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以连续浸提法研究铜宫内节育器的大鼠致畸敏感期生殖毒性

以连续浸提法研究铜宫内节育器的大鼠致畸敏感期生殖毒性
以连续浸提法研究铜宫内节育器的大鼠致畸敏感期生殖毒性

生产性毒物对人体的危害有哪些

生产性毒物对人体的危害有哪些 (一)神经系统 毒物对中枢神经和周围神经系统均有不同程度的危害作用,其表现为神经衰弱症候群:全身无力、易于疲劳、记忆力减退、头昏、头痛、失眠、心悸、多汗,多发性末梢神经炎及中毒性脑病等。汽油、四乙基铅、二硫化碳等中毒还表现为兴奋、狂躁、癔病。 (二)呼吸系统 氨、氯气、氮氧化物、氟、三氧化二砷、二氧化硫等刺激性毒物可引起声门水肿及痉挛、鼻炎、气管炎、支气管炎、肺炎及肺水肿。有些高浓度毒物(如硫化氢、氯、氨等)能直接抑制呼吸中枢或引起机械性阻塞而窒息。 (三)血液和心血管系统 严重的苯中毒,可抑制骨髓造血功能。砷化氢、苯肼等中毒,可引起严重的溶血,出现血红蛋白尿,导致溶血性贫血。一氧化碳中毒可使血液的输氧功能发生障碍。钡、砷、有机农药等中毒,可造成心肌损伤,直接影响到人体血液循环系统的功能。 (四)消化系统 肝是解毒器官,人体吸收的大多数毒物积蓄在肝脏里,并由它进行分解、转化,起到自救作用。但某些称为“亲肝性毒物”,如四氯化碳、磷、三硝基甲苯、锑、铅等,主要伤害肝脏,往往形成急性或慢性中毒性肝炎。汞、砷、铅等急性中毒,可发生严重的恶心、呕吐、腹泻等消化道炎症。 (五)泌尿系统

某些毒物损害肾脏,尤其以升汞和四氯化碳等引起的急性肾小管坏死性肾病最为严重。此外,乙二醇、汞、镉、铅等也可以引起中毒性肾病。 (六)皮肤损伤 强酸、强碱等化学药品及紫外线可导致皮肤灼伤和溃烂。液氯、丙烯腈、氯乙烯等可引起皮炎、红斑和湿疹等。苯、汽油能使皮肤因脱脂而干燥医|学教育网整理、皲裂。 (七)眼睛的危害 化学物质的碎屑、液体、粉尘飞溅到眼内,可发生角膜或结膜的刺激炎症、腐蚀灼伤或过敏反应。尤其是腐蚀性物质医|学教育网整理,如强酸、强碱、飞石灰或氨水等,可使眼结膜坏死靡烂或角膜混浊。甲醇影响视神经,严重时可导致失明。 (八)致突变、致癌、致畸 某些化学毒物可引起机体遗传物质的变异。有突变作用的化学物质称为化学致突变物。有的化学毒物能致癌医|学教育网整理,能引起人类或动物癌病的化学物质称为致癌物。有些化学毒物对胚胎有毒性作用,可引起畸形,这种化学物质称为致畸物。 (九)对生殖功能的影响 工业毒物对女工月经、妊娠、授乳等生殖功能可产生不良影响,不仅对妇女本身有害,而且可累及下一代。 接触苯及其同系物、汽油、二硫化碳、三硝基甲苯的女工,易出现月经过多综合症;接触铅、汞、三氯乙烯的女工,易出现月经过少综合症。化学诱变物可引起生殖细胞突变,引发畸胎,尤其是妊娠后的前三个月,胚胎对化学毒物最敏感。在胚胎发育过程中,某些化

砷的生殖毒性研究现状综述

砷的生殖毒性研究现状综述 作者:刘化一来源:中国知网维普网学号:2012515146 【摘要】:本文综述了砷对生殖发育功能的影响, 其中包括砷对生殖细胞的影响、砷对胚胎发育的影响。总结了砷的胚胎毒性作用机制,以及对砷中毒拮抗作用的物质的总述。 【关键词】:砷生殖毒性拮抗 【引言】:砷是一种环境毒物, 其对人畜的健康是有损害的,对生殖毒性也是不可忽视的。最近几年学者们对砷的生殖毒性研究进行了广泛而深入的研究。对砷的胚胎毒性作用有了一定了解。最近几年更多关注的是对砷的拮抗物质的研究,本文对这种拮抗作用也做一定综述。 1、砷对生殖细胞的影响及机制 环境雌激素(ESS)广泛存在于自然界中其种类繁多,其种类繁多,表现出拟天然激素或抗天然激素的作用,,ESS对人类生殖健康的威胁备受关注,有研究认为砷化物是一类潜在的环境雌激素物质。[1] 1.1砷对雄性生殖细胞的影响及机制 早期,砷的生殖发育毒性大多关注于雌性。近年来,砷暴露引起雄性生殖毒性也引起了广泛关注.越来越多的研究表明,许多生产生活中接触到的化学物质(包括砷在内)均可以损害男性生殖健康.环境内分泌十扰物对雌激素、皇丸酮、甲状腺激素等有显著影响,可导致代谢紊乱、生殖障碍,婴儿出生缺陷和发育异常以及某些恶性肿瘤的发生。[2] 普通环境条件下,砷暴露和男性精子质量存在一定的相关性. 结果显示血液中总砷含量与精子运动能力呈显著负相关.[3]聂继盛等人调查了饮水型砷暴露对男性精液质量的影响.结果表明,接触组(暴露剂量0.05~0.20 mg/L)人群血砷和精液砷含量 增高,且二者具有很强的相关性,说明砷可通过血睾屏障对男性生殖细胞产生损害. 精液质量参数表明,接触组人群精子活率、A 级精子百分率及顶体完整率显著低于对照组,精子畸形率高于对照组;且精液中砷含量与以上参数均具有显著相关性.[4]砷对精子活率、活力及正常形态都有损害,但对精子密度未见影响。砷是一种细胞

第五章 药物遗传毒性 2015.10.23

第一节基本概念 (1)药物遗传毒性:指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应; 如:抗肿瘤药噻替派(Thiotepa,三胺硫磷),可造成染色体的断裂; 第一节基本概念 (2)药物的致突变性:指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用; 药物遗传毒性(致突变作用)评价,是药物非临床安全性评价的重要内容; 第一节基本概念 (3)突变:是一种遗传状态,是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变; 突变主要包括:基因突变和染色体畸变;两者没有本质区别,只是DNA损伤程度不同;凡能引起染色体畸变的化学药物,大部分能引起基因突变。 基因突变 基因突变:指一个染色体的一个或几个碱基发生变化,这种变化不能用光学显微镜直接观察; 基因突变可分为点突变和移码突变; 基因突变-点突变 点突变:又称“碱基取代型突变”;分为“转换型突变”和“颠换型突变”; 结果:在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变,在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更; 点突变-转换型点突变 转换型点突变:指DNA多核苷酸链上的碱基中,嘌呤互相取代(鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反)或嘧啶相互取代(胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反);如:亚硝酸可引起这种突变; 点突变-转换型点突变 点突变-颠换型点突变 颠换型点突变:指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变;如:二乙基亚硝胺等某些烷化剂; 基因突变-移码突变 移码突变:可导致较多遗传信息改变; 如:多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发; 例:溴化乙啶(EB),含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团,致该染料与DNA结合现荧光;可导致基因移码突变;常用于电泳检测DNA。 突变-染色体畸变

海尔福对铅致雄性小鼠生殖腺毒性的拮抗作用

海尔福对铅致雄性小鼠生殖腺毒性的拮 抗作用 (作者:___________单位: ___________邮编: ___________) 作者:覃淑云,秦小云,张树球,方晓燕 【摘要】目的探讨海尔福对铅所致的雄性小鼠生殖腺毒性的拮抗作用。方法取健康昆明雄性小白鼠,随机分为对照组、染铅组、治疗组3个实验组,进行醋酸铅染毒亚慢性毒性实验,治疗组用海尔福进行治疗。结果醋酸铅染毒组雄性小鼠的生殖腺有不同程度的病理学改变,精子计数、直线运动精子数、活精子率下降,而静止不动精子数、精子畸形率和初级精母细胞染色体畸变率升高;海尔福治疗组小鼠的生殖腺病理学改变有不同程度的改善,精子计数、直线运动精子数、活精子率有所升高,而静止不动精子数、精子畸形率和初级精母细胞染色体畸变率有所降低。结论海尔福对铅所致的雄性小鼠生殖腺毒性有拮抗作用。 【关键词】海尔福;铅中毒;生殖毒性;诱变力试验;小鼠Abstract: Objective To explore Haierfu syrup in protection against lead poisoning on genital gland in male mice. Methods

Kunming male mice were randomly divided into control group, lead poisoning group and therapeutic group. Sub-chronic toxicity test was performed with lead acetate poisoning. The therapeutic group was given Haierfu syrup. Results In lead poisoning group, the pathological changes in genital glands of mice were obtained; sperm count, linear movement sperm and live sperm rate decreased; the elevated motionless sperm, cacospermia and primary spermatocyte chromosome aberration rate were found. In Haierfu group, the pathological changes in genital glands of mice ameliated to different degree, sperm count, linear movement sperm and live sperm rate elevated, and motionless sperm, cacospermia and primary spermatocyte chromosome aberration rate decreased. Conclusion Haierfu syrup can prevent genital glands of male mice from lead poisoning. Key words: Haierfu syrup; lead poisoning; genital toxicity; mutagenicity tests; mice 铅是一种对人体有害的重金属元素,普遍存在于自然界中。环境中的生活性铅污染也很严重,铅对健康的影响已成为相当突出的社会问题。铅对健康的影响是多方面的,铅对雄性睾丸和附睾的毒性也得到了公认,人们对铅损害生殖腺的研究较多,但对用于干预铅损害生殖腺的研究报道较少,笔者通过观察海尔福对铅致小鼠性腺毒性的

药物生殖毒性研究阶段性要求的现状

发布日期20050628 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状 作者王庆利 部门 正文内容 审评四部审评八室王庆利 摘要:《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一,在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研,将通过电子刊物的方式与研究者进行交流,并希望研究者也积极 参与进来。 动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一,常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑,在保障受试者安全的前提下,可根据临床试验方案内容分阶段提供生 殖毒性试验资料。本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状,并结合我国的现状,讨论了对我国阶段性要 求的一些考虑。 一、概述 生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。为达此目的,应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料,进行该研究及其结果的阐明,以确定其对人潜在生殖毒性(危险性)。

重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性(尤其是雄性生育力方面)的重要信息。可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料,对将动物实验的结果外推到人类(评价其相关性)可能是有帮助的。 从目前的研究状况看,常常采用分三段设计进行生殖毒性试验,即一般生殖毒性试验(I段)、致畸敏感期试验(II段)和围产期试验(III段)。在采用分段试验设计时,应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。为测定出给药所致的速发和迟发效应,其观察应持续一个完整的生命周期,即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。分阶段试验设计,可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况,更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案,但在实际操作中,可根据适应症和受试物特点,对于啮齿类动物可采用单一(全程)试 验设计和两段试验设计方案。 二、国际阶段性要求现状 根据支持临床研究不同时期或上市申请的不同需要,以及具体药物、适应症和适用人群的特点,可分阶段提供相应的生殖毒性研究资料以保证受试者的安全性,这也是新药开发一般规律的具体体现。目前ICH生殖毒性指导原则已经进行到了第四阶段,但国际上对于阶段性的要求存在差异,即使是在ICH三方。下表列出了不同性别和不同生育状态的受试者入选临床试验时,需要提供的动物生殖毒性试验要求。 从上表可以看出,虽然日、美、欧三方达成通过ICH达成了协调一致,但在阶段性方面还存在着明显的差异,日本对动物生殖毒性阶段性要求最为严格,而美国最为宽松,欧盟基本是处于中间状态。这些差异的产生可能是多方面的,比如文化背景方面的差异、社会保障方面的差异等,历史上重大的药物不良反应事件也 可能在其中发挥了不小的作用。 三、对我国阶段性要求的考虑 从我国目前创新药物的研发情况看,生殖毒性研究基本采用的是常规的三段试验设计方案,而在阶段性方面起步较晚,没有明确的要求。现行的生殖毒性指导原则较为简单,也没有涉及阶段性问题。我国的新药研

Fe2+对雄性泥鳅生殖毒性的研究

Fe2+对雄性泥鳅生殖毒性的研究 摘要:以泥鳅(Misgurnusanguillicaudatus)精子为受试材料,应用计算机辅助精子分析(CASA)系统,研究了亚铁离子(Fe2+)对雄性泥鳅的生殖毒性。在预实验的基础上,设置30、60和300μmol/L3个Fe2+浓度梯度。泥鳅精子暴露0、0.5、1.0、2.0和4.0 h后激活,测定运动百分数、时间和速度等精子运动参数。结果表明,60mol/L的Fe2+溶液明显影响泥鳅的精子运动时间和相对速度(P<0.05)。高浓度的Fe2+能够抑制泥鳅精子运动,对泥鳅具有潜在生殖毒性作用。 关键词:亚铁离子(Fe2+);泥鳅;精子运动;生殖毒性 Abstract:ReproductivetoxicityofFe2+onthespermofloach(Misgurnusanguillicaudatus)wasexaminedbyaComputer-AssistedSemenAnalyzer(CASA).Basedonthepreliminaryexperiment,theloachspermwasincubatedinpreservationsolutionscontainingFe2+(30,60,and300μmol/L)for0,0.5,1.0,2.0 and4.0 h,respectively.Thepercentage,duration,andvelocityofspermmotilityweredeterminedinactivatorcontainingthesameconcentrationofironionofpreservationsolutions.Theresultsshowedthatthedurationandrelativevelocityreducedsignificantly at60mol/LofFe2+(P<0.05).Theresultssuggestedthathighconcentrationofferrousionswouldsignificantlydamagethespermmotilityoftheloach,andmighthaveharmfuleffectontheloachreproduction. Keywords:ferrousion;loach;spermmotility;reproductivetoxicity 铁是动物体内必需的微量元素,是血红素、细胞色素的重要组成部分,可参与多种生命活动过程,机体内的铁代谢平衡是保证生命活动正常进行的基础[1]。随着现代化进程的加快,铁矿业的膨胀和工业废水排放的增加,水环境

生殖毒性化学物汇总(权威馆藏资料)

生殖毒性化学物汇总(权威馆藏资料) 类别1A:已知的人类生殖毒物。主要依据人类证据。类别1B:推测可能的人类生殖毒物。主要依据动物的数据。类别2:可疑的人类生殖毒物。依据一些人类或动物的证据。附加类别:影响哺乳或通过哺乳产生影响。 下面数据来自危险化学品目录2015。品名危险性类别备注1高氯酸铅生殖毒性,类别1A2二氧化铅生殖毒性,类别1A3氟化铅生殖毒性,类别1A4氟硼酸铅生殖毒性,类别1A5氟硼酸铅溶液[含量>28%]生殖毒性,类别1A6铬酸铅生殖毒性,类别1A7硅酸铅生殖毒性,类别1A8硫酸铅[含游离酸>3%]生殖毒性,类别1A9氢化锂生殖毒性,类别1A10氢氧化锂生殖毒性,类别1A11氢氧化锂溶液生殖毒性,类别1A12氰化铅生殖毒性,类别1A 132,4,6-三硝基间苯二酚铅[湿的,按质量含水或乙醇和水的混合物不低于20%]生殖毒性,类别1A14砷酸铅生殖毒性,类别1A15四氟化铅生殖毒性,类别1A16四氯化铅生殖毒性,类别1A17四氧化三铅生殖毒性,类别1A18硒化铅生殖毒性,类别1A19硝酸锂生殖毒性,类别1A202-溴丙烷生殖毒性,类别1A21溴酸铅生殖毒性,类别1A22亚磷酸二氢铅生殖毒性,类别1A23一氧化二氮[压缩的或液化的]生殖毒性,类别1A24一氧化铅生殖毒性,类别1A

25一氧化碳生殖毒性,类别1A26一氧化碳和氢气混合物生殖毒性,类别1A27乙二醇二乙醚生殖毒性,类别1A28乙酸铅生殖毒性,类别1A293-(α-乙酰甲基苄基)-4-羟基香豆素生殖毒性,类别1A30碘酸铅生殖毒性,类别1A31叠氮化铅[含水或水加乙醇≥20%]生殖毒性,类别1A32二丁基二氯化锡生殖毒性,类别1B333-氯-1,2-丙二醇生殖毒性,类别1B34金属锰粉[含水≥25%]生殖毒性,类别1B 35六溴二苯醚生殖毒性,类别1B36氯二氟甲烷和氯五氟乙烷共沸物生殖毒性,类别1B37氰化汞生殖毒性,类别1B38一氯二氟甲烷生殖毒性,类别1B393-丁烯腈生殖毒性,类别1B40对壬基酚生殖毒性,类别1B41多氯二苯并对二噁英生殖毒性,类别1B42多氯二苯并呋喃生殖毒性,类别1B43多溴二苯醚混合物生殖毒性,类别1B44二丁基二(十二酸)锡生殖毒性,类别1B453-[2-(3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基]戊二酰胺生殖毒性,类别1B 46N,N-二甲基甲酰胺生殖毒性,类别1B471,2-二甲氧基乙烷生殖毒性,类别1B48氟化镉生殖毒性,类别1B49 铬酸钠生殖毒性,类别1B50汞生殖毒性,类别1B51 过硼酸钠生殖毒性,类别1B522-甲氧基乙酸乙酯生殖毒性,类别1B53邻苯二甲酸二异丁酯生殖毒性,类别1B54磷酸三甲苯酯生殖毒性,类别1B55硫酸镉生殖毒性,类别1B56硫酸钴生殖毒性,类别1B57硫酸镍生殖毒性,

干姜人参半夏汤对妊娠小鼠生殖毒性的应用实验结果分析

干姜人参半夏汤对妊娠小鼠生殖毒性的应用实验结果分析 发表时间:2017-08-18T16:33:09.853Z 来源:《心理医生》2017年18期作者:裴斯彪王丹李林彭贤东[导读] 综上所述,干姜人参半夏汤在治疗脾胃虚寒型妊娠恶阻时,可采用小剂量进行治疗,不会产生妊娠毒性。 (南充市中心医院<川北医学院第二临床学院> 四川南充 637000)【摘要】目的:分析干姜人参半夏汤对妊娠小鼠生殖毒性的实验结果。方法:选取100只妊娠小鼠,将其随机分为4组,分别为空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组25只,所有小鼠均是在孕后第6~17天进行灌胃,第18天处死,观察妊娠小鼠的体质量增加、胚胎发育状况及胎仔外观。结果:低剂量组与空白对照组体质量无明显差异(P>0.05);中剂量组、高剂量组体质量低于空白对照 组,体质量增加低于空白对照组,子宫连胎鼠体质量低于空白对照组(P<0.05);四组活胎率、死胎率及吸收胎率进行两两组间对比,差异无统计学意义(P>0.05);观察胎仔发现高剂量组出现头盖骨变大腹部裂开等情况。结论:小剂量的干姜人参半夏汤不会对妊娠小鼠产生妊娠毒性,随着剂量增加,逐渐增加胚胎畸形的发生率。【关键词】干姜人参半夏汤;妊娠小鼠;生殖毒性【中图分类号】R285.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231(2017)18-0187-02 干姜人参半夏汤是由干姜、人参、半夏组成,其中半夏有“堕胎”的说法,现代药理证实,半夏有胚胎毒性,因此在治疗妊娠患者需慎用半夏[1]。但干姜人参半夏汤在发挥降逆功效时半夏发挥了重要作用。现笔者就干姜人参半夏汤对妊娠小鼠的生殖毒性进行实验研究,以便为孕期的安全用药提供理论依据。 1.资料与方法 1.1 实验材料 小鼠:选取性成熟清洁级小鼠150只,雌性小鼠100只,雄性小鼠50只,体质量平均(24.9±2.6)g,饲料为标准饲料。干姜人参半夏汤:依据金匮要略进行配置,干姜、生哂参各14g,生姜汁10滴,半夏28g,煎煮浓缩后保存于4℃的冰箱中备用。 1.2 实验方法 饲养条件:室温25℃,湿度40~70%,饲养标准鼠料,环境干燥清洁。确定妊娠:将2只雌性小鼠和1只雄性小鼠放置于一笼中,于每日9时检查雌性小鼠阴道口,如阴道口有阴栓,则将其取出,记录为受孕“0”天,分组饲养。 给药:随机将100只妊娠小鼠分为4组,空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组25只,均于孕后第6天(胚胎器官形成期)开始灌胃给药,至第17天(器官形成),空白对照组采用等体积蒸馏水进行灌胃,低剂量组、中剂量组、高剂量组分别给药量为原方剂量、3倍原方剂量、6倍原方剂量。 1.3 观察指标 所有小鼠均于妊娠第18天处死,剪开腹壁,取出子宫,称重子宫及胎,切开子宫,取出胎仔,观察妊娠小鼠的体质量增加、胚胎发育状况(死胎、活胎及吸收胎率)及胎仔外观。妊娠小鼠体质量增加=解剖体质量-受孕第“0”天体质量-子宫及胎质量。胎仔外观检查:检查头部是否器官完整、眼睛大小、是否有突眼等异常,是否露骨或脑膜膨出等;检查四肢是否多、并、少、无趾,有无足内外翻等畸形;检查躯干有无腹裂、脊髓膨出或裂开等;检查尾部是否短、卷、无尾或尾分叉等。 1.4 统计学分析 数据录入统计学软件SPSS 18.0,将计量资料(妊娠小鼠体质量及胎鼠体质量)、计数资料(死胎、活胎及吸收胎率)分别采用(x-±s)、(%)表示,并予以t检验、χ2检验,P≤0.05,差异有统计学意义。 2.结果 2.1 妊娠小鼠及子宫连胎鼠体质量 低剂量组与空白对照组体质量无明显差异(P>0.05);中剂量组、高剂量组体质量低于空白对照组,体质量增加低于空白对照组,子宫连胎鼠体质量低于空白对照组(P<0.05),如表1所示。表1 妊娠小鼠及子宫连胎鼠体质量(x-±s)

化学毒物危害及预防

化学毒物危害及预防集团公司文件内部编码:(TTT-UUTT-MMYB-URTTY-ITTLTY-

化学毒物危害及预防一、毒物的来源、形态、分类、毒性 (一)来源——生产中使用或产生的物料 1、原料、辅助材料(投入物) 2、中间产物(过程物) 3、成品、副产品、废物(产出物) 4、夹杂物(杂质) (二)形态与接触机会 1、固态,块状、粉末状。 2、液态,常压下液态、加压液化、溶液。 3、气态,含易挥发液体的蒸气。

4、雾,液体微粒悬浮在空气中。 5、尘,固体微粒悬浮在空气中。 呈现块状固体且不升华或液体且难挥发则不易扩散到空气中,则接触机会小于气、雾、尘。 (三)分类 1、按化学性质及其用途相结合的分类 2、按作用性质分类 3、按受损害的器官、系统分类 (四)毒性——引起生物体损害的能力 1、毒性的指标 以引起实验动物某种反应的剂量来衡量毒性大小 绝对致死剂量(LD100)或浓度(LC100)

半数致死剂量(LD50)或浓度(LC50)最小致死剂量(MLD)或浓度(MLC)最大耐受剂量(LD0)或浓度(LC0)2、毒性的分级 按毒性大小为5级 (1)剧毒(4)低毒 (2)高毒(5)微毒 (3)中等毒 3、毒物危害程度分级 按生产与使用中危害性大小为4级 Ⅰ级(极度危害)

Ⅱ级(高度危害) Ⅲ级(中度危害) Ⅳ级(轻度危害) 二、毒物对人体的危害 (一)毒物进入人体的途径 1、经呼吸道吸入 2、经皮肤吸收 3、经消化道食入 (二)毒物在体内的过程 1、吸收,毒物进入血循环。 2、分布,随血流分布至各器官。

3、转化,毒物经生物化学过程转变为代谢产谢。 4、排出,经肾、肝胆、肺、唾液腺、汗腺、乳腺排出体外。(三)损害作用中毒、局部刺激、腐蚀、致敏、致癌、致畸、致突变 (四)中毒 1、急性中毒:短时、大量毒物进入人体,发病急、变化快 2、慢性中毒:长时、少量毒物进入人体,较长时间才出现症状 3、亚急性中毒:介于急性与慢性之间 (五)症状 1、呼吸系统 2、消化系统 3、心血管系统 4、神经系统 5、泌尿系统 6、生殖系统 7、皮肤 8、其他

常艳-生殖毒性试验中应该注意的问题

生殖发育毒性试验设计和实施中应注意的问题 国家上海新药安全评价研究中心 常艳 2009年11月成都

汇报提纲 1 生育力和早期胚胎发育毒性试验 2 胚胎-胎仔发育毒性试验 3 围产期毒性试验 4 疫苗的生殖毒性评价 15 SD需要注意的共性问题

参考指导原则 -[ZH]GPT1-1:药物生殖毒性研究技术指导原则 [ZH]GPT11药物生殖毒性研究技术指导原则 -OECD414. Prenatal development toxicity study -OECD415.One generation reproduction toxicity study OECD 415. One generation reproduction toxicity study -OECD416. Two generation reproduction toxicity study -OECD421. Reproduction-developmental toxicity screening test -FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_a_ Guidelines for Reproduction Studies -FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_b_ Guidelines for FDA CFSAN OPA Redbook2000IV C9b Guidelines for Developmental Toxicity Studies -ICH S5A Reproduction toxicology __p gy -ICH_S5B_Male fertility

生殖毒性试验流程及意义

啮齿类动物生殖毒性I、II、III段实验流程及意义 1.概述 生殖毒性试验(Reproductive toxicity study)是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响,以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。包括:生育力与早期胚胎发育毒性实验(I段)、胚胎—胎仔发育毒性试验(II段)、围产期毒性试验(III段)。 生殖毒性试验中,为方便实验一般可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段如下图所示: 图1. 动物生命周期划分 A. 从交配前到受孕(成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精)。 B. 从受孕到着床(成年雌性生殖功能、着床前发育、着床)。 C. 从着床到硬腭闭合(成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成)。 D. 从硬腭闭合到妊娠终止(成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长)。 E. 从出生到离乳(成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长)。 F. 从离乳到性成熟(离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况)。 各段试验研究阶段如下: 生育力与早期胚胎发育毒性实验(I段):A-B 胚胎—胎仔发育毒性试验(II段):C-D 围产期毒性试验(III段):C-F 1一般试验设计简介 1.1受试物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品。 1.2实验动物 首选啮齿类动物为大鼠。在胚胎-胎仔发育毒性研究中,一般还需要采用第二种哺乳动物,家兔为优先选用的非啮齿类动物。 1.3给药 1. 3.1计量选择:至少应设三个剂量组,必要时可增加剂量组。

环磷酰胺对雄性生殖系统的毒副作用的综述

环磷酰胺对雄性生殖系统的毒副作用的综述 02(医)七任怡2002207221 摘要:通过对1989年至2006年关于环磷酰胺对雄性生殖系统毒副作用资料的查阅,从环磷酰胺对生精细胞,干细胞因子,精原干细胞,精子的发生、形态,数量,以及睾丸染色体的毒副作用等方面分类进行综述,和大家共同探讨一下有关环磷酰胺的生殖毒副作用。 关键词:环磷酰胺生殖系统毒副作用 环磷酰胺(CTX)是一种烷化剂,1958年首次人工合成,主要用于肿瘤免疫,对多种肿瘤有明显的抑制作用,对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解,释放出氮芥基而杀伤抑制肿瘤细胞生长的作用。主要的毒性反应有恶心、食欲减退、脱发、白细胞减少、中毒性膀胱炎、肝功能损伤。我通过对资料文献的查阅发现他对雄性生殖系统有一定的毒副作用,不可忽视,故查阅1989年至今文献现做综述如下: 1对不同发育时期睾丸生精细胞毒性损伤 岳丽琴等将环磷酰胺分别作用于处于不同发育时期的1周龄、3周龄、5周龄、9周龄雄性大鼠,应用HE染色法、TUNEI法和免疫组化法检测急性期生精细胞凋亡,bcl2蛋白表达,细胞增殖能力变化及远期组织学损害结果用药后24h,除1周龄组外,各实验组生精细胞显著凋亡(P<0.()1),bcl2蛋白表达显著下降(P0.05),膜型干细胞因子均有显著增加(P<0.05)。 (2)同一时期各实验组和对照组比较,分泌型干细胞因子表达无显著差异(P>0.05),但膜型干细胞因子表达均有显著降低(P<0.05);同一时期各实验组间比较,随环磷酰胺剂量增加,膜型干细胞因子表达有显著降低(P<0.05)。(3)同一剂量三个时期比较,各实验组分泌型干细胞因子无显著差异(P>0.05);膜型干细胞因子比较,大剂量组中无显著差异(P>0.05),中、小剂量组中24h较4w、8w均有显著降低(P<0.05),4w与8w比较无显著差异(P>0.05)。(4)增殖指数检测,4w时各实验组与对照组比较,均有显著降低(P<0.O1),并与剂量

生殖毒性及其评定

第二节生殖毒性及其评定 一、生殖毒性表现 外来化合物对生殖过程的损害作用可以表现为性淡漠、性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变、月经失调或闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低、不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死、精子数目减少等。 二、生殖毒性作用的评定 外来化合物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行,过去也称为繁殖试验。生殖毒性试验可以全面反映外来化合物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的影响。评定的主要依据是交配后母体受孕情况(受孕率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子代动物分娩出生情况(出生存活率)、授乳哺育情况(哺育成活率)以及断奶后发育情况等。此外还可同时观察出生幼仔是否有畸形出现,但畸形观察主要在发育毒性评定中进行。 (一)试验方法原则 生殖毒性试验多用性成熟大鼠,也可用小鼠或家兔。大鼠自然受孕率较小鼠为高,较为理想。 一般设三个剂量组,另设对照组。最高剂量组剂量应该超过预期人类实际接触水平,希望能使亲代动物出现轻度中毒,但不出现死亡或死亡率不超过10%,也不能完全丧失生育能力。低剂量组的亲代动物不应观察到任何中毒症状。另设中间剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。中间剂量与高剂量和低剂量应呈等比级数。 最高剂量组轻度中毒的概念是进食量显著减少,体重明显下降。要求最高剂量组出现轻度中毒的目的是表明在已能引起中毒剂量下,如仍不致影响正常生殖过程,则表示该受试物确实不具有生殖毒性作用。反之,如剂量过低,则难于确定受试物是否确实不具有生殖毒性,有可能因剂量不足,未达到最小有作用剂量。 剂量的确定可用少数动物进行预试,如已进行过亚慢性和急性毒性试验,则最高剂量也可略高于亚慢性毒性试验中最大无作用剂量,或相当于LD50的1/10左右。最低剂量可相当于最高剂量的1/30。如经多次试验确实证实1 000mg/kg体重剂量对生育力无损害作用,或最高剂量可引起亲代动物表现一般毒性作用,但对生育力无不利影响,则可不进行其它剂量试验。

双酚A致雄性小鼠生殖毒性的研究

双酚A致雄性小鼠生殖毒性的研究 发表时间:2016-04-12T11:49:43.363Z 来源:《系统医学》2016年第2期作者:汤婷苏望宁王婷郭迅依范朝彪曾灿[导读] 长沙医学院双酚A(bisphend A,BPA)是一种酚类有机物,水中溶解度为120-300mg/L,具有难挥发性和疏水性,易溶于醇和酮。 长沙医学院湖南长沙 410219 【摘要】目的:探讨不同剂量双酚A(bisphend A,BPA)对雄性小鼠的生殖毒性的影响。方法:选取健康雄性小鼠,采用灌胃染毒,染毒4周后颈椎脱臼处死,观察精子形态,精子畸形率,精子活度,睾丸切片。结果:双酚A实验组,其中附睾脏器系数,精子畸形率,精子活度指标随着剂量的升高而呈正相关,具有一定的对比性。HE染色得出结果显示双酚A实验组小鼠附睾有损伤,生精小管出现坏死。结论:一定剂量的双酚A对雄性小鼠精子有生殖毒性。 【关键词】BPA;生殖毒性;雄性小鼠 【中图分类号】R114【文献标识码】A【文章编号】2096-0867(2016)-2-067-02 双酚A(bisphend A,BPA)是一种酚类有机物,水中溶解度为120-300mg/L,具有难挥发性和疏水性,易溶于醇和酮。日常生活中人们可以通过饮食摄入、灰尘吸入和皮肤接触BPA[1-2]。在人的血液、尿液、胎盘、乳汁、羊水及其他体液等组织中能检测到BPA[3]。BPA是一种环境内分泌干扰物[4],能够模拟雌激素的作用,与雌激素受体结合,干扰体内天然激素的正常活动,即使是极低剂量也能对生物体的生殖、神经、免疫等功能产生影响[5-6]。本实验旨在通过研究BPA对雄性小鼠的生殖毒性,试分析BPA致雄性小鼠生殖毒性的量-效关系,探讨BPA致雄性小鼠生殖毒性可能的作用机制。 1 材料与方法 1.1 仪器与设备 BPA,分析纯,中国上海化工试剂公司,生产编号B108652; 玉米油,药用级,中国上海化工试剂公司,生产编号C116025; 显微镜(Unican)HV2818,生产编号30108453; 电子分析天平(梅特勒—托利多仪器上海有限公司)。 1.2 实验动物 选用湖南省疾控实验动物中心提供的普通级封闭群,KM群雄性小鼠,体重18g到22g,随机分成对照组,BPA低剂量组、BPA高剂量组。分别记为C组,B低剂量组、B高剂量组,每组3只动物,对照组采用玉米油做空白对照,BAF低组染毒剂量为50mg/kg BW, BAF高组剂量为200mg/kg BW。 1.3 实验方法 1.3.1形态学观察计算精子活动率、精子畸形率。 精子活动率:采用伊红染色法,将0.5g伊红Y染料溶于100mL等渗盐水中配成染色液。计数100条精子,计数的精子所占比例即为精子活动率。 精子活动率=活精子数/100 精子畸形率:取一侧附睾置于5 mL生理盐水中,剪碎,37 ℃孵育 15-20 min 后,制得精子悬液。每只动物检查1000 只精子,计算精子畸形率。 畸形率=畸形精子数/1000 1.3.2脏器系数迅速取出实验小鼠睾丸和附睾, 去除周围的脂肪组织和结缔组织,准确称量小鼠双侧睾丸和附睾的重量。脏器系数(%)=脏器体重(g)/小鼠体重(g)×100% 1.3.3形态学观察常规 HE 染色,石蜡切片,光学显微镜观察。 以上睾丸病理学染色、切片、拍照和读片将在长沙医学院病理学教研室老师指导下完成。 1.4 统计方法 所有实验数据均应用SPSS18.0统计软件录入分析,实验组和对照组数据采用方差分析和LSD法进行比较。 2 结果 2.1 一般情况 染毒后,低剂量小组实验小鼠体重有上升,高剂量组小鼠出现活动量减少,精神萎靡,进食量也有不同程度减少,停止染毒后逐渐好转;整个实验过程中高剂量组小鼠死亡 1 只。 2.2 BPA染毒对成年雄性小鼠精子畸形率,精子活度的影响 BPA染毒各组小鼠的精子活动率与对照组比较有显著性差异(P<0.05),精子畸形率与对照组比较有显著性差异(P<0.05),附睾的脏器系数与对照组比较有显著性差异(P<0.05),结果见下表。 表BAF染毒对精子活动率, 精子畸形率,睾丸附睾脏器系数的影响(±s)

日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介

发布日期20050922 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介 作者王庆利 部门 正文内容 审评四部王庆利 摘要:日本是受沙利度胺危害最大的国家,对其具有深远的影响。直至近日,日本对药物生殖毒性的要求依然是ICH三方最为严格的一方。1963年日 本制定了最初的胎儿试验法,1965年进行了修订。1975年进行了全面修订, 制定了所谓的三段生殖发育毒性试验法,并在1984年和1988年进行了部分 修正。在1993年接受ICH生殖毒性指导原则。其后日本对生殖毒性试验方 面进行了深入的研究,特别是在雄性生育力试验方面作出了积极的探索,其 研究的相关结果被纳入了ICH指导原则中。2002年日本发布了生殖发育毒性 试验的最新版本,本文介绍了该指导原则的主要内容。 关键词:日本药物生殖毒性试验技术指导原则 基本目的

利用哺乳动物检验药物可能存在的一些对生殖发育的不良影响,并公开这些不良的影响,以用于对人的生殖发育的安全性/危险性的评估。 试验方案 三段试验方案是最实际的选择,通过限定给药时间来识别有可能发生损害的生殖发育阶段,该方法在一般情况下几乎对所有的药物都有效。但应根据药物特点、适应症、适用人群、药代动力学资料、其他药理毒理资料等方面进行科学灵活的考虑,如单一试验方案或两段试验方案等。无论选择何种研究方案,必须能充分暴露和评价药物的生殖毒性,并应说明选择的依据。 试验动物 不同的动物种属对药物的反应有很大差别,为了充分暴露毒性,更准确地外推至人,最好尽可能选用多种动物。但是从经济或其他的理由来看,选择多种动物是不现实的。在选择试验动物的时候应考虑:①是否宜于做为人类疾病模型。②受试物的代谢方式与人相类似。③由于在生殖毒性试验开始之前就清楚受试物在人体的代谢方式往往是很困难的,故通常使用那些操作比较容易,而且对其一般的代谢方式和生殖生理非常熟悉的动物。④对动物自发畸形的了解和对已知的能诱发生殖毒性物质的敏感性。 大鼠作为试验动物使用的历史很长,有关其生殖生理的知识及其一般代谢方式已经相当清楚,具有性成熟期、妊娠期和哺乳期都比较短的优点,是生殖毒性研究中获得经验最丰富的动物,背景资料较多。 由于致畸敏感期毒性导致的毒性后果相对更严重,日本对致畸敏感期试验特别重视,认为使用多种动物进行试验,在结果类推于人时,能够提供更为

十溴联苯醚对雄性大鼠生殖系统的影响

收稿日期:2011-11-07 基金项目:四川省教育厅基金项目(09ZB131) 作者简介:李祥(1976—),男,讲师,从事职业卫生与职业医学研究。 十溴联苯醚对雄性大鼠生殖系统的影响 Influence of brominated diphenyl ethers-209exposure on genital system of male rat 李祥1,汤艳1,李华2,尹漫3,尹燕3,蔡金桦3,黄雯钰 3 LI Xiang 1,TANG Yan 1,LI Hua 2,YIN Man 3,YIN Yan 3,CAI Jin-hua 3,HUANG Wen-yu 3 (1.泸州医学院公共卫生系环卫与劳卫教研室,四川泸州646000;2.泸州医学院药理教研室,四川泸州646000;3.泸州医学院预防医学专业2007级,四川泸州646000) 摘要:将60只SD 雄性大鼠随机分为空白对照组、溶剂对照组及BDE-209低、中、高(250mg /kg ,500mg /kg ,1000mg /kg )剂量组,每天灌胃1次,持续30d ;显微镜下观察并计算大鼠精子的数量、活动度和畸形率;应用放射免疫法测定雄性大鼠血清中睾酮(testosterone ,T )、黄体生成素(luteinizing hormone ,LH )、卵泡刺激素(follicle stimula-ting hormone ,FSH )的水平。与对照组比较,BDE-209染毒组大鼠睾丸和附睾脏器系数明显下降,大鼠睾丸和附睾脏器系数与染毒剂量存在效应关系(P <0.05)。BDE-209染毒组大鼠精子数量和精子活动度明显低于对照组,精子畸形率明显高于对照组,大鼠精子的数量、活动度和畸形率与染毒剂量存在效应关系(P <0.05)。BDE-209染毒组大鼠血清中T 、LH 和FSH 水平明显低于对照组,且呈剂量-效应关系。提示BDE-209亚急性染毒对雄性成年大鼠具有一定的生殖毒性。 关键词:十溴联苯醚;睾丸;附睾;精子;激素中图分类号:R994 文献标识码:B 文章编号:1002-221X (2012)03-0214-02 十溴联苯醚(brominated diphenyl ethers-209,BDE-209)是市场上需求量最大的一类多溴联苯醚,作为一种溴系阻燃剂,广泛用于耐冲击性聚苯乙烯、聚酯、聚酰胺、纺织品和电子产品的添加剂。BDE-209的挥发性低、水溶性低,在环境中比较稳定,主要存在于河流沉积物、底泥和生物性固体(城市污水厂污泥和部分生活垃圾)以及空气的悬浮颗粒中形成持续污染[1] 。BDE-209主要是通过空气颗粒物吸入途径暴 露于电脑从业人员、橡胶工人、电子垃圾回收工人等职业人 群 [2 4] ;实验研究发现BDE-209具有一定的生殖发育及遗传毒性 [5 8] 。本研究拟通过观察BDE-209亚慢性染毒对成年雄 性大鼠精子数量、质量以及血清中激素水平的影响,探讨BDE-209的生殖毒性。1 材料与方法1.1 实验动物 SPF 级成年雄性Sprague Dawley 大鼠96只(第三军医大学动物实验中心),体重250 300g ,活动能力相近,大鼠合格证号为SCXK (渝)2007-0005。 1.2主要仪器与试剂 BDE-209(纯度100%,美国Accustandard 公司),T 、 LH 、FSH 放射免疫试剂盒(上海瑞生生物有限公司)。F-646A 型微机单头放射免疫仪(北京核仪器厂)。1.3 动物模型的建立 将60只SD 成年雄性大鼠随机分为空白对照组、溶剂对照组、BDE-209低剂量(250mg /kg )组、中剂量(500mg /kg )组、高剂量(1000mg /kg )组,每组12只。每天上午9:00 11:00,对BDE-209低、中、高剂量组分别按250、500、1000mg /kg 灌胃给予BDE-209,对照组按1000mg /kg 灌胃给予纯花生油,连续灌胃30d 。1.4 睾丸、附睾脏器系数 染毒结束后,称重麻醉,立即取双侧睾丸和附睾,用4?预冷的生理氯化钠洗尽血液,吸干水分称重并计算睾丸和附睾的脏器系数。 脏器系数(%)=(脏器系数湿重/体重) ?100% 1.5 精子数量及质量的检测1.5.1 精子数量计数 将称重后的附睾,置于盛有3ml PBS 缓冲液的培养皿内,用眼科剪剪成小块,吸管轻轻吹打悬液5 6次,静置3 5min ,制成悬液。取精子悬液1滴滴入红细胞计数板,在40倍光学显微镜下记数5个中方格的精子数,重复记数3次,取其平均值作为最后的结果。1.5.2 精子活动度的测定 取一滴悬液于清洁载玻片上,其 上覆盖玻片,在高倍镜下计数5个视野精子数,分别记录各级精子数,计算出精子活动度。标准如下: (0)不活动, (Ⅰ)不向前运动或原地打转,(Ⅱ)慢速向前或旋转向前,(Ⅲ)中速直线向前运动,(Ⅳ)快速直线向前运动。 活动度(%)=(Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ)/(0+Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ +Ⅳ)?100% 1.5.3 精子畸形率的测定 将制备好的精子悬液用4层擦镜 滤纸滤除组织碎片,吸取此悬液1滴于清洁载玻片上,均匀涂片,待玻片晾干后用甲醇固定5min ,干燥后用2%的伊红水溶液染色1h 。在高倍镜下观察精子形态,每只小鼠检查完整精子1000条。记录并计算精子畸形率。 精子畸形率(%)=畸形精子数/1000?100% 1.6 血清中T 、LH 、FSH 的测定 染毒结束后,称重麻醉,取静脉血,静止30min ,3000r /min ,离心5min ,取血清。用放射免疫法测定T 、LH 、FSH 的水平。1.7 统计分析

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