华中科技大学同济医学院药学院2011级选修课
《药物设计》考试试题
姓名王晨学号U201017876 分数
题目一二三四五合计分数14 4 26 6 50 100 得分
一、名词解释（14分，每题2分）
1、pharmacophoric conformation
药效构象,当药物分子与受体相互作用时,药物与受体互补并结合时的构象,称为药效构象.
2、Lead Compound
指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
3、Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR
QUSAR是指定量的构效关系，是使用书写模型来描述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。
4、Receptor
细胞膜或细胞内的1种特异的化学分子,绝大多数是蛋白质，受体与其相应的配基（如激素）有高度的亲和力，并能同它发生特异性结合，也可以被配基饱和。
5、Soft-drug
一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，但在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，由一步简单反应，转变为无活性的或无毒性的化合物。
6、Chemical delivery systems, CDSs
化学传输系统是一种新的有序传输方式，可以将一个生物分子按照预定的酶的活化方式输送至特定部位或靶器官。
7、selective optimization of side activities method，SOSA SOSA法就是根据靶标的药效作用，通过对化合物结构进行修饰，将原来的亲和性和作用颠倒过来，把副作用变为主作用，同时又将原来的主作用作用程度减小或消除。
二、判断题（4分，每题1分）
1、药品的通用名就是该药品的INN，而不是该药品的商
标名。
正确
2、按照IUPUAC和NC-IUPHAR的建议，将受体分为通
道性受体、、催化性受体、G-蛋白偶联受体和配基依赖的转录因子受体，其中后两者属于胞内受体。
错误G-蛋白偶联受体是细胞质膜受体
3、二价电子等排体主要是立体相似性，但疏水性相差较
大。
正确
4、药物等与受体等生物大分子之间的共价结合方式主要
包括烷基化作用、酰基化作用和磷酰化作用。
正确
三、填空题（26分）
1、（4分）新药的临床试验研究共分为4 期，其中I期临床是在健康人体中进行的，病历数在20~100人之
间，目的是研究人体对IND的有效性、耐受程度和安全性，同时进行人体药代动力学、人体生物利用度试验，探讨IND在人体内的吸收、代谢和排泄特点。
对制定Ⅱ期临床的详细试验方案有很大帮助。
2、（3分）通过结构修饰，调节药物在体内的转运，不仅可以降低给药剂量，避免某些毒副作用等
，获得新的先导化合物。
，增加疗效。
3、（4分）发现先导化合物的方法包括：
⑴已知生物活性物质的修饰和改良如、
⑵利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的
筛选如幸运发现、药物合成中间体、组合化学
⑶充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现
的各种生物信息
如内源性活性物质、药物代谢产物、临床副作用
⑷以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生
理活性物质进行合理设计。如等四种。
4、（3分）计算机辅助药物设计的方法主要包括直接药物设计和间接药物设计等两种，其中前者必须知道受体三维结构。
5、（6分）QSAR研究中用到的参数包括电性参数，如解离常数和疏水性参数，如亲脂性以及立体参数，如摩尔折射率（MR）等三种类型。
6（6分）细胞间的信号传递依赖于神经系统和内分泌系统等两类专业组织系统调节，主要包括神经递质、激素等分子，胞间信号分子又称为第一信使。细胞内通讯的信号分子又称第二信使。
四、选择题（6分，每题2分）
1、在药物和受体之间的识别中起重要作用的非键相互作用主要包括（多选题）（ABD）
A. 包括离子-偶极作用等在内的静电作用；
B. 疏水作用；
C. 共价键；
D.立体相互作用。
2、定义能被受体所识别的、与受体受点所识别结合起关
键作用的药物分子的分子片断及三维空间位置的排布为：（A）
A. 药效基团；
B. 药动基团；
C. 毒性基团；
D.药效构象
3、生物膜由下列BCD 组成（多选题）。
A．水； B.类脂类; C.蛋白质； D.糖及金属离子
五、简答题（50分，每题10分）
1.举例说明拼合原理在新药设计中的应用及注意事项？
答：应用：1.早期的设计实例：阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）拼合为扑炎痛;
2.作用于受体的拼合药物:钙离子通道拮抗剂硝苯地平（nifedipine，IC50 =0.2nmol·L-1）的二聚体BDHP的活性比单体增加了近10倍。
3.作用于酶的拼合药物:HIV逆转录酶（HIV RT）和蛋白酶（HIV PR）对于感染病毒微粒的产生和成熟时必需的，对二者进行抑制，可减少患者血液中的病毒数，经过结构测定得知HIV RT和HIV PR分别以异型和同性而具体的形式存在。HIV PR的对称特征被用来设计新的抗HIV药物;
4.作用于核酸的拼合药物:作用于DNA小沟区的拼合药物纺锤菌素
虽然有许多成功的例证，但是利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题：
①相对而言，拼合设计困难大，成功率较低；
②药物经拼合后结构改变不再被受体所识别和结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果；
③两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败；
④两部分的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到适配。二者在剂量上的适配、药代动力学的要求难以达到完全的相等。
2.计算机辅助药物设计中的间接药物设计法的基本原理是什么？有哪几种设计方法？简要说明利用药效基团模型法设计药物的具体步骤及注意事项。
答：基本原理：在受体结构未知的情况下，利用计算机技术对有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象推测受体的空间构型，并以此虚拟受体进行药物设计。
包括3D-QSAR方法、药效团模型法和在此基础上的三维结构搜寻方法等。
药效基团模型法具体步骤为：
1.根据活性将化合物分类
2.在整个构象空间找出最低能量构象，计算出用于识别药效基团的各种电学性质、疏水性质和体积性质描述符，如芳
香环中心、亲脂区域、电子和氢键供体和接受体性质、HOMO 和LUMO能量指数等
3. 识别出属于同一活性级别所有化合物的共同结构模型，统计其出现频率，计算出用于确定药效基团的统计参数
4. 基于同种药效药物可能作用于同一种受体的假设，叠加具有同一药效基团的分子，并进行优化，找出可能的药效构象并推断出相应的药效基团，建立3D-QSAR模型。
5. 用3D-QSAR模型预测新化合物的生物活性
3.从作用机制和设计的角度说明前药和软药的异同，举例说明无活性代谢物软药的设计原则以及它与活性代谢物软药的区别。
答：软药和前药的区别主要体现在2个方面：
1.先导物不一样
前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；
2.作用方式不一样
前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活
软药已用于抗微生物药物、抗胆碱能药、甾体抗炎药及β-
受体阻滞剂等
例子：氢化可的松（Hydrocortisone）在体内被氧化为酮醛，酮酸和可的尼酸，其中后两者为无活性代谢物，分别以酮酸和可的尼酸为先导化合物，设计出相应的软药。
区别：基于活性代谢物的软药设计应以酮型作为先导物，设计所得的软药保留了最高的活性，产生药效后经一步代谢失活成为酸型；若基于无活性代谢物的软药设计应以酸型作为先导物，其羧基部分可以改造成相应的酯类。
4.什么是Pro-drug？举例说明Pro-drug的应用（至少举出三个例子）。
答：Pro-drug:体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。
例子：1.为改善抗生素氯霉素（Chloramphenicol)的溶解性，加入约6倍的1.3- 丙二醇增溶，但引发心脏毒性。前药氯霉素琥珀酸单酯钠盐，不仅可以肌注也可以静脉注射，不仅增加了药物的吸收，也避免了副作用。
2.AⅡ受体拮抗剂Candesartan分子中含两个酸性基团，羧基和四氮唑基，极性大难以吸收，将羧基制成双酯，增加
了酯溶性，提高了口服生物利用度，为长效降压药
3.支气管舒张剂特布特林，口服时，分子中酚羟基易受肝脏中酶的作用而失效，制成双前药（多级前药，Cascade prodrgs）,可保护酚羟基
5.生物电子等排原理在药物设计中有什么作用？举出两个利用生物电子等排设计药物的例证。
答：作用：利用生物电子等排原理得到的新化合物,其药效不一定比原药有显著增加,但是在体内的作用选择性,毒性和代谢稳定性等方面可望有明显改善.
例子：1,将头孢噻唑和头孢克洛分子中环上的-S-用-CH2-代替，不仅抗菌活性仍然保持，而且也显著增加了代谢稳定性。
2.口服降血糖药氨磺丁脲（Carbutamide）的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲（Tolbutamide），降血糖活性明显增加。