混凝土结构设计原理试题库及其参考答案 一、判断题第1章钢筋和混凝土的力学性能 1．混凝土立方体试块的尺寸越大，强度越高。 2．混凝土在三向压力作用下的强度可以提高。 3．普通热轧钢筋受压时的屈服强度与受拉时基本相同。 4．钢筋经冷拉后，强度和塑性均可提高。 5．冷拉钢筋不宜用作受压钢筋。6．C20表示fcu=20N/mm。 7．混凝土受压破坏是于内部微裂缝扩展的结果。 8．混凝土抗拉强度随着混凝土强度等级提高而增大。 9．混凝土在剪应力和法向应力双向作用下，抗剪强度随拉应力的增大而增大。 10．混凝土受拉时的弹性模量与受压时相同。 11．线性徐变是指压应力较小时，徐变与应力成正比，而非线性徐变是指混凝土应力较大时，徐变增长与应力不成正比。 12．混凝土强度等级愈高，胶结力也愈大 13．混凝土收缩、徐变与时间有关，且互相影响。第3章轴心受力构件承载力 1．轴心受压构件纵向受压钢筋配置越多越好。 2．轴心受压构件中的箍筋应作成封闭式的。 3．实际工程中没有真正的轴心受压构件。 4．轴心受压构件的长细比越大，
稳定系数值越高。 5．轴心受压构件计算中，考虑受压时纵筋容易压曲，所以钢筋的抗压强度设计值最大取为400N/mm2。 6．螺旋箍筋柱既能提高轴心受压构件的承载力，又能提高柱的稳定性。 第4章受弯构件正截面承载力 1．混凝土保护层厚度越大越好。 2．对于 xh'f的T形截面梁，因为其正截面受弯承载力相当于宽度为b'f的矩形截面梁，所以其配筋率应按 Asb'来计算。 4．在截面的受压区配置一定数量的钢筋对于改善梁截面的延性是有作用的。 5．双筋截面比单筋截面更经济适用。 6．截面复核中，如果 b，说明梁发生破坏，承载力为0。 7．适筋破坏的特征是破坏始自于受拉钢筋的屈服，然后混凝土受压破坏。 8．正常使用条件下的钢筋混凝土梁处于梁工作的第Ⅲ阶段。 9．适筋破坏与超筋破坏的界限相对受压区高度b的确定依据是平截面假定。 第5章受弯构件斜截面承载力 1．梁截面两侧边缘的纵向受拉钢筋是不可以弯起的。 2．梁剪弯段区段内，如果剪力的作用比较明显，将会
蛋白酪氨酸激酶综述 目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。 一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族 EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以 单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。 人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。 EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，易发生转移，复发间期短，复发率高，患者的存活期短。 ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二号成员，ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。编码ErbB2的基因neu最早从大鼠神经母细胞瘤中分离得到，人类体细胞内neu基因的同源基因，又称为HER-2或erbB2，位于人第17号染色体的长臂（17q21.1），它编码的产物ErbB2由1255个氨基酸组成，蛋白分子量约为185Kda，其中，720-987位属于酪氨酸激酶区。 ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺静癌（30-35%）、原发性肾细胞癌（30-40%）等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）。 1987年，Slamon等人首行先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良之间的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen）治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明，ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高。 和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，ErbB3、Erb3与EGFR、ErbB2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。 二、血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成员包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,这一家族的受体在细胞外存在着7个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水手插入序列。
《结构设计原理》试题1 一、单项选择题 1．配螺旋箍筋的钢筋混凝土柱，其其核心混凝土抗压强度高于单轴混凝土抗压强度是因为【 C 】 A. 螺旋箍筋参与混凝土受压 B. 螺旋箍筋使混凝土密实 C. 螺旋箍筋横向约束了混凝土 D. 螺旋箍筋使纵向钢筋参与受压更强 2．钢筋混凝土轴心受拉构件极限承载力N u有哪项提供【 B 】 A. 混凝土 B. 纵筋 C. 混凝土和纵筋 D. 混凝土、纵筋和箍筋 3．混凝土在空气中结硬时其体积【 B 】 A. 膨胀 B. 收缩 C. 不变 D. 先膨胀后收缩 4．两根适筋梁，其受拉钢筋的配筋率不同，其余条件相同，正截面抗弯承载力M u【 A 】 A. 配筋率大的，M u大 B. 配筋率小的，M u大 C. 两者M u相等 D. 两者M u接近 5．钢筋混凝土结构中要求钢筋有足够的保护层厚度是因为【 D 】 A. 粘结力方面得考虑 B. 耐久性方面得考虑 C. 抗火方面得考虑 D. 以上3者 6．其他条件相同时，钢筋的保护层厚度与平均裂缝间距、裂缝宽度（指构件表面处）的关系是【 A 】 A. 保护层愈厚，平均裂缝间距愈大，裂缝宽度也愈大 B. 保护层愈厚，平均裂缝间距愈小，裂缝宽度也愈小 C. 保护层愈厚，平均裂缝间距愈小，但裂缝宽度愈大 D. 保护层厚度对平均裂缝间距没有影响，但保护层愈厚，裂缝宽度愈大 7．钢筋混凝土梁截面抗弯刚度随荷载的增加以及持续时间增加而【 B 】 A. 逐渐增加 B. 逐渐减少 C. 保持不变 D. 先增加后减少 8．减小预应力钢筋与孔壁之间的摩擦引起的损失σs2的措施是【 B 】 A. 加强端部锚固 B. 超张拉 C. 采用高强钢丝 D. 升温养护混凝土 9．预应力混凝土在结构使用中【 C 】 A. 不允许开裂 B. 根据粘结情况而定 C. 有时允许开裂，有时不允许开裂 D. 允许开裂 10．混凝土结构设计中钢筋强度按下列哪项取值【 D 】 A. 比例极限 B. 强度极限 C. 弹性极限 D. 屈服强度或条件屈服强度 二、填空题 11. 所谓混凝土的线性徐变是指徐变变形与初应变成正比。 12. 钢筋经冷拉时效后，其屈服强度提高，塑性减小，弹性模量减小。 13. 在双筋矩形截面梁的基本公式应用中，应满足下列适用条件：①ξ≤ξb；②x≥2a’，其中，第①条是为了防止梁破坏时受拉筋不屈服；第②条是为了防止压筋达不到抗
蛋白酪氨酸激酶简介 癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。 蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所无法匹敌的。 目前为止，已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段，个别的已经上市，并取得了令人鼓舞的治疗结果。基中，Genentech公司和罗氏药厂联合研究和生产的HerceptinTM(Trastuzumab)是一种抗酪氨酸激酶受体HER2/neu的人源化的单克隆抗体。1998年，美国食品的药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批准Herceptin用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研发的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制剂GleevecTM (imatinib mesylate)由于对治疗慢性髓样白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的疗效，尚未完成Ⅲ期临床就被FDA批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。GleevecTM是第一个在了解癌症的病因后鸽是设计开发，并取得了显著成效和的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称GleevecTM 开创了药物研发的新时代。2002年2月，美国FDA又批准GleevecTM 用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治疗。2002年7月，AstraZeneca公司研发的IressaTM (ZD1839又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍然继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者，这也是第一种用于实体瘤治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酶抑制剂。Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。
混凝土结构设计原理考试试卷 （20 07 至20 08 学年第 二 学期 期末）（B 卷） 一、选择：（每小题2分，共24分） 1. 在混凝土应力—应变关系曲线中，（ ）作为混凝土棱柱体抗压强度f c 。 A. 比例极限 B. 峰值应力点 C. 收敛点 D. 临界点 2. c c c E εσ='的是混凝土的（B ）。 A. 弹性模量； B. 割线模量； Ｃ. 切线模量； D. 原点切线模量； 3. 剪扭构件的承载力计算公式中（ ） A. 混凝土承载力部分考虑了剪扭相关性，钢筋则没考虑； B. 混凝土和钢筋都考虑了剪扭相关性； C. 混凝土和钢筋均没有考虑剪扭相关性； D. 混凝土承载力部分没有考虑剪扭相关性，钢筋考虑了； 4．条件相同的矩形截面梁加配了受压钢筋后，其实际受弯承载力与不配受压钢筋相比（ ） A. 仅在x>2a'的情况下提高； B. 仅在x<2a'的情况下提高； C. 不一定提高； D. 肯定提高； 5. Ｔ、Ｉ形截面剪扭构件可分成矩形块计算，此时（ ） A. 由各矩形块分担剪力； B. 剪力全由腹板承担； C. 剪力、扭矩全由腹板承担； D. 扭矩全由腹板承担； 6. 在双筋梁计算中满足2a'≤x ≤ξb h o 时，表明（ ） A. 拉筋不屈服，压筋屈服； B. 拉筋屈服，压筋不屈服； C. 拉压筋均不屈服； D. 拉压钢筋均屈服； 7.小偏心受压构件破坏的主要特征是（ ）。 A. 受拉钢筋及受压钢筋同时屈服，然后压区混凝土压坏 B. 受拉钢筋先屈服，压区混凝土后压坏 C. 压区混凝土压坏，然后受压钢筋受压屈服 D. 压区混凝土压坏，距轴力较远一侧的钢筋不论受拉或受压均未屈服 8．钢筋混凝土轴心受拉构件中，钢筋的级别及配筋率一定时，为减少裂缝的平均宽度m W ，应尽量采用（ ）。 A. 直径较小的钢筋 B. 直径较大的钢筋 C. 提高混凝土强度等级 D. 多种直径的钢筋 9. 钢筋混凝土构件变形和裂缝验算中关于荷载、材料强度取值说法正确的是( C )。
<钢结构设计原理试题库> 一、单项选择题 1、有四种厚度不等的Q345钢板，其中 厚的钢板设计强度最高。 (A)12mm (B)18mm (C)25mm (D)30mm 2、焊接残余应力不影响构件的 。 A 整体稳定性 B 静力强度 C 刚度 D 局部稳定性 3、考虑角焊缝应力分布的不均匀，侧面角焊缝的计算长度不宜大于 。 A 40hf B 60hf C 80hf D 120hf 4、确定轴心受压实腹柱腹板和翼缘宽厚比限值的原则是 。 A 等厚度原则 B 等稳定原则 C 等强度原则 D 等刚度原则 5、最大弯矩相等的情况下，下列简支梁整体稳定性最差的是 A ．两端纯弯作用 B ．满跨均布荷载作用 C ．跨中集中荷载作用 D ．跨内集中荷载作用在三分点处 6、钢材塑性破坏的特点是 。 A 变形小 B 破坏经历时间非常短 C 无变形 D 变形大 7、.梁的最小高度是由___ _____控制的. A 强度 B 建筑要求 C 刚度 D 整体稳定 8、摩擦型高强度螺栓的抗剪连接以 作为承载能力极限状态。 A 螺杆被拉断 B 螺杆被剪断 C 孔壁被压坏 D 连接板件间的摩擦力刚被克服 9、梁整体失稳的方式为 。 A 弯曲失稳 B 剪切失稳 C 扭转失稳 D 弯扭失稳 10、受弯构件的刚度要求是ν≤[ν]，计算挠度ν时，则应 。 A ．用荷载的计算值 B ．用荷载的标准值 C ．对可变荷载用计算值 D ．对永久荷载用计算值 1．钢材牌号Q235，Q345，Q390是根据材料 命名的 (A) 屈服点 (B) 设计强度 (C) 极限强度 (D) 含碳量 2．当角焊缝无法采用引弧施焊时，其计算长度等于 。 (A) 实际长度 (B) 实际长度-2t (C) 实际长度-2h f (D) 实际长度-2h e 3．普通螺栓和承压型高强螺栓受剪连接的五种可能破坏形式是：I 螺栓杆剪断；Ⅱ孔壁挤压破坏；Ⅲ钢板被拉断；Ⅳ钢板剪断；Ⅴ螺栓弯曲破坏。其中 种形式是通过计算来保证的。 （A ）Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ （B ）Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ （C ）Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ （D ）Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ 4．计算梁的 时，应用净截面的几何参数。 (A) 正应力 (B) 疲劳应力 (C) 整体稳定 (D) 局部稳定 5．钢结构受弯构件计算公式nX x x W M γσ=中，x γ 。 （A ）与材料强度有关 （B ）是极限弯矩与边缘屈服弯矩之比 （C ）表示截面部分进入塑性 （D ）与梁所受荷载有关
第四版混凝土结构设计原理试题库及其参考答案 一、判断题（请在你认为正确陈述的各题干后的括号内打“√”，否则打“×”。每小题1分。） 第1章 钢筋和混凝土的力学性能 1．混凝土立方体试块的尺寸越大，强度越高。（ ） 2．混凝土在三向压力作用下的强度可以提高。（ ） 3．普通热轧钢筋受压时的屈服强度与受拉时基本相同。（ ） 4．钢筋经冷拉后，强度和塑性均可提高。（ ） 5．冷拉钢筋不宜用作受压钢筋。（ ） 6．C20表示f cu =20N/mm 。（ ） 7．混凝土受压破坏是由于内部微裂缝扩展的结果。（ ） 8．混凝土抗拉强度随着混凝土强度等级提高而增大。（ ） 9．混凝土在剪应力和法向应力双向作用下，抗剪强度随拉应力的增大而增大。（ ） 10．混凝土受拉时的弹性模量与受压时相同。（ ） 11．线性徐变是指压应力较小时，徐变与应力成正比，而非线性徐变是指混凝土应力较大时，徐变增长与应力不成正比。（ ） 12．混凝土强度等级愈高，胶结力也愈大（ ） 13．混凝土收缩、徐变与时间有关，且互相影响。（ ） 第1章 钢筋和混凝土的力学性能判断题答案 1. 错；对；对；错；对； 2. 错；对；对；错；对；对;对；对； 第3章 轴心受力构件承载力 1．轴心受压构件纵向受压钢筋配置越多越好。（ ） 2．轴心受压构件中的箍筋应作成封闭式的。（ ） 3．实际工程中没有真正的轴心受压构件。（ ） 4．轴心受压构件的长细比越大，稳定系数值越高。（ ） 5．轴心受压构件计算中，考虑受压时纵筋容易压曲，所以钢筋的抗压强度设计值最大取为2/400mm N 。（ ） 6．螺旋箍筋柱既能提高轴心受压构件的承载力，又能提高柱的稳定性。（ ） 第3章 轴心受力构件承载力判断题答案 1． 错；对；对；错；错；错； 第4章 受弯构件正截面承载力 1．混凝土保护层厚度越大越好。（ ） 2．对于' f h x 的T 形截面梁，因为其正截面受弯承载力相当于宽度为' f b 的
钢结构设计原理题库 一、 单项选择题 (在每小题列出的四个备选项中只有一个是符合题目要求的，请将其代码填写在题后的括号内。错选、多选 或未选均无分) 1．下列情况中，属于正常使用极限状态的情况是 【 】 A 强度破坏 B 丧失稳定 C 连接破坏 D 动荷载作用下过大的振动 2．钢材作为设计依据的强度指标是 【 】 A 比例极限f p B 弹性极限f e C 屈服强度f y D 极限强度f u 3．需要进行疲劳计算条件是：直接承受动力荷载重复作用的应力循环次数 n 大于或等于 【 】 A 5×104 B 2×104 C 5×105 D 5×106 4．焊接部位的应力幅计算公式为 【 】 A max min 0.7σσσ?=- B max min σσσ?=- C max min 0.7σ σσ?=- D max min σσσ?=+ 5．应力循环特征值（应力比）ρ=σmin /σ max 将影响钢材的疲劳强度。在其它条件完全相同情况下，下列疲劳强度最低的是 【 】 A 对称循环ρ=-1 B 应力循环特征值ρ=+1 C 脉冲循环ρ=0 D 以压为主的应力循环 6．与侧焊缝相比，端焊缝的 【 】 A 疲劳强度更高 B 静力强度更高 C 塑性更好 D 韧性更好 7．钢材的屈强比是指 【 】 A 比例极限与极限强度的比值 B 弹性极限与极限强度的比值 C 屈服强度与极限强度的比值 D 极限强度与比例极限的比值. 8．钢材因反复荷载作用而发生的破坏称为 【 】 A 塑性破坏 B 疲劳破坏 C 脆性断裂 D 反复破坏. 9．规范规定：侧焊缝的计算长度不超过60 h f ，这是因为侧焊缝过长 【 】 A 不经济 B 弧坑处应力集中相互影响大 C 计算结果不可靠 D 不便于施工 10．下列施焊方位中，操作最困难、焊缝质量最不容易保证的施焊方位是 【 】 A 平焊 B 立焊 C 横焊 D 仰焊 11．有一由两不等肢角钢短肢连接组成的T 形截面轴心受力构件，与节点板焊接连接，则肢背、肢尖内力分配系数1k 、2k 为 【 】 A 25.0,75.021==k k B 30.0,70.021 ==k k C 35.0,65.021 ==k k D 35.0,75.021 ==k k 12．轴心受力构件用侧焊缝连接，侧焊缝有效截面上的剪应力沿焊缝长度方向的分布是
酶抑制剂类抗糖尿病药物的分子水平筛选方法研究进展 张海枝，刘鹏，李川，刘长鹰 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津 300193 摘 要：酶抑制剂类抗糖尿病药物是目前药物研究的热点，而药物筛选技术是制约此类抗糖尿病新药研发速度的关键步骤。主要从分子水平总结近年来报道的与糖尿病相关的酶抑制剂类候选药物的筛选方法，包括传统方法和前沿方法，着重介绍极具潜力的毛细管电泳法、质谱法、生物传感法和微通道筛选方法等。 关键词：抗糖尿病药物；酶抑制剂；分子水平；药物筛选方法 中图分类号：R977.3 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2014)08 - 0947 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2014.08.028 Research progress on drug screening methods at the molecular level for enzyme inhibitors used as anti-diabetic drugs ZHANG Hai-zhi, LIU Peng, LI Chuan, LIU Chang-ying Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China Abstract: Various enzyme inhibitors have been demonstrated to be a hotspot in the research area of anti-diabetic drugs, whose development has been greatly limited by the efficiency of diverse drug screening methods. This paper concerns on different types of drug screening methods in the molecular level for enzyme inhibitors used in diabete treatment, including both traditional and advanced methods. Importantly, several screening methods with great potential have been emphasized here, such as capillary electrophoresis, mass spectrometry, biosensors, screening methods based on microchannel and so on. Key words: anti-diabetic drugs; enzyme inhibitors; molecular level; drug screening methods 糖尿病是全世界发病率最高的疾病之一，是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代谢性疾病。现有报道证实，体内参与血糖调节的多种酶已经成为抗糖尿病药物作用的关键靶点，可为研制治疗糖尿病的药物提供新途径。以靶标酶为作用对象的酶抑制剂可有效抑制血糖的升高，减缓糖尿病并发症的发生和发展，是抗糖尿病药物研发的希望所在[1-2]。目前报道的可用于治疗糖尿病的酶抑制剂包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶（AR）抑制剂、一氧化氮合酶（NOS）抑制剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B （PTP-1B）抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、环氧酶-2（COX-2）抑制剂、二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂等[3]。 近年来，组合化学的快速发展已经解决了酶抑制剂类候选药物的大批量合成问题，而如何快速高效准确地筛选出此类抗糖尿病新药是药物研发中的关键难题。现有报道中关于酶抑制剂类候选药物的筛选方法较多，根据所选用的材料和药物作用的对象以及操作特点，可将这些方法大致分为4个水平：整体动物水平、组织器官水平、细胞水平和分子水平。其中，基于分子水平的酶抑制剂类药物筛选方法具有反应体积小、筛选速度快、药物作用机制明确，可实现大规模筛选等优点，在药物筛选方面具有广阔的应用前景。基于此，本文详细综述了酶抑制剂类抗糖尿病药物的分子水平筛选方法，力图为此类药物的高通量筛选提供借鉴和参考，以期提高抗糖尿病新药的研发速度。目前文献中报道的与糖尿病相关的酶抑制剂类药物分子水平筛选方法主要 收稿日期：2014-06-28 作者简介：张海枝（1985—），女，湖北黄冈市人，博士，助理研究员，研究方向为分析化学。Tel: (022)23006859 E-mail: zhanghz@https://www.doczj.com/doc/4115002483.html,
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(。FGFR)家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。2005年之前，美国FDA批准以PTK为靶点的单克隆抗体曲妥珠单抗(1998年)、贝伐单抗(2004年)和西妥昔珠单抗(2004年)和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(2001年)、吉非替尼(2003年)、埃罗替尼(2004年)等靶向药物应用于临床。2005年后TKI制剂不断上市，且多靶点药已成为新的研究方向。 Neratinib 伯舒替尼(Bosutinib，惠氏公司)是强效Src和Abl激酶双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab底物的磷酸化过程，具有高效的抗增殖活性，可抑制CMI。细胞的增殖和存活，对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼等已产生耐药的CML，或ALL患者也取得了较好的疗效。目前，正在进行CML的Ⅲ期临床研究。 Motesanib(安进公司)能选择性地作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-kit受体，可致内皮细胞程序性死亡增加和血管面积减少，抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤消退。目前，本品NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中；其GIST、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等适应证的研究也处于Ⅱ期临床研究阶段。 凡德他尼(Vandetanib，阿斯利康公司)是口服小分子EGFR、VEGFR、RET多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床显示，单用或与多西他赛联合用药，其在NSCLC患者的二线／三线治疗中均有效。 Vatalanib(拜耳／诺华)是经高通量筛选出的VEGF、PDGF、c-kit多靶点小分子TKl，对VEGFR-2作用最强。与FOLFOX方案联合治疗转移性结直肠癌的2个Ⅲ期研究正在进行中。目前，发现体内乳酸脱氢酶水平较高的患者疾病PFS显著提高。 BIBtr 1120(勃林格殷格翰公司)是一种新的口服抗血管生成药，抑制VEGF、PDGF、FGF等的作用，目前分别开展了治疗晚期卵巢癌和NSCLC的Ⅲ期临床研究。
四川大学-结构设计原理-期末考试-复习资料3套题
《结构设计原理》模拟试题一 一.填空题（每空1分，共计20分） 1. 可靠度指结构在规定的时间内，在规定的条件下，完成预定功能的（）。其中“规定的条件”是指（）、正常施工、正常使用。 2. 永久荷载的分项系数是这样取的：当其效应对结构不利时，由可变荷载控制的效应组合取1.2，由永久荷载控制的效应组合取（）；对结构有利时，一般取（）。 3. 热轧钢筋的强度标准值系根据（）确定，预应力钢绞线、钢丝和热处理钢筋的强度标准值系根据（）确定。 4. 砼徐变是指在压应力不变的情况下，（）随时间增长的现象，它使受弯构件挠度和柱的附加偏心距（）。 的工程意义是（）； 5. 适筋梁中规定ρ≤ρ max ρ≥ρ 的工程意义是（）。 min 6．影响砌体抗压强度的主要因素有块体和（）
强度、块体尺寸、砂浆特性以及砌筑质量等，当采用水泥砂浆时，其抗压强度设计值应乘以调整系数（）。 7．在受弯构件的正截面承载力计算时，可采用等效矩形压应力图形代替实际的曲线应力图形。两个图形等效的原则是（）和（）。 8．现行钢结构规范所示轴心受压构件的λ-?曲线是考虑初始缺陷按（）理论进行计算而确定的，并根据板厚和截面形式共分为（）条曲线。9. 钢筋砼受力构件的平均裂缝间距随砼保护层厚度增大而（），随纵筋配筋率增大而（）。10. 先张法轴心受拉构件完成第一批损失时，混凝土的预压应力为（），完成第二批损失时，混凝土的预压应力为（）。 二.单选题（每题2分，共计32分） 1．按使用功能划分的土木工程结构指以下何项？ A. 承重结构、框架结构、剪力墙结构、框架-
FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览 1 蛋白激酶 2 蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-3 磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多4 的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及5 病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、6 心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。 7 8 9 图1 Mechanism of protein kinases and related publications 10 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK 11 及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518 12 种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有13 关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角14 色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面15 反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。 16 蛋白激酶抑制剂及其分类 17 过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是18 基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达19 10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物 20
Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均21 每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激22 酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月23 底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于24 临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或25 蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确26 的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。 27 28 蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，29 特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α30 -螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制31 剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个32 保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。 33 34
钢结构设计原理试题库 一、填空题 1. 钢结构计算的两种极限状态是和。 2. 钢结构具有、、、、 和等特点。 3. 钢材的破坏形式有和。 4. 影响钢材性能的主要因素有、、、 、、、和。 5. 影响钢材疲劳的主要因素有、、、 6. 建筑钢材的主要机械性能指标是、、、 和。 7. 钢结构的连接方法有、和。 8. 角焊缝的计算长度不得小于，也不得小于。侧面角焊缝承受静载时，其计算长度不宜大于。 9.普通螺栓抗剪连接中，其破坏有五种可能的形式，即、、、、和。 10. 高强度螺栓预拉力设计值与和有关。 11. 轴心压杆可能的屈曲形式有、、和。 12. 轴心受压构件的稳定系数 与、和有关。 13. 提高钢梁整体稳定性的有效途径是、和。 14. 影响钢梁整体稳定的主要因素有、、、 和。 15.焊接组合工字梁，翼缘的局部稳定常采用的方法来保证，而腹板的局部稳定则常采用的方法来解决。 二、问答题 1.钢结构具有哪些特点？ 2.钢结构的合理应用范围是什么？ 3.钢结构对材料性能有哪些要求？ 4.钢材的主要机械性能指标是什么？各由什么试验得到？ 5.影响钢材性能的主要因素是什么？ 6.什么是钢材的疲劳？影响钢材疲劳的主要因素有哪些？ 7.选用钢材通常应考虑哪些因素？ 8.钢结构有哪些连接方法？各有什么优缺点？ 9.焊缝可能存在的缺陷有哪些？ 10.焊缝的质量级别有几级？各有哪些具体检验要求？ 11.对接焊缝的构造要求有哪些？ 12.角焊缝的计算假定是什么？角焊缝有哪些主要构造要求？ 13.焊接残余应力和焊接残余变形是如何产生的？焊接残余应力和焊接残余变形对结 构性能有何影响？减少焊接残余应力和焊接残余变形的方法有哪些？ 14.普通螺栓连接和摩擦型高强度螺栓连接，在抗剪连接中，它们的传力方式和破坏形 式有何不同？ 15.螺栓的排列有哪些构造要求？
葡萄糖苷酶抑制剂筛选方法 α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。 α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选的原理是：对-硝基苯酚-α-D-葡萄糖苷(pNPG)作反应底物；该底物是无色的。经α-葡萄糖苷酶水解后可以释放出对-硝基苯酚(pNP)，pNP在碱性条件下是黄色的，因此可以通过测定410nm处的吸光度反应出pNP的浓度(吸光度与pNP浓度成正比关系)。吸光度越小，说明pNP的浓度越小，即酶被抑制的程度越大。 设不加样品时，测得的吸光度为c0, 加样品后测的吸光度为c1. 那么酶的抑制率可通过1-c1/c0计算出来。 一实验试剂： α-Glucosidase(α-葡萄糖苷酶)、4Nitrphtnylα-D-glucopyranoside(4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷)（PNPG）、Acarbose(阿卡波糖) 均购自Sigma公司，无水Na2CO3、Na2HPO4、KH2PO4等, 均为分析纯。水为超纯水。苦瓜提取物。 二实验器材： Bio Tek酶标仪、电子天平、Eppendorf的移液器、pH计、酶标板、恒温水浴器 三实验方法： （一） 试剂配制 （1）pH值6.8的0.1 mol/L磷酸缓冲液 分别配制0.1 mol/L Na2HPO4和KH2PO4(13.6 g配成1L)，用这两种溶液混匀互调pH 值至6.8即得0.1 mol/L磷酸缓冲液 （2）用pH值6.8的0.1 mol/L磷酸缓冲液配制0.26 U/mlα-Glucosidase （3）底物(PNPG)用pH值6.8的0.1 mol/L磷酸缓冲液配制成浓度为5 mmol/L (1.505mg/ml) （4）反应终止液：0.2 mol/L Na2CO3。 （5）阳性药的配制：精密称取阿波卡糖样品，以磷酸缓冲液为溶剂溶解，配成10 mg/ml 的浓度。 （二） 实验方法 1. 各浓度药液按每孔50 μL加入酶标板，每浓度设三复孔。另设一药物对照孔、空白反应孔及空白对照孔。然后向药物反应孔和空白反应孔加入50 μL 0.26 U/mL的 -葡萄糖苷酶，其他组加50 μL 磷酸缓冲液，经此步骤后，各孔的组成为： 药物反应孔：50 μL药液+ 50 μL酶 药物对照孔：50 μL药液+ 50 μL磷酸缓冲液 空白反应孔：50 μL磷酸缓冲液+ 50 μL酶 空白对照孔：50 μL磷酸缓冲液+ 50 μL磷酸缓冲液 上述反应体系在微型振荡器上震荡30秒，置于恒温37 o C水浴中孵育10min。
2018学年第一学期结构设计原理期终试卷班级姓名得分 一、单项选择题（每小题3分，共10题，共30分）。 1、下列哪项不属于结构的可靠性（）。 A、安全性 B、美观性 C、适用性 D、耐久性 1、按照我国《公路桥涵设计通用规范》（JTC D60—2004）规定，公路桥涵结构的设计基准期为（）年。 A、30 B、50 C、100 D、150 1、桥梁主要承重结构在竖向荷载作用下无水平反力称为（）。 A、梁式桥 B、拱式桥 C、钢架桥 D、悬索桥 2、与素混凝土梁相比，钢筋混凝上梁承载能力（）。 A、相同 B、提高许多 C、有所提高 D、不确定 2、钢筋混凝土梁在正常使用情况下（）。 A、通常是带裂缝工作的 B、一旦出现裂缝，裂缝贯通全截面 C、一旦出现裂缝，沿全长混凝土与钢筋间的粘结力丧尽 D、通常是无裂缝的 2、钢筋与混凝土能共同工作的主要原因是（）。 A、防火、防锈 B、混凝土对钢筋的握裹及保护 C、混凝土与钢筋有足够的粘结力，两者线膨胀系数接近 D、钢筋抗拉而混凝土抗压 3、安全等级为一级时，结构重要性系数 γ为（）。 A、0.8 B、0.9 C、1.0 D、 1.1 3、当桥梁的破坏后果为严重时，其结构重要性系数 γ为（）。 A、0.8 B、0.9 C、1.0 D、 1.1 3、小桥、涵洞的结构重要性系数 γ为（）。 A、0.8 B、0.9 C、1.0 D、 1.1 4、下列哪项不属于作用的代表值（）。 A、作用标准值 B、作用频遇值 C、作用永久值 D、作用准永久值 4、若实际工程中以边长200mm作为试件，则所测得的混凝土立方体抗压强度需要乘以（）作为标准件的换算系数。 A、1.10 B、1.05 C、0.95 D、0.90 4、若实际工程中以边长100mm作为试件，则所测得的混凝土立方体抗压强度需要乘以（）作为标准件的换算系数。 A、1.10 B、1.05 C、0.95 D、0.90 5、普通碳素钢中，含碳量越高，则钢筋的强度越[ ]，其塑性和可焊性越[ ].（）。 A、高、差 B、高、好 C、低、差 D、低、好 5、弯起钢筋主要承受（）。 A、拉力 B、压力 C、弯矩 D、剪力 5、纵向钢筋主要承受梁的（）。 A、拉力 B、压力 C、弯矩 D、剪力 6、下列说法中正确的是（）。 A、第一类T形截面时中和轴在受压翼缘板内，受压区高度 f h x' > B、第一类T形截面时中和轴在受压翼缘板内，受压区高度 f h x' ≤ C、第二类T形截面时中和轴在梁腹板板内，受压区高度 f h x' ≤ D、第二类T形截面时中和轴在受压翼缘板内，受压区高度 f h x' > 6、构件的计算长度 l，当两端均为不移动的铰时取（）。[注：l为构件支点间长度] A、0.5l B、0.7l C、l D、2l 6、I类环境下箍筋的最小混凝土保护层厚度为（）。 A、20mm B、25mm C、30mm D、40mm 7、下列属于塑性破坏的是（）。 A、无筋梁 B、少筋梁 C、超筋梁 D、适筋梁 7、C35混凝土等效矩形应力图高度系数β为（）。 A、0.8 B、0.79 C、0.78 D、0.76 7、C55混凝土等效矩形应力图高度系数β为（）。 A、0.8 B、0.79 C、0.78 D、0.76 8、钢材的含碳量越低，则（）。 A、伸长率也越短，塑性越差 B、伸长率越大，塑性越好 C、强度越高，塑性越好 D、强度越低，塑性越差 8、钢筋混凝土轴心受压构件，稳定系数是考虑了（）。
［8 ］ POLVERINO A，COXON A，STARNES C，et al. AMG 706 ，an oral，multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor，plateletderived growth factor，and kit receptors，potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts［J］． Cancer Res， 2006 ， 66 （ 17 ）：87158721. ［9 ］ SHANKAR D B，LI J，TAPANG P，et al. ABT869 ，a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor： inhibition of FLT3 phosphorylation and signaling in acute myeloid leukemia［J］ . Blood， 2007 ， 109 （ 8 ）：34003408. ［ 10］ SHARMA S， ABHYANKAR V， BURGESS R E， et al. A phase I study of axitinib （ AG013736 ） in combination with bevacizumab plus chemotherapy or chemotherapy alone in patients with metastatic colorectal cancer and other solid tumors［J］. Ann Oncol， 2010 ， 21 （ 2 ）： 297304. ［ 11］ SARKER D，MOLIFE R， EVANS T R， et al. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of TKI258 ，an oral，multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors［J］. Clin Cancer Res，2008 ， 14 （ 7 ）： 20752081. ［ 12］ SIEMANN D W，BRAZELLE W D，