物（注册）临床实验，首先按照机构办公室要求进行商洽,按照药物（注册）临床实验资料列表要求准备报送相关申请材料，递交本机构办公室秘书（婧，）登记备案。经秘书清点文件齐全后，开具回执。步骤二：项目立项审核 ．机构主任\办公室主任对项目进行初步审核，同意后由办公室秘书递交药物临床实验管理委员会进行审查； ．由临床实验管理委员会主任主持召开审评会议； ．临床实验管理委员会主任签发审核意见表,机构和申办者与临床科室共同商定主要研究者（）,由办公室秘书将审核意见表转送； ．同意提出研究小组成员,研究小组成员必须有相关培训证书。 步骤三：伦理委员会审核 ．本单位为项目组长单位，由项目负责任（）申办者研究组织（）按照报送临床实验资料列表要求，将伦理申报材料递交给伦理办公室秘书，秘书审核资料齐全后，转交伦理委员会进行伦理评审，最终将“审批意见”交伦理委员会办公室秘书存档（彤群，：）； ．若本单位为项目参加单位，申办者将组长单位的伦理委员会批件交至机构办公室秘书备案；同时按照报送临床实验资料列表要求将伦理申报材料递交给机构办公室秘书，转交伦理委员会评审，最终将“审批意见”交伦理委员会办公室秘书存档。 步骤四：通知审评结果 由医院伦理委员会秘书将伦理评审结果批件下达申办单位并报机构办公室备案。 步骤五：通过的临床审评项目签署协议或合同
机构办公室与通过临床审评的申办单位、按照合同模版拟定容，拟订经费预算，各方确定容无误后机构秘书递交机构主任签署协议书或合同书（一式四份，申办方二份，一份，机构办一份归档），协议正式签署后，方能开始启动临床实验项目。 步骤六：主持或召开研究者启动会议 .由申办者负责召集、主持本研究单位现场项目启动会，对等法规、实验方案及相关进行培训。该项目的成员及有关工作人员均应参加； .若本单位为该项目的组长单位，主持召开研究者会议；若为参加单位，主要研究者应参加研究者会议。 步骤七：临床实验材料及药品的交接 申请者应配合项目研究小组尽快将临床实验用药品交机构药物管理人员（药物管理员：芃，），药品管理参照本机构“药物的接收、保存、分发、回收、退还的”，临床实验用药品的使用由研究者派专人按规定要求定期负责领取、保管、分发、回收和退还。 步骤八：项目实施 1.项目管理实施负责制。对研究质量、进度、协调负全责； 2.研究者遵照规、实验方案及相关实施临床实验； 3.申办者负责派出合格的、研究者所接受的监查员； . 机构将对实验项目质量、项目进度进行监督管理，对存在的问题提出书面整改意见，研究者予以整改并给予书面答复；对违背方案并造成严重后果者，机构办公室将与相关部门协商，采取相应的处理措施； . 在实验过程中，若发生，研究者按照相关的积极处理，并及时通报监查员和本院伦理委员会（：联系人：彤群）； . 项目执行过程中如遇管理部门或申办方发出稽查通知，本项目的应积极配合，做好准备接受稽查，并将稽察结果交机构备案； ．申请人对本实验的涉及的伦理，数据的真实性、可靠性负责； .研究小组进行数据收集、分析，撰写总结报告。临床实验进行超过年以上，申办者须向伦理委员会和机构办公室递交年度总结报告。
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案( protocol )是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。 1?临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCF要求。研究者和申办者 均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 2. 临床试验设计的基本原则 2.1 代表性：受试者样本符合总体规律； 2.2 重复：结果经得起重复验证； 2.3 随机：受试者随机分配入组； 2.4 对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 3. 试验方案的格式包括 3.1 封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期； 3.2正文：GCP要求的23项； 3.3 封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式； 3.4 主要参考文献。 4. 临床试验方案设计主要内容有以下23条 4.1 试验题目； 4.2 试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 4.3 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 4.4 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 4.5 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 4.6 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 4.7 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
附件 药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗机构管理条例》，以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和相关技术指导原则等要求，具有承担药物临床试验能力的机构。 第三条在中华人民共和国境内开展以注册为目的的药物临床试验，以及开展药物质量和疗效一致性评价的生物等效性试验，应当在药物临床试验机构中进行。药物临床试验机构实行备案管理。凡符合条件的医疗机构、医学研究机构和医药高等学校及社会力量投资设立的临床试验机构均可备案，仅开展药物临床试验相关的生物样本等分析，不实行备案管理。国家食品药品监督管理总局负责建立“药物临床试验机构备案管理信息平台”（以下简称备案平台，网址：***）。
第四条食品药品监管部门、卫生计生行政部门根据各自部门职责负责药物临床试验机构的监督管理工作。 第二章药物临床试验机构条件 第五条药物临床试验机构应当具备的基本条件包括： （一）具有医疗机构执业许可证，开展药物临床试验的项目应当与医疗机构执业许可的诊疗科目相一致； （二）具有与开展药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有与药物临床试验相适应的独立的工作场所、临床试验用药房、资料室，以及必要的设备设施； （四）具有掌握药物临床试验技术与相关法规，能承担药物临床试验的研究人员，主要研究者具有高级职称，参与过3个以上药物临床试验； （五）开展药物临床试验的专业具有与承担药物临床试验相适应的床位数和/或门急诊量； （六）具有急危重病症抢救的设施设备、人员与处置能力； （七）具有承担药物临床试验的组织管理机构； （八）具有与开展药物临床试验相适应的医技科室； （九）具有药物临床试验伦理委员会； （十）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （十一）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制与措施； —2 —
药物临床试验质量控制管理制度
临床试验质量控制与质量保证管理制度 Ⅰ目的：为建立本机构药物临床试验质量管理规范，保障受试者的合法权益和生命安全，确保试验记录和报告数据准确、完整可信，特制订此制度。 Ⅱ范围：本制度适用于机构所有药物临床试验质量控制的管理。 Ⅲ制度： 1. 本机构采取机构、专业组、项目组三级质量保证体系确保临床试验的质量及受试者的安全。 2. 药物临床试验机构为三级质量控制的负责部门，由机构指定相关人员负责，对承担的药物临床试验的重要环节，包括试验方案、总结报告等实施终审和核查。 3. 药物临床试验专业组为二级质量保证的负责单位。由专业组负责人指定与承担临床试验项目无关的具有一定药物临床试验经验、熟悉药物临床试验GCP规范要求的人员负责，对药物临床研究的各个环节，包括试验前、中、后期实施质量控制与监督。 4. 药物临床试验项目组为一级质量控制的负责单位，药物临床研究的主要研究者指定质控员对药物临床试验的全过程实施质量控制与监
督。 5. 机构和专业应有合格的研究人员、良好的试验设施、相应的管理制度和SOP确保临床试验顺利开展。 6. 专业和项目组质控：专业质控员和项目质控员应严格执行GCP及遵守国家有关法律法规，严格按试验方案进行质控，并保证有充分时间对临床试验全过程进行质控。其主要职责为：对临床试验全过程进行质控，掌握临床试验的进度和试验过程中发现的问题，及时向专业负责人和机构办公室报告，以便及时改进；严格按试验方案的要求对每一例病例的纳入标准、临床检验检查、临床用药等的记录及疗效判定等进行审查和核对，对发现的问题及时与研究人员取得联系并指导她们解决；审核知情同意书是否按相应的标准操作规程签署；核对受试者的门诊或住院病历记录以确认研究者记录的源文件是真实、准确、完整的，核对源文件与CRF的一致性，确认CRF上的数据来源于源文件并与源文件一致。 7. 机构质控：根据临床试验特点，机构办公室实行按项目管理全过程负责制。其主要职责为：试验开始前协助专业负责人对研究者培训、考核、授权；临床试验进行中负责不定期巡查项目进展情况，记录存在的主要问题，通报给专业负责人并协调解决；核对研究者的药物发放、使用、登记是否符合规程，是否按试验方案进行，是否与病例报告表记录相符，检查药物管理员是否按GCP规范管理试验用药物；检查专业负责人审核后的病例报告表，抽查病例报告表上的数据是否能够溯源，是
药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和《药品注册管理办法》等有关要求，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指资格认定管理部门依照法定要求认定的，具有承担药物临床试验资格的机构。药物临床试验专业（简称“试验专业”）是指药物临床试验机构中通过药物临床试验资格认定的专业。 第三条经国家食品药品监督管理总局（简称“食品药品监管总局”）批准的药物临床试验，须在具有药物临床试验资格的机构中进行。 第四条本规定适用于药物临床试验机构的资格认定、运行管理、监督检查、定期评估和现场检查等。 第二章资格认定 第五条药物临床试验机构资格认定（简称“资格认定”）是指资格认定管理部门对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，包括药物临床试验的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过
程。 第六条申请资格认定的医疗机构应具备以下条件： （一）已取得医疗机构执业许可； （二）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有急危重症诊疗的设施设备、人员配备与处置能力； （四）具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员； （五）具有与药物临床试验相适应的独立的办公场所、临床试验用药房、资料室及必要的设备设施； （六）具有与药物临床试验相适应的医技科室； （七）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （八）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施； （九）具有经过药物临床试验技术与相关法规的培训、能够承担药物临床试验的研究人员； （十）申请资格认定的专业近三年按照GCP要求开展过上市后药品的临床研究，具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数； （十一）具有能够承担药物临床试验伦理审查任务的伦理委员会。 第七条申请资格认定的医疗机构，应根据所具备的药物临床试验的条件和专业特长，结合开展药物临床试验的实
临床试验用药物的管理指南 第一章总则 临床试验用药物作为临床试验的核心，对试验结果的可靠性起着至关重要的作用。为保证临床试验的安全、有效和质量可控，保障受试者的权益、安全和健康，规范临床试验用药物的生产、使用和管理的全过程，根据《药品注册管理办法》（试行）、《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》，参照国际规范，制定本指南。 本指南所定义的临床试验用药物，是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂(GCP)。包括各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验的研究药物（GCP），以及一个已上市药品以不同于所批准的方式适用或组合（制剂或包装），或用于一个未经批准的适应证，或用于收集一个已批准用法的更多资料。（ICHGCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理是药物临床试验的重要环节。一方面，临床试验用药物的质量与稳定性直接决定着临床试验结果的可靠性；另一方面，与上市销售的药品相比，临床试验用药物给受试者带来的潜在风险更大。（药物临床试验与GCP指南，GCP）临床试验用药物的生产、使用和管理应遵循下列基本原则：（1）按照GMP条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染；（2）确保试验用药物在运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染，过期药物要及时更换；（3）必须严格按照要求进行包装和标识，明显与上市药物相区分，避免误用；（4）包装和标识符合盲法、随机等试验设计的要求；（5）仅用于参加试验的受试者，不得买卖或赠送其他人员；（6）在试验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药；（7）建立试验用药物的接收、分发、使用、冋收、销毁记录和计数制度并做好记录。（药物临床试验与GCP指南）在中华人民共和国境内开展药物临床试验，其临床试验用药物（中药、天然药物、化学药品、生物制品）的生产、使用和管理均须遵循本指南，并接受药品监督管理部门的监督检查。 第二章临床试验用药物管理各方的职责要求 第一节申办者的职责 申办者是临床试验的发起者和管理者，负责临床试验用药物的准备和提供，申办者对临床试验用药物的质量负责。其主要职责包括：（ICHGCP） （1）在开展临床试验之前，申办者应当保证关于临床试验用药物有足够的非临床研究和/或临床研究的安全性和有效性数据支持所开展的临床试验。 （2）申办者应当保证试验用药物（包括活性对照品和安慰剂）具有适合产品开发阶段的特性，按照适用的GMP生产、处理和储存，并保证试验用药物在整个试验开展期间的质量和稳定性。 （3）申办者应当按试验方案的要求对试验用药物进行适当的包装，试验用药物的包装应当能防止在运输和储存期间受污染和不可接受的变质。包装和标签还应符合盲法、随机等试验设计的要求和相关法规的要求。 （4）申办者负责向研究者/研究机构提供试验用药物，以及向研究者/研究机构提供如何安全接收、处理、储存、分发、从受试者处回收未使用药物以及将未使用药物返回申办者的书面操作程序。 （5）申办者应建立试验用药物在生产、检验、包装、贴签、发运、供应、发放、使用、回收、销毁等环节的管理制度和记录系统。 （6）申办者应建立质量保证体系，对临床试验用药物管理的全过程负责，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。
药物临床试验管理规定 第一章总则 第一条为加强我院药物临床试验的规范化管理，提高药物临床试验质量和研究水平，确保试验结果科学可靠，充分保障受试者的权益及安全，根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》和《药物研究监督管理办法（试行）》的有关要求，结合医院实际，制定本规定。 第二条本规定适用于医院临床药理基地、药物临床试验相关专业科室、实验室及辅助科室。 第三条本规定所指药物临床试验包括药物临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期和生物等效性临床试验研究。 第二章职责分工 第四条医院临床药理基地（以下简称为基地）在医教部领导下，负责承接药物临床试验，组织、指导相关专业科室临床试验项目的实施，对药物临床试验项目进行审查、监督和管理，并审定药物临床试验总结报告。 第五条医院医学伦理委员会负责药物临床试验的伦理审查、评价、监督和严重不良事件的处理。 第六条各药物临床试验专业科室具体负责本专业药物临床试验的设计、实施、管理和总结，并接受基地及上级有关部门和单位的监督和检查。
第七条基地专家委员会负责对部分涉及面广、复杂性强的药物临床试验的具体试验方案进行审查、指导和评价。 第三章试验流程 第八条药物临床试验项目由基地办公室统一承接 并严格进行形式审查，形式审查通过后报基地主任审批并登记备案。 第九条承接试验项目后，由基地办公室与相关临床专业科室协调，共同确定承担专业、承担类型（负责或协作）及其项目负责人和联系人。 第十条试验承担专业科室应积极参与临床试验文 件的制定和/或讨论。 （一）作为项目研究负责单位,试验承担专业科室应指定人员（副高以上职称研究者）协助申办者制定临床试验方案、知情同意书等临床试验文件，并会同申办者召集基地及各临床试验协作单位召开项目实施协调会，讨论通过临床试验文件。 （二）作为项目研究协作单位，试验承担专业科室和基地应派代表参加由研究负责单位组织的项目实施协调会，并参与讨论。 第十一条所有药物临床试验项目必须经医院医学伦理委员会审批通过后方可实施。
创新药物Ⅰ期临床试验设计与实施 南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
合成筛选I 期临床试验II 期临床试验III 期临床试验 临床前安全有效性药物制剂候选化合物 初步安全有效性研究设计申请证书上市 Process of Drug Development ---The Long Road to a New Medicine
? 从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训? 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。?抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功能衰竭，这充分说明创新药物I 期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。 创新药物Ⅰ 期临床试验灾难性意外
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的 三高 高风险性： 初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步 （如履薄冰、战战兢兢） 高专业要求： 以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出 高规范性： Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息 综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！ 创新药物Ⅰ期临床试验的特征
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD ） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT ） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据 I 期临床试验主要目标是什么？
《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一.单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A.研究者 B .协调研究者 C.申办者 D.监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A .协调研究者 B.监查员 C.研究者 D.申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A .申办者单位 B .医疗机构 C .卫生行政管理部门 D .监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A .临床试验研究者 B .临床试验药品管理者 C .临床试验实验室人员 D .非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12
D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A .试验用药品 B .该药临床研究资料 C .该药的质量检验结果 D .该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A .承担该项临床试验的专业特长 B .承担该项临床试验的资格 C .承担该项临床试验的所需的人员配备 D .承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品 的作用、不良反应及 / 或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是 确定试验用药品的疗效和安全性。 A .临床试验 B .临床前试验 C .伦理委员会 D .不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A .须写明试验目的 B .须使用受试者能理解的语言 C .不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D .须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A .不良事件
临床试验用药物管理制度 1.中医风湿内科专业所有临床试验用药品不得销售，且只能 用于该临床试验的受试者，研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。 2.申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标 明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。 3.本专业设有试验用药药房，所有药物指定专人负责，做好 试验用药品的使用记录，记录药品入库时间，药物的有效期，存放注意事项；药品的领取数量和日期，并签名。 4.试验用药品的剂量与用法应遵照试验方案及研究者手册。 5.对受试者给药时，应制订服药说明书，说明书中的语言要 简单明了，便于受试者理解，其中应包括：用法和剂量、服药时间、记录方式、服药注意事项、与研究者/发药者的联系方式、要求受试者归还剩余试验药品等内容。 6.试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、 分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。同时
对于受试者试验用药的丢失、散落、误用等情况应该说明。 7.剩余的试验用药品应退回申办者，并记录在案。 8.所有试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过 程应接受相关人员的检查。 临床试验相关设备管理制度 中医风湿内科专业须具备临床试验所必须的试验设备，并制订试验用仪器设备使用的SOP。对非本专业所有但药物临床试验所需的仪器设备，与相关科室协调，按时进行药物临床试验所需的检查（如X线、CT、ECT等）。 设专人管理各项试验设备，做好设备的使用登记、检修维护等工作，保证其在试验中始终处于最佳状态。 所有试验用设备的放置、使用及维护应接受相关人员的检查及校准。
《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号） 2003年08月06日发布 国家食品药品监督管理局令 第3号 《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。 二○○三年八月六日 药物临床试验质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。 第二条药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。
第四条所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。 第二章临床试验前的准备与必要条件 第五条进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。 第六条临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。 第七条药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。 第三章受试者的权益保障
1数据统计方法与临床试验方案 1．1统计在新药临床试验中的重要作用 医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证。在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP 都与统计有关。统计学是一门处理来自群体或个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果。例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并不是说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法。医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多。又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿。个体对疾病的敏感性变异很大。要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病率和死亡率；也就是说应当进行统计学研究。收集数据、并用统计图表或简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计。但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过仔细制订试验计划来提高数据质量；统计推断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段。应当明白，统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精巧都挽救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则。 表1可能导致临床试验失败的原因
在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础。一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，因而不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那么这就是一个失败的临床试验。可能导致临床试验失败的原因很多，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的。其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用。试验假设（阳性对照）选择不当，随机化及盲法不规范，入选/排除标准过严或过宽，受试者基线值变异大，药物剂量选择不当，终点指标选择及测定时间不妥，样本数太小，数据分析方法不恰当都可能导致临床试验失败（表1）。 GCP对生物统计学的要求包括四个方面：统计学设计，统计分析计划，临床和统计学报告，以及数据处理。与临床试验其他专业人员合作的临床试验统计人员的作用和责任是确保在支持新药研制的临床试验中能恰当地应用统计原则。 1．2统计学与试验设计 临床试验按其目的大体可分?quot;“验证性（Confirmatory）”试验和“探索性ploratory）”试验，验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验。验证性试验必须提供疗效和安全性的可
药物临床试验运行管理制度与工作流程 Ⅰ.概念： 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康受试者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。 Ⅱ.管理部门： 药物临床试验机构（以下简称“机构”）对我院药物临床试验实行管理。 Ⅲ.工作程序： 1.立项准备 1.1.申办者（合同研究者组织）联系机构办、意向科室共同确定主要研究者。提交“药物临床 试验立项申请表”（附件1），并按照“药物临床试验报送资料目录”（附件2）准备临床试验相关完整材料一份，交机构办公室。 1.2.提出研究小组成员，填写“主要研究者履历”（附件3）“项目研究团队成员表”（附件4）， 由连同试验资料一起递交机构办公室。 研究小组人员的资质必须符合以下要求： ?研究团队成员必须经培训并获取证书； ?主要研究者组建研究团队，包括：①临床医师；②病区护士；③研究护士；④药物管理人员；⑤药物代谢研究人员（如需要）；⑥其他相关科室人员（如需要） 1.3. 一页均为文件目录，每项文件中间用带数字标识的隔页纸分隔。请按文件目录所列文件顺序排列各项文件，文件夹中不包括的文件无需列入目录。文件多的项目请准备多个“机构文件夹”，编号“①，②，③……”。 2.受理立项 机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核，决定是否同意立项。若同意，则向伦理委员会发出“临床试验审批受理通知”(附件5)。 3.伦理审核 3.1.申请者持“临床试验审批受理通知”（附件5）按照伦理委员会要求准备材料，将申报材料 交伦理委员会进行伦理评审。
医院药物临床试验管理 规定 标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]
药物临床试验管理规定 第一章总则 第一条为加强我院药物临床试验的规范化管理，提高药物临床试验质量和研究水平，确保试验结果科学可靠，充分保障受试者的权益及安全，根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》和《药物研究监督管理办法（试行）》的有关要求，结合医院实际，制定本规定。 第二条本规定适用于医院临床药理基地、药物临床试验相关专业科室、实验室及辅助科室。 第三条本规定所指药物临床试验包括药物临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期和生物等效性临床试验研究。 第二章职责分工 第四条医院临床药理基地（以下简称为基地）在医教部领导下，负责承接药物临床试验，组织、指导相关专业科室临床试验项目的实施，对药物临床试验项目进行审查、监督和管理，并审定药物临床试验总结报告。 第五条医院医学伦理委员会负责药物临床试验的伦理审查、评价、监督和严重不良事件的处理。 第六条各药物临床试验专业科室具体负责本专业药物临床试验的设计、实施、管理和总结，并接受基地及上级有关部门和单位的监督和检查。 第七条基地专家委员会负责对部分涉及面广、复杂性强的药物临床试验的具体试验方案进行审查、指导和评价。
第三章试验流程 第八条药物临床试验项目由基地办公室统一承接并严格进行形式审查，形式审查通过后报基地主任审批并登记备案。 第九条承接试验项目后，由基地办公室与相关临床专业科室协调，共同确定承担专业、承担类型（负责或协作）及其项目负责人和联系人。 第十条试验承担专业科室应积极参与临床试验文件的制定和/或讨论。 （一）作为项目研究负责单位,试验承担专业科室应指定人员（副高以上职称研究者）协助申办者制定临床试验方案、知情同意书等临床试验文件，并会同申办者召集基地及各临床试验协作单位召开项目实施协调会，讨论通过临床试验文件。 （二）作为项目研究协作单位，试验承担专业科室和基地应派代表参加由研究负责单位组织的项目实施协调会，并参与讨论。 第十一条所有药物临床试验项目必须经医院医学伦理委员会审批通过后方可实施。 （一）作为项目研究负责单位，临床试验文件经项目实施协调会讨论通过后，由申办方直接提交院医学伦理委员会审批。 （二）作为项目研究协作单位，临床试验文件经项目实施协调会讨论通过并经研究负责单位伦理委员会审批通过后，由申办方再次提交我院医学伦理委员会审批。 第十二条临床试验实施前，基地主任和试验承担专业负责人应共同与申办者签订项目实施合同。合同经双方签字并加盖药理基地专用章后生效，由基地办公室统一保存。
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
药物临床试验药物管理制度 依照GCP规范，在药物临床试验过程中，确保药物的接收、贮存、发放、回收、退回、销毁等过程规范和记录及时准确是保障临床试验质量的重要环节。一旦出现药物流通的各环节登记不详、向受试者收取费用、非试验受试者使用试验用药等问题，不仅无法保证试验质量，无法获取科学的观察结果，更严重的是侵犯了受试者的权益。为确保临床试验药物管理的规范化，药物临床试验机构须制定严格的药物管理制度，该制度应包含以下内容： 1.试验用药物是指用于临床试验中的试验药物、阳性对照药品或安慰剂。机构接收试验用药物时，必须审核该药的临床试验批件和申办单位提供的试验药物检验报告书，试验用阳性对照药品应为已经SFDA批准上市有效期内的药品。 2.试验用药物由机构办公室负责接收，依据研究方案查验试验用药物包装是否完好，核对品名（或编码）、剂型、数量、规格、贮存条件、生产日期、有效期、批号、生产厂家、“临床试验专用”标识，核对无误后，交接双方共同在《临床试验用药物签收记录表》上签名及日期。 3.临床试验项目主要研究者必须指定专人管理试验用药物，负责临床试验用药物的验收、保管、发放、剩余药物的回收、退回或销毁。试验药物需按药物贮存要求、专柜加锁保管，登记入册，定位放置。 4.建立试验用药物供给、使用、贮存及剩余药物处理过程的标准
操作规程，研究者必须严格按试验用药物使用的标准操作规程进行操作。 5.临床试验用药物的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药物仅用于该临床试验的受试者，试验药物不得对外销售，不得向受试者收取费用，试验用药物的剂量和用法与试验方案一致，试验用药物的各种记录完整;试验结束后剩余试验用药物退回申办者，不得转交和转卖。 6.试验用药物使用记录应包括试验药物的数量、装运、递送、接收、支配、剩余药物回收与销毁等方面的信息。试验药物的使用记录和实际试验用药的数量应保持一致。所有不一致的情况均应核实并做出说明。 7.每月定期检查试验药物失效期、药物的贮存条件、使用情况。若发现试验药物出现问题，应及时报告项目主要研究者及机构办公室并通报申办者，以便酌情处理。 8.试验结束后，临床试验专业科室将试验用药物使用记录交机构办公室存档。 9.监查员负责对药物的供应、使用、贮存及剩余药物处理过程进行监查。
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？ 答：应当了解临床试验相关法规，了解临床试验相关指导原则，了解临床试验的伦理学
临床试验药品的管理 一、政策背景 为保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定了《药物临床试验质量管理规范》200年6月4日经原国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2003年9月1日起施行。 《药物临床试验质量管理规范》是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 二、管理要点 1.管理目标 （1）保证试验用药物仅用于该临床试验的受试者。 （2）保证试验药物在合格条件下储存、分配及使用。 2.管理组织临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其他地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。 3.管理制度包括临床试验药物管理制度、临床试验药物管理规
程、温湿度记录表、试验药物接收记录表、试验药物发放记录表、未发放试验药物退还记录表、临床试验结束药物统计表、药物储存位置记录表等。 三、操作要点 1.临床试验用药物不得销售。 2.申办者负责对临床试验用药物做适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形气味、包装、标签和其他特征上均应一致。 3.试验用药物的使用记录应包括数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。 4.试验用药物的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药物仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验用药物退回申办者。上述过程需由专人负责并记录在案，验用药物需有专人管理。研究者不得把试验用药物转交任何非临床试验参加者。 5.试验用药物的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。 6.试验药物的接收 （1）研究者和临床试验药房及监查员共同协调，根据库存数、储藏空间和临床试验用药需要，及时要求申办者发送试验药物。 （2）临床试验药房根据药物清单，核对名称、剂型、规格、有效期、批号、数量；核对情况如有差异立即通知申办者。
临床试验药物管理制度 为了确保试验用药物专用于临床试验受试者，试验药物的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程符合药物临床试验质量管理规范（GCP）规定。特制定药物管理制度如下： 一、临床试验用药物不得销售。 二、药物管理的整个环节包括试验药物交付接收、保管登记、分发回收及剩余药物退还。药物管理的每个环节均应有书面记录和签字，研究结束后所有记录应作为研究文件的一部分保存。 三、药物管理流程： (一)药物交付与接收 1、 临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品以及境外生产的临床试验用药物，必须经国家食品药品监督管理局指定的药品检验所检验合格方可用于临床试验。申办者对临床试验用药物的质量负责。 2、协议签署后，专业科室通知申办方携“药物临床试验启动通知”到临床试验药库办理试验药物交接手续。药学部填写“接受试验药物回执”，反馈到机构办公室。 3、试验用药物需注明供临床试验用。接受试验用药须仔细核对药物包装及标签，包括药物名称（××临床试验用药）、数量、规格、剂型、批件号、药物编号、适应症、有效期、保存条件、批号及生产产家等。药物交接须签署药物接收单（通常由申办方准备），注明以上药物信息及药物供应单位、交接时间、试验期限等，并双人签字，一式两份，研究单位和申办单位各执一份。 4、在双盲临床试验中，试验药物与对照药物或安慰剂在外形、颜色、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。 （二）保管与登记 1、所有试验药物在项目启动时统一由临床试验药房验收入库。入库后的试验用药如果科室没有储存条件，可选择由中心药房统一分发；或者由科室分批领用；或者由科室一次性领回后自行按规定保管。 2、试验药物必须存放于带锁的专柜，由临床试验药库或主要研究者授权专人负责。贮存专柜置于常温、避光、干燥环境。如需要特殊存放条件，例如特别高或低的室温或湿度环境等，需要书面记录温度或湿度日志，保证符合存放条件，以确保药物的有效性。 3、 临床试验开始后，药物管理人员每月清点药物发放的数量，查看药物的储藏方式，条件是否合格，药物是否有变质等情况，发现问题，及时处理。并将检查结果记录在案。