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科技创新导报 Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｈｅｒａｌｄ学 术 论 坛
２０１０ ＮＯ．１０
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｈｅｒａｌｄ
科技创新导报
１ 瘦素及瘦素受体
瘦素（ｌｅｐｔｉｎ） 是肥胖基因（ｏｂ） 的表达产物，在下丘脑核区中的瘦素受体（ＯＢ－Ｒ）介导下，可抑制核区中的基因转录，从而抑制食欲，提高机体代谢，减少脂肪堆积。
不同组织瘦素受体不同，至少可分为六类：ＯＢ－Ｒａ、ＯＢ－Ｒｂ、ＯＢ－Ｒｃ、ＯＢ－Ｒｄ、ＯＢ－Ｒｅ以及ＯＢ－Ｒｆ［１］。ＯＢ－Ｒｂ属于长型受体，ＯＢ－Ｒａ、ＯＢ－Ｒｃ、ＯＢ－Ｒｄ、ＯＢ－Ｒｅ及ＯＢ－Ｒｆ为短型受体，具有信息传递功能。除了可溶性ｌｅｐｔｉｎ受体ＯＢ－Ｒｅ，其余受体亚型由于彼此之间编码末端结构的外显子不同而各不相同。
２ 瘦素受体信号转导
２．１ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ［２］途径是介导瘦素信号传递的主要通路。作为ＪＡＫ家族的成员，胞质酪氨酸激酶结合于ＯＢ－Ｒ上，其识别位点分布于受体特异的膜近端区域，与ＯＢ－Ｒ结合的ＪＡＫ亚型主要是ＪＡＫｌ和ＪＡＫ２。ＯＢ－Ｒ蛋白上的Ｔｙｒ９８５和Ｔｙｒｌｌ３８被磷酸化后，可作为下游信号分子的结合位点。
ＳＴＡＴｓ与细胞膜上的ＯＢ－Ｒ特异性结合，酪氨酸被ＪＡＫｓ磷酸化后，ＳＴＡＴｓ与受体解离，形成同型或异型二聚体，进入细胞核内调节特异的基因转录和蛋白合成，如ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊｕｎ等。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路可被细胞因子信号３抑制因子（ＳＯＣＳ－３）所抑制［３］，另一个负向调控分子是蛋白酪氨酸磷酸酶１Ｂ（ＰＴＰｌＢ）［４］，激活的ＳＴＡＴ３的蛋白抑制因子（ＰＩＡＳ３）也被认为是一种ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路的抑制因子，可阻断ＳＴＡＴ３与ＤＮＡ结合，而对ＳＴＡＴｌ则无此作用。在ｄｂ／ｄｂ小鼠中，由于缺乏长型ＯＢ－Ｒ，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路受阻，但短型受体不能激活ＳＴＡＴ蛋白，这表明ＳＴＡＴｓ诱导的信号传递在调控机体能量内环境稳定中起重要作用［５］。
ＮＰＹ （Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ）和豚鼠相关多肽（ａｇｏｕｔｉ—ｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ，ＡｇＲＰ）可促进机体进食，ＰＯＭＣ则抑制机体进食。瘦素与其受体特异性结合后，通过ＪＡ Ｋ／ＳＴＡＴ信号通路诱导ＰＯＭＣ基因表达，而下调ＮＰＹ和ＡｇＲＰ基因表达，抑制过量进食，维持机体能量代谢的平衡。２．２ＭＡＰＫ途径
细胞外信号调节激酶（ＥＲＫｌ／２）作为ＭＡＰＫ家族的成员，均为丝／苏氨酸激酶，激活后可介导细胞外刺激引起的信号传递。在瘦素诱导作用下，ＯＢ－Ｒ中Ｔｙｒ９８５与ＪＡＫｌ或ＪＡＫ２结合后而被磷酸化，为含有ＳＨ２域的蛋白提供一个结合位点，其中包括蛋白酪氨酸磷酸酶（ＳＨＰ－２），ＳＨＰ－２羧基端酪氨酸被磷酸化后，与它的效应分子Ｇｒｂ２相结合，活化上游信号分子ＭＥＫｌ，激活的ＭＥＫｌ磷酸化ＥＲＫｌ／２后使其激活，最终导致特异的靶基因如ｃ－ｌｏｓ或ｅｇｒ－１表达增强［６］。２．３其他途径
虽然上述结果表明ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径与ＭＡＰＫ途径在ＯＢ－Ｒ信号转导中扮演着重要的角色，但是ｌｅｐｔｉｎ产生的某些快速效应无法用基因表达理论来解释。例如，ｌｅｐｔｉｎ能抑制离体下丘脑ＮＰＹ的释放，ｌｅｐｔｉｎ还能快速调节大脑中葡萄糖敏感神经元以及胰岛细胞的分泌功能，这些效应可能涉及ＡＴＰ敏感Ｋ＋通道的激活［７］。
３ 展望
瘦素通过与中枢及外周组织的ＯＢ－Ｒ结合，在细胞内能与许多信号分子相互作用，激活信号通路，发挥其调节体内脂肪贮存量、能量代谢等功能。瘦素受体具有多种信号转导途径，这些途径的阐明对于研究肥胖与其他瘦素受体相关病症，并找到治
疗疾病新方法有着积极的意义。
参考文献
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①项目基金：浙江省大学生科技创新项目。
瘦素受体信号转导研究进展①
吴乐燕
（浙江师范大学生化学院 浙江金华 ３２１００４）
摘 要：瘦素通过与中枢及外周组织的瘦素受体结合，在细胞内能与许多信号分子相互作用，激活信号通路而发挥其功能。本文主要介绍了ＪＡＫ／ＳＴＡＴ与ＭＡＰＫ两种主要信号转导途径以及其它不涉及基因表达的转导途径。关键词：瘦素受体 信号转导 ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径 ＭＡＰＫ途径中图分类号：Ｒ３文献标识码：Ａ文章编号：１６７３－９７９５（２０１０）０４（ａ）－０２４１－０１
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