IgG4相关性疾病
IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。
【历史】
IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。
AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2019年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2019年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征
(IgG
4+-MOLPS)。2019年Bjornsso等建议使用IgG
4
相关性胆管炎(immunoglobulin
G
4
associated cholangitis，IAC)这一名称。
2019年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。
【病理】
IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。
【I gG
4
的特点及发病机制】
人类IgG有四个亚型：IgG
1～IgG
4
。IgG
4
是IgG的一个亚类，健康人血清中
IgG
4仅占IgG的3～6％。IgG
4
的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导
IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG
4
。
在体内IgG
4
非常活跃，处于动态的“Fab—臂交换”过程中，这种半分子交换使之具有两个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不易形成大的免疫复
合物。此外IgG
4与补体C
1
q和Fcγ受体的亲和力较低。这些特点使IgG
4
被认为
是一种非致病性的抗体。但Zen等报道的IgG
4
+相关化硬性胰腺炎和胆管炎患者，受累器官组织中Th2细胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)和调节细胞因子(IL-10、TGF-β)表达上调。调节性T细胞阻止Th2免疫反应，它产生的IL-10可指导B
细胞产生的抗体从IgE向IgG
4转换，导致组织大量IgG
4
+浆细胞浸润，而TGF-β
促进组织纤维生成。以Th2和调节性T细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相
关，提示该疾病的发病机制可能是过敏反应，IgG
4
在其中是抑制性抗体。
【IgG4浆细胞常累及的器官】
IgG4相关性疾病累及多个器官或组织，包括胰腺、胆管、胆囊、唾液腺、腹膜后、肾、肺、胃、垂体、甲状腺和前列腺等，该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病。
【临床表现】
该病主要见于老年人，发病年龄绝大多数在45岁以上，男女比例约为3:l。早期无特异性症状，患者可有发热、乏力、体重下降等全身表现。
IgG4相关性疾病虽然累及器官不同，但有其共同的特点，包括：①一个或
多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；②IgG
4
阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴
细胞增生性浸润和硬化；③血清IgG
4细胞水平显著增高＞1350mg/L，IgG
4
阳性淋
巴细胞在组织中浸润(IgG
4
阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上)；④对糖皮质激素治疗反应良好。
但因累及的器官和组织不同，IgG4相关性疾病又可有不同的特殊表现：
1、米库利兹病：以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗SSA及抗SSB 抗体多为阴性。
2、AIP：常出现于中老年男性，可表现为胰腺弥漫性肿大、慢性轻-中度腹痛、糖尿病，有时常出现无痛性、波动性黄疸，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大。
3、腹膜后纤维化：表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状；
4、垂体炎：主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性肿大。
此外，该病还可累及肾脏(间质性肾炎)、肺部(间质性肺炎)、淋巴结(肝门、肺门淋巴结肿大)、甲状腺(Riedel’s甲状腺炎)、胆管(硬化性胆管炎)、前列腺(前列腺炎)、蛛网膜(硬脑膜炎)、胃(胃溃疡)等，同时在眼眶、肺、室管膜和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤。
【辅助检查】
多数患者出现高γ球蛋白血症，血清IgG、IgG
4升高，IgG
4
／IgG比值升高。
IgG
4
＞1350mg/L对诊断AIP敏感性和特异性均较高。
部分患者可出现自身抗体，包括ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体(ASMA)和抗ds-DNA抗体，但其他疾病标志性抗体极少见，如干燥综合征(SS)的抗SSA/SSB 抗体、原发性硬化性胆管炎(PBC)的抗线粒体抗体(AMA)、系统性血管炎的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。
一部分患者有炎性指标升高、低补体血症。胰腺、胆管受累者可有淀粉酶、胆红素、肝酶、碱性磷酸酶升高。
【诊断】
目前尚缺乏IgG4相关性疾病的诊断标准，主要通过血清学检查、影像学改变和病理学特点来综合考虑。目前对于AIP的诊断标准有多种：
1、2019年日本胰腺协会(JPS)修改的AIP诊断标准如下：①影像学显示主胰腺管弥漫性或节段性狭窄，管壁不规则，胰腺弥漫或局灶性增大。②血清γ
球蛋白、IgG或IgG
4
异常升高，或自身抗体阳性。③组织学显示受累器官有淋巴浆细胞浸润和纤维化。满足上述3项或同时满足①＋②或①＋③，除外胰腺或胆管恶性肿瘤可诊断为AIP。
2、同年韩国也出台了Kim标准，除上述标准之外，还包括了对激素治疗反应和胰腺外的器官损害。
3、2019年日本和韩国联合推出亚洲标准，仍主要包括了影像学、血清学、病理学三方面，将激素实验性治疗作为可选择性标准，剔除了特异性较低的血清γ球蛋白，不包括胰腺外器官受累。
4、2019年美国Chari等提出的HISORt(组织学、影像学、血清学、其他脏器受累情况和对激素治疗的反应)诊断标准更为实用：①可确诊的组织学特征；
②CT、MRCP、ERCP有特征性改变及血清IgG
4
水平升高；③糖皮质激素治疗有效。＞1条标准者即可确诊。
【鉴别诊断】
1、胰腺癌中老年起病、无痛性梗阻性黄疸、影像学见胰腺包块的AIP
需与胰腺癌相鉴别。血清IgG
4
水平升高、胰腺组织免疫染色是主要鉴别方法，
但少数胰腺癌IgG
4＞1350mg/L；AIP胰腺标本的IgG
4
免疫染色显示IgG
4
+细胞＞
30个/HP，胰腺癌患者也可由IgG
4
+细胞浸润，但一般＜10个/HP。也可使用血清
CA
199水平协助鉴别，因为AIP患者血清CA
199
水平很少超过100IU/ml，而胰腺癌
患者则可明显升高。
2、原发性硬化性胆管炎(PSC) 好发年龄25～45岁，与炎性肠病、胆管癌有关，胆管呈串珠样改变，组织学为闭塞性胆管炎，胆管上皮糜烂，可伴肝硬化，病情进行性进展，激素治疗无效。IgG
4
相关性胆管炎多为胆管下段狭窄，组织学
可见淋巴-浆细胞浸润，胆管上皮完整，70%的患者血清IgG
4
升高。
3、干燥综合征受累器官与IgG4相关性疾病相似，但以中老年女性多见，
可有抗SSA/SSB抗体，血清IgG
4
不升高，受累器官如涎腺、胆管组织免疫组化
少见IgG
4
+浆细胞。
【治疗】
目前（2019年）为止IgG4相关性疾病尚没有统一的治疗标准，但在治疗过程中发现该类疾病普遍对糖皮质激素治疗反应敏感。
临床治疗发现，IgG4相关性疾病对激素治疗反应良好，器官组织肿胀明显消退，血清IgG4有所减低，临床症状体征显著改善；但长期激素治疗的不良反应会增多，且停药后多有复发。
本病的治疗首选激素。伴或不伴AIP的IgG4相关性疾病显示对激素治疗
的反应良好。目前对IgG
4
相关性胆管炎（IAC）激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。大部分研究参照AIP的治疗方案，即开始使用泼尼松30～
40mg/d(0.6mg/kg)，维持1～2月后，每2～4周减量5mg，逐渐减量至维持剂量(5～10mg/d)，总疗程一般为半年。停药指征除症状缓解、影像学表现恢复正常
外，还应包括血清IgG
4
滴度恢复正常。AIP患者激素治疗总体有效率60～70%，复发率20%左右，但大部分复发患者再次应用激素仍有效，约6%的患者需要小剂量(5～10mg/d)维持治疗，也有小部分患者未经治疗却能自行缓解。
大部分IAC患者对激素治疗反应良好，在黄疸消退和肝功能改善的同时，可见胆道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发。对于这些患者，3个月疗程的激素治疗即足够。
也有部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽有效，但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此，在激素治疗过程中及撤退后，须监测血清IgG
水平、生化学、影像学及临床表现变化情况，仔细观察激素治疗效果及
4
疾病的复发。
对激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物。对复发者，可再次使用激素治疗，部分患者仍有效，但因长期使用激素的明显副作用，尤其是老年患者，故可加用硫唑嘌呤(2～2.5mg/kg)，以减小激素剂量，或改用硫唑嘌呤以预防复发。
此外，霉酚酸酯(0.75g，2次/d)和环磷酰胺亦有效。对激素、6-巯基嘌呤抵抗的患者使用利妥昔单抗有效。对免疫抑制治疗应答不理想的患者，可考虑内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下放置胆管支架以解除胆管梗阻。
【预后】
对本病预后所知尚少，有人总结MOLPS的预后发现，部分患者可自行缓解，
水平升高是复发的敏感指标。
17％的患者病情复发，lgG
4
IgG4相关性疾病 IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。 【历史】 IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征 (IgG 4+-MOLPS)。2007年Bjornsso等建议使用IgG 4 相关性胆管炎(immunoglobulin G 4 associated cholangitis，IAC)这一名称。 2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。 【病理】 IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。 【I gG 4 的特点及发病机制】 人类IgG有四个亚型：IgG 1～IgG 4 。IgG 4 是IgG的一个亚类，健康人血清中 IgG 4仅占IgG的3～6％。IgG 4 的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导 IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG 4 。
IgG4相关性疾病国际指南共识解读 作者：北京协和医院风湿免疫科张文 来源：中国医学论坛报 2003年，日本学者首次提出IgG4相关性疾病的概念，之后该病逐渐得到各国医学界的广泛重视和认可。2010年，《自身免疫病综述》（AutoimmunRev）杂志以题为《一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱》的文章，宣布了这一新病种。IgG4相关性疾病是可累及全身多个器官、系统的自身免疫性疾病，为了帮助广大医师能够更直观和深入地了解该病，本报特邀参与制订全球首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的唯一中国专家、北京协和医院的张文教授对该共识进行解读。 IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、系统性、自身炎症性疾病。该病的主要临床特征是受累器官肿胀、纤维化和硬化，患者血清IgG4细胞水平显著增高，受累组织和器官大量淋巴细胞浸润，形成生发中心，特别是IgG4阳性浆细胞浸润突出。IgG4-RD的临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。 我国许多专科近年来也对IgG4-RD开展了许多研究，北京协和医院从2011年起在全国率先进行该病的前瞻性队列研究，目前已有超过250例IgG4-RD患者进行长期规律随诊。 《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》于2015年3月发表于《关节炎和风湿病》（Arthritis Rheumatol）杂志。参加指南制定的专家共42名，
均是对该病有一定研究经验、并发表过相关论文的专家组成，分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国）。其中包括18位胃肠病学、13位风湿病学和代表8个医学专业11位其他专科专家。该指南共有七项声明，是迄今为止国际上关于IgG4-RD诊治和管理的首个指导性意见，对指导该病的临床实践有着重要的意义。 以下将对《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的声明进行简要解读。 一、关于患者评价 声明一：对IgG4-RD的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及放射学检查。96%同意，证据级别：4，推荐级别：C。 解读：该项声明强调了对拟诊IgG4-RD患者的全面评估。第一，由于该病是一种多器官、多系统受累的疾病，且部分脏器受累早期可能不伴有临床症状，因此全面评估有助于了解疾病的全貌。该病最常见的临床表现包括以泪腺、唾液腺受累为突出特征的米库利奇病；累及胰腺和胆管的自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎；纵隔或腹膜后受累导致相应的硬化性纵隔炎或腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎；肺部受累如肺部结节或肿块、间质性肺病、胸膜增厚、结节或胸腔积液、气管支气管狭窄、支气管壁增厚等；肾脏受累表现为小管间质性肾炎和梗阻性肾病等；淋巴结病；其他受累器官包括自身免疫性垂体炎、硬化性甲状腺炎、硬化性前列腺炎、炎性假瘤等。患者临床症状因受累器官不同而各异，可出现阻塞、压迫症状，甚至脏器纤维化而导致器官功能衰竭。 第二，许多疾病的临床表现与IgG4-RD相似，全面评估有助于鉴别诊断。
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AIP 的诊断敏感度。 引言 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此 IgG4 相关性疾病是一个疾病群，包括MD、 AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组诊断标准提出的背景一般知识： 尽管两个研究小组分析 IgG4-RD 患者的大量临床资料，得到以下共识： 1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体等等，临床症状取决于病灶部位； 2.主要为中老年人男性群体，临床表现相对温和，以受累器官肿胀、损害而就诊； 3.很多患者对类固醇激素有效； 4.尽管都表现为血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润，但是受累器官纤维化严重程度因器官而异。 共同的特点是： 组织纤维化及硬化，伴血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润表现。 IgG4-RD 命名 IgG4 相关性疾病，曾叫 IgG4 相关性硬化病、IgG4 相关性自身免疫性疾病、 IgG4相关性浆细胞综合征、 IgG4 相
2011年IgG4相关性疾病的诊断共识 摘要： 背景IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4水平升高、组织器官肿胀、IgG4阳性浆细胞浸润为特点。尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。IgG4相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家：风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就IgG4相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多IgG4-RD病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准：1.血清IgG4升高（>=135mg/dl）2.病理活检提示浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF。因为综合诊断标准对IgG4相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于IgG4相关性米库利奇病（MD）、IgG4相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高IgG4相关性MD、KD、AIP的诊断敏感度。 引言IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此IgG4相关性疾病是一个疾病群，包括MD、AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组…… 诊断标准提出的背景 一般知识： 尽管两个研究小组分析IgG4-RD患者的大量临床资料，得到以下共识：1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、
IgG4相关性疾病分析1例 中国医学论坛报2013-03-08 1995年日本学者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能与免疫相关后，IgG4相关性疾病开始引起人们的关注并于2010年被正式命名。此类疾病包括米库利兹病、硬化性胆管炎、间质性肾炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化及垂体炎等多个疾病谱，血清学可表现为IgE 水平升高及高球蛋白血症。本文拟从病例来介绍此类疾病的相关诊疗知识。 病史回顾 主诉：患者男性，59岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。 现病史：3年前，患者出现进行性巩膜及全身皮肤黄染，伴瘙痒；小便呈深黄色，大便呈白色陶土样；腹部CT提示“胰头癌”。行胰腺十二指肠切除术（Whipple手术），病理检查示，慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。于消化科及眼科就诊，给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、GGT水平仍轻度升高。2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发
作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性，类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。考虑为“干燥综合征”。中药治疗3个月后，症状无明显缓解。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.5℃~39℃，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。 既往史：7年前，患者被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。患者吸烟35年，2~3包/天，已戒烟5~6年；饮酒35年，平均每周1次，每次饮白酒2斤，已戒酒5~6年。 体格检查：颏下可触及一个直径约1 cm的淋巴结，无明显压痛。双侧腮腺肿胀、无明显压痛，腮腺导管口无溢液及溢脓。心、肺查体未见明显异常。腹正中线处可见一个长约20 cm的暗红色瘢痕。全身关节无压痛、肿胀及活动受限，双下肢无水肿。 实验室检查：血及便常规正常。尿常规示，潜血（+）。生化检查示， GGT 81 U/L（↑），ALP 260 U/L（↑），肌酐171 μmol/L （↑），二氧化碳结合力15.2 mmol/L（↓），血糖7.33 mmol/L（↑）。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸3.38 pmol/L（↓），三