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CD133:脑胶质瘤干细胞标志物?
作者：曾令成， 万锋， 韩林， 雷霆
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科,武汉,430030
刊名：
中华神经外科杂志
英文刊名：Chinese Journal of Neurosurgery
年，卷(期)：2012,28(7)
参考文献(26条)
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本文链接：https://www.doczj.com/doc/4616520767.html,/Periodical_zhsjwkzz98201207030.aspx
干细胞标志物 胚胎干细胞的标志物 Oct-4: Oct-4（也叫Oct-3或Oct3/4）属POU转录因子一员，最初鉴定为DNA结合蛋白，可通过顺式元件活化基因转录。它在全能胚胎干细胞(ES)和生殖细胞表达。该表达对于维持干细胞的自我更新和多能性是必要的。4 ES的分化导致Oct-4的下调。5 Oct-4不仅是细胞系多能分化的主要调节因子，而且也是首要的作为鉴定全能ES细胞的标志物。 SSEAs: SSEAs 最初是用来鉴定识别糖脂表位的三个单抗。SSEA-1表达在前移植期的鼠胚表面（如八细胞期）并且也发现存在于畸胎瘤干细胞表面，但不存在分化的衍生细胞中。输卵管上皮、子宫内膜、附睾, 成年鼠脑和肾小管区域也发现和SSEA-1抗体反应。SSEA-3和4在卵子发生时合成，在卵母细胞、受精卵和早期卵裂球细胞膜上存在。这些与糖链相关的分子的生物学功能被认为是调控发育期的细胞膜间的相互作用。未分化的灵长类ES细胞，人的EC和ES细胞表达SSEA-3和SSEA-4,但不表达SSEA-1。未分化的小鼠ES细胞表达SSEA-1,但不表达SSEA-3或SSEA-4. 造血干细胞的标志物 CD34（细胞表面的唾液粘蛋白）：CD34自从被发现存在于少量人骨髓细胞以来就是兴趣的焦点。从骨髓和外周血来源的CD34阳性富集的细胞群体显出大部分的造血活性。CD34被认为是造血干细胞(HSCs). 的标志物。CD34在原始细胞分化为成熟细胞后表达下降.这点也发现在克隆的祖细胞和一些细胞系的干细胞。尽管CD34功能未知，但现在认为它参与早期造血CD34是HSCs的标志物的理论近年受到挑战。Osawa等人首先证明小鼠HSCs可以是CD34阴性。并且，人的CD34阴性细胞也有低水平的嫁接和造血能力。移植研究表明胎绵羊CD34阴性细胞有重新繁殖的能力。并且也表明人和鼠的CD34阳性细胞可能来源于CD34阴性细胞。总的说来，这些报告提示，HSCs可能是CD34+或CD34-。只选择表达CD34的细胞可能导致将更原始的干细胞排除在外。然而几乎所有的临床和实验流程包括体外培养、基因疗法和HSC抑制，目前都设计成收集富含CD34+的细胞。 CD133: CD133, 是120kDa糖基化蛋白，包括5个跨膜结构域，最初是通过AC133单抗鉴定的，它能识别人HSCs的CD34+亚类29,30。一种CD133异构体AC133-2, 最近已经被克隆并鉴定为可被AC133抗体识别的原始表面抗原。CD133可以作为用CD34筛选HSC和体外扩增的补充。CD133+富集的亚类可以以同CD34+ 富集的亚类扩增的方式扩增，从而可保留多系增殖的能力。最近的研究为CD133的表达不限于原始血细胞提供了证据，同时也确定了非造血组织中一类独特的细胞群体。来源于外周血的CD133+ 可被体外诱导分化为内皮细胞。并且，can be induced to differentiate into endothelial cells in vitro.并且，人的神经干细胞用抗CD133抗体可被直接分离。 ABCG2: ABCG2 (A TP-binding cassette superfamily G member 2) 广泛存在于各种干细胞上，并决定了SP细胞的Hoechst 阴性染色表型。ABCG2是ABC转运体家族的成员，并首先定位在乳腺癌细胞系上。ABCG2在CD34阴性细胞上出现的几率最大，但细胞表达CD34后，ABCG2下调。ABCG2的下调也表现在很多造血祖细胞上。因此在原始HSC分离鉴定上，ABCG2比CD34更有希望。ABCG2特异性的表达决定了猴骨髓细胞、小鼠骨骼肌细胞和ES细胞中的Hoechst SP表型。对心肌和骨骼肌细胞可以从移植的骨髓来源的SP细胞再生证明了SP细胞的潜在可塑性. ABCG2在SP细胞上的专一表达提示ABCG2可能成为是成体多能干细胞阳性筛选的潜在标志物。ABCG2在干细胞发育生物学里也扮演着一定的功能上的角色。 Sca-1: Sca-1 (stem cell antigen 1, Ly-6A/E), 是18kDa磷脂酰肌醇锚定蛋白，属Ly-6抗原家族成员。43 Sca-1被广泛认为和Ly-6 半抗原一起，是小鼠HSC标志分子，它在多能HSCs上表达。一种抗Sca-1抗体经常和一些细胞表面标志分子表达的阴性选择一起用来鉴定和分离
肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院
肿瘤干细胞与EMT 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。 上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法3。 近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点4。肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。 连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路：
★ 基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。 作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@https://www.doczj.com/doc/4616520767.html,。 * 通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@https://www.doczj.com/doc/4616520767.html,。 ●综 述● 卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★ 肖 远，伍 奕，任华益，曾 勇* （中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南 长沙，410013） 摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。 关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物； 中图分类号：R737.31 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041 Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★ Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong * (Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China) Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease. Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker 前言 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。在肿瘤组织中，存在各种表达不同 标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前
lung cancer stem cells（肺癌干细胞）应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞,针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 1、肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新能力。起源于正常干细胞。 干细胞和肿瘤干细胞的相同点：都有无限增殖的能力，可以产生相同的表型和生物学特征不同的子代细胞，有一些相同的信号转导通路，如：WNT、PTEN、Nouth、Hedgehog和BMI1信号通路。 2、正常干细胞——肿瘤干细胞：Wnt、Shh和Notch信号转导异常。它能够使肿瘤不断地繁殖，而且保留原有肿瘤的特征。 3、肿瘤干细胞具有异质性。他们还高表达药物耐药蛋白（如：可以诱导凋亡的蛋白）。 胚胎干细胞也可以无限增殖。 4、肺干细胞( lung stem cells)是指在特定条件下能分化为功能性肺组织,在维持肺组织更新和肺损伤修复中起着重要作用的细胞。具有分化潜能。具有自我更新和高度增值能力。可分为全能干细胞、多能干细胞、胚胎干细胞。 5、支气管肺泡干细胞( bronchioalveolar stem cells,BASC) 该细胞具备克隆增殖、自我更新的能力,同时具有强大的分化能力。 发现一些基因和细胞因子在BASCs恶性转化为肺癌干细胞的过程中起到重要作用: Bmi1(Polycomb家族成员之一)在大多数的上皮肿瘤中都呈现过表达状态,而在肺腺癌中Bmi1的缺失或不足能够通过限制BASCs的扩张潜能从而抑制肿瘤的最初形成[15];肿瘤抑制基因PTEN在正常肺的形态发生、BASCs内环境稳态的维持中发挥作用并能抑制肺腺癌的形成[16]。 6、靶向治疗如果瞄准肺癌干细胞，针对肺癌干细胞的特异性药物的发现将从根本上减少肿瘤复发，提高肿瘤治愈率。 在肿瘤组织中存在少量肿瘤干细胞(cancer stemcells,CSCs),大多处于细胞周
前列腺癌干细胞相关肿瘤标志物的研究进展* 郝玉美①刘谦②综述宋娜玲①审校 摘要前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤。内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方法，但该方法易使其发展成为激素难治性前列腺癌，且暂无切实有效的治疗方法。近年来的研究发现，前列腺癌干细胞在前列腺癌的发生、发展和转移中起着关键作用，因此前列腺癌干细胞的靶向治疗可能是根治前列腺癌的有效途径。靶向前列腺癌干细胞治疗需首先明确前列腺癌干细胞标志物，尤其是其特异标志物，才能更好地开展前列腺癌根治方案的研究。目前前列腺癌干细胞标志物的研究主要集中于CD44和CD133，但随着研究的不断深入其开始受到质疑，且发现了更多新的标志物，本文主要对前列腺癌干细胞领域研究较广和较新发现的肿瘤标志物进行综述。 关键词前列腺癌前列腺癌干细胞肿瘤标志物 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20130569 Advanced research on prostate cancer stem cell-related tumor markers Yumei HAO1,Qian LIU2,Naling SONG1 Correspondence to:Naling SONG;E-mail:nalingsong@https://www.doczj.com/doc/4616520767.html, 1Department of Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin300192,China. 2Department of Urology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin300192,China. This work was funded by the National Natural Fund Project(No.81272511)and the Discovery Fund of Institute of Radiation Med-icine(No.ST-1313). Abstract Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in males.Endocrine therapy is currently the main treatment for patients with advanced prostate cancer.Although this therapy frequently results in tumor shrinkage,it is not curative,and the majority of patients eventually develop hormone-refractory prostate cancer.Recent studies suggested that prostate cancer stem cells serve a key function in the occurrence,development,and metastasis of prostate cancer.Therefore,targeted therapy of prostate cancer stem cells may be effective for the treatment of prostate cancer.Prostate cancer stem cell markers must be identified to facilitate studies on prostate cancer radical treatment schemes,especially the specific markers of this disease.Previous research on prostate cancer stem cell markers mainly focus on CD44and CD133.Along with in-depth studies,a substantial number of new markers have been found with research development.This review summarizes the widely studied and recently discovered markers found in the field of prostate cancer stem cells. Keywords:prostate cancer,prostate cancer stem cells,tumor markers 前列腺癌干细胞标志物是存在于前列腺癌干细胞表面及胞内的抗原小分子，可通过这些标志物开展前列腺癌干细胞靶向治疗的相关研究，目前有一些前列腺癌干细胞标志物如CD44、CD133等受到了广泛研究，且有研究者通过它们来分离鉴定前列腺癌干细胞，但随着研究的深入，这些标志物开始受到质疑，目前在该领域现有一些新的标志物被发现，比如α2，α6，β1整合素，C-met，乙醛脱氢酶1，ABCG2， CD166，SOX2和EZH2等，在以上标志物中究竟哪些才是前列腺癌干细胞的特异标志物还存在很大争议。本文接下来就目前前列腺癌干细胞中研究较广和较新发现的肿瘤标志物进行综述，并对可能的前列腺癌干细胞特异标志物作一分析，为前列腺癌的根治提供有效途径。 1研究较广的前列腺癌干细胞肿瘤标志物 1.1CD44 CD44是一种细胞表面分子，在细胞粘附和信号转导中发挥功能作用，已被用作很多干细胞的标志物，目前也被用作前列腺癌干细胞的肿瘤标志物。Patrawala等［1］报道从前列腺移植瘤中获取的CD44+细胞有干细胞特性，即高成瘤性、高克隆形成力及高转移潜能。且有研究报道CD44+/CD24-LNCaP细胞在体 作者单位：①中国医学科学院，北京协和医学院，放射医学研究所（天津市300192）；②天津市第一中心医院泌尿外科 本文课题受国家自然基金面上项目（编号：81272511）和中国医学科学院放射医学研究所探索基金项目（编号：ST1313）资助通信作者：宋娜玲nalingsong@https://www.doczj.com/doc/4616520767.html,
造血干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞。越来越多的证据表明，从细胞增殖、分化、自我更新及寿命等多个角度来看，HSC是一个具有异质性特征的细胞群体。HSC异质性的存在增加了我们了解HSC功能及其在疾病中作用的难度。因此，本文讲述HSC异质性的特征、检测方法与技术、与疾病发生的关系和在治疗中的应用。 一、HSC异质性 1.HSC表型异质性：HSC表型异质性主要表现在其纯化方案的局限性与非特异性。自20世纪50年代FORD等发现移植的供体骨髓在致死剂量照射的受体上具有重要的造血重建作用起，骨髓HSC的活性和功能开始受到广泛关注。20世纪80年代，Spangrude等根据细胞表面标志表达，利用荧光激活细胞分选（FACS）技术，首次从小鼠骨髓中富集得到HSC（Thy-1loLin-Sca-l+）。此后，其他实验室也开始用不同的表面标志组合对HSC的纯化方法进行改良和优化。Okada 等于1992年提出经典的c-Kit+Sca-1+Lin-（KSL）富集HSC的方案，KSL细胞约占全骨髓有核细胞的0.1%。至此，HSC已可被相对富集。但通过移植实验发现，在该群体中具有自我更新能力的长周期HSC（LT-HSC）仅占20%，仍是一个非常异质性的群体，其中包括多能祖细胞（multipotent progenitor，MPP）、短周期HSC（ST-HSC）和LT-HSC。因此，研究人员不断增添一些附加标志以排除分化的祖细胞，降低HSC异质性。Morrison和Weissman于1994年在KSL的基础上附加Thy1.1阴性表达，该标志在B6背景小鼠品系骨髓HSC上多不表达，即用KSL Thy1.1-（KTSL）组合纯化小鼠HSC。接着，Krause等提出附加CD34-表达纯化小鼠HSC，即KSL CD34-；2001年Christensen和Weissman又在之前的组合上附加了Flk-2-表 达，即KSL Thy1.1loFlk-2-。CD34和Flk-2标志通常与KSL联用，分选LT-HSC （CD34-Flk-2-KSL）、ST-HSC（CD34+Flk-2-KSL）和MPP（CD34+Flk-2+KSL）。ST-HSC和LT-HSC是对HSC分型最经典的认识。ST-HSC和LT-HSC不仅可以从表型区分，也可从维持重建受体的时间分型。传统对ST-HSC的定义是维持重建受体时间在6周左右的HSC，LT-HSC为超过16周的HSC。而Ema等建议根据粒细胞重建状态对HSC重新分类，ST-HSC定义为可以维持重建6个月的HSC， LT-HSC为超过12个月的HSC。 另外，新的HSC表面标志也被不断发现，如Tie-2和Endoglin （CD105）。此外，Morrison及其同事用SLAM家族，即CD150+CD244-CD48-可以将HSC富集率提高到接近50%。值得注意的是，不同品系和发育不同阶段小鼠表面标志的表达也有变化。人类HSC的表面标志与小鼠的也不太相同，例如，CD34表达于人的HSC上而不表达于小鼠的HSC上。除了表面标志，还有其他纯化方案。1996年，Goodell等在小鼠骨髓中发现侧群细胞（side population,SP），
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CD133:脑胶质瘤干细胞标志物? 作者：曾令成， 万锋， 韩林， 雷霆 作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科,武汉,430030 刊名： 中华神经外科杂志 英文刊名：Chinese Journal of Neurosurgery 年，卷(期)：2012,28(7) 参考文献(26条) 1.Reya T;Morrison SJ;Clarke MF Stem cells,cancer,and cancer stem cells[外文期刊] 2001 2.张华;李苏宜CD133与肿瘤于细胞研究进展[期刊论文]-癌症 2010(3) 3.谢蕊繁;万锋;雷霆CD133作为胶质瘤干细胞标志物应用的局限性[期刊论文]-中国神经肿瘤杂志 2010 4.Fargeas CA;Huttner WB;Corbeil D Nomenclature of prominin-1 (CD133) splice variants-an update[外文期刊] 2007(6) 5.Kemper K;Sprick MR;de Bree M The AC133 epitope,but not the CD133 protein,is lost upon cancer stem cell differentiation 2010 6.Shmelkov SV;St Clair R;Lyden D AC133/CD133/Prominin-1 2005 7.Uchida N;Buck DW;He D Direct isolation of human central nervous system stem cells[外文期刊] 2000(26) 8.Richardson GD;Robson CN;Lang SH CD133,a novel marker for human prostatic epithelial stem cells 2004 9.Leong KG;Wang BE;Johnson L Generation of a prostate from a single adult stem cell 2008 10.Bhatia M AC133 expression in human stem cells[外文期刊] 2001 11.孟祥姣;王秀问;马道新CD133在实体肿瘤干细胞研究中的作用[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2008(2) 12.Singh SK;Clarke 1D;Terasaki M Identification of a cancer stem cell in human brain tumors 2003 13.Singh SK;Hawkins C;Clarke ID Identification of human brain tumour initiating cells[外文期刊] 2004 14.宗志涛;黄燕;于军胶质瘤耐药机制研究进展[期刊论文]-山东医药 2011(2) 15.刘勇;路名芝CD133与实体肿瘤预后的研究进展[期刊论文]-临床与实验病理学杂志 2011(6) 16.许亮;董军;兰青干细胞标志物CD133和Nestin在不同恶性程度胶质瘤组织中的表达及其与预后的关系[期刊论文]-中国神经肿瘤杂志 2009 17.Beier D;Hau P;Proescholdt M CD133(+) and CD133(-)glioblastoma-derived cancer stem cells show differential growth charac teristics and molecular profiles 2007 18.Wang J;Sakariassen P;Tsinkalovsky O CD133 negative gli oma cells form tumors in nude rats and give rise to CD133positive cells 2008 19.Chen R;Nishimura MC;Bumbaca SM A hierarchy of selfrenewing tumor-initiating cell types in glioblastoma 2010 20.Zheng X;Shen G;Yang X Most C6 cells are cancer stem cells:evidence from clonal and population analyses 2007 21.Wu A;Oh S;Wiesner SM Persistence of CD133 + cells in human and mouse glioma cell lines:detailed characterization of GL261 glioma cells with cancer stem cell-like properties 2008 22.Lottaz C;Beier D;Meyer K Transcriptional profiles of CD133 + and CD133-glioblastorna-derived
肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究进展 摘要：1978年美国召开的人类免疫与肿瘤免疫诊断会上首次提出了肿瘤标志物 概念，之后随着研究深入，其在临床、辅助诊断、疗效评价等方面均发挥了重要 的作用。乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为催化细胞中将乙醛氧化为乙酸的主要细胞 溶脂酶，逐渐成为正常与肿瘤干细胞（CSC）主要标志物。为了进一步探讨肿瘤 肝细胞标志物ALDH1的研究进展，本文进行了综述。 关键词：肿瘤肝细胞；标志物；乙醛脱氢酶1；研究进展 随着肿瘤标志物概念提出，以及对其研究逐渐深入，近几年大部分学者已经将乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为最为主要的肿瘤干细胞标志物进行研究[1]。ALDH1属于乙醛脱氢酶家族成员之一，主要作用在于催化细胞中的乙醛氧化为乙酸，是一类细胞溶脂酶，可参与各类组织的 分化及基因表达，作用十分广泛。本文就其在肿瘤干细胞标志物中的研究进展进行如下综述。 1 ALDH1概述 人体ALDH1的基因表达场所为细胞质，其中基因克隆与定位主要发生在9q21染色体，构 成碱基对有53×103个，基因启动区则含有ATA盒与CCAAT盒各一个，前者位于转录起始部 位上游32bp处，而后者位于74bp处[2]。经ProtParam进行分析可知，其蛋白质分子质量大 约为54.86kDa，推测总原子数目达到7700多个，而半衰期可达到30小时。此外，其不稳定 系数不足30，可见其蛋白质有一定稳定性，而疏水性平均值约为-0.16，可见其蛋白质亲水性很强。 2 ALDH1作为肿瘤干细胞标志物的研究情况 CSC的鉴定比较复杂，一般需经过实验证明，证明该群细胞有自我更新与多向分化潜能， 而且是一类强致癌性细胞[3]。随着研究深入，ALDH1被认定为乳腺癌、肺癌、胰腺癌等CSC 通用标记物，成为研究热点，尤其是在乳腺癌干细胞标志物研究中最为突出，现总结如下。2.1 乳腺癌干细胞标志物中ALDH1应用情况 乳腺癌作为临床主要肿瘤疾病，研究十分广泛，从近几年实验报告中可知，ALDH1的高表达对乳腺癌发生、进展、转移及预后等均有极大影响。笔者参阅文献与研究后发现，首次利 用ALDH1在乳腺癌实体组织中发现乳腺癌干细胞在2007年，发现者为Ginestier等，他们对577份乳腺癌组织样本实施分组，分为U.M组与I.P.C组2组，均采取免疫组化技术处理，2 组共计标本481份，前者136份，后者345份，均进行ALDH1染色处理，结果显示前者有19%（24/136）表达ALDH1+，而后者则有30%（102/345）表达[4]。之后他们将表达的 ALDH1+乳腺癌细胞进行肿瘤形成实验，显示仅仅采取500个便可形成肿瘤，但采取ALDH1- 细胞实验，即便是50000个也无法形成肿瘤，可见ALDH1+有很强致癌能力。从该研究中不 难看出，乳腺癌干细胞为ALDH1+细胞，而ALDH1自然成为干细胞标志物。近期Morimoto等学者针对203例乳腺癌患者采取免疫组化技术处理，显示乳腺癌生物学侵袭性行为的显型为ALDH1+，并且与PR-、ER-、TOP2A+等呈现正相关，而与患者的年龄、肿瘤大小及是否绝经等无相关性。此外，部分研究显示ALDH1+乳腺癌干细胞与分型也有一定关系，主要与HER2过 表达型、basal-like型有关[5]，而这两种类型在乳腺癌基因亚型中的存活期极短，同时预后效 果也最差，可见对于ALDH1+乳腺癌而言，取得的预后效果极不理想。 2.2 ALDH1+干细胞分离与鉴定 肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究关键之一在于ALDH1+干细胞的分离与鉴定，最早的分离 鉴定在1995年，当时Jones等学者设计一种名为DAAA的ALDH1荧光底物，进而采取流式细胞技术对其进行检测，通过DAAA荧光强度可将小鼠体内的HSC分离出来，并将其与成髓细 胞受体结合。这种技术在当时受限于落后的科学，效果并不理想，但利用紫外线照射继发底物，促使细胞基因突变，这个想法是可取的，而且至今也在沿用。DAAA发射光谱后和其他 荧光染料重叠，导致HSC很难继续产生和自身高纯度所需的肝细胞标志物。之后，Storms等 学者总结前述研究的缺点后，设计新型系统检测ALDH1，将维拉帕米对多药耐药基因抑制与 人脐血单核细胞中一个比较特殊的染色体即AldefluorR染色结合，从而获取富含CD34+、Lin- 细胞及其他HSC的细胞亚群[7]。同理，Hess等学者利用两步走，先将Lin-细胞系分离出后，
２００９年第３６卷第６期中国肿瘤临床?３５３? ?综述。肿瘤相关循环内皮细胞的分类标志物及其功能研究进展：ｌ： 摘要经典肿瘤新生血管的形成主要包括血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）和血管发生（ｖａｓｅｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）、均依赖循环内皮细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＣＥＣｓ）的增殖、迁移、黏附而形成管腔。ＣＥＣｓ不仅与血管新生和肿瘤生长、播散有关，还可能作为抗血管生成药物的靶点和反映疗效的标志物。循环内皮细胞膜上可表达多种表面分子，在从幼稚到成熟及活化过程要经历不同的阶段，而不同阶段细胞表达的表面分子有所不同。各表面分子在肿瘤血管新生过程中发挥重要作用。监测可靠的分子标志物量化ＣＥＣｓ尤其是活化血管内皮细胞（ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ。ａＣＥＣｓ），来判定肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效具有重要意义且已成为临床上的迫切需要。 本文就肿瘤相关循环内皮细胞的分类、标志物及其功能做一综述。 关键词血管生成血管发生循环内皮细胞内皮祖细胞 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８１７９．２００９．０６．０１４ ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＭａｒｋｅｒｓａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓ ＸＵＷｅｎｊｉｎｇ，ＬＩＫａｉ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＫａｉ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｋａｉ５＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅａｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００６０，Ｃｈｉｎａ Ｇｒａｎｔｓｕｐｐｏｒｔ：ＷＵＪｉｅｐｉｎｇ’ｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＳｐｅｃｉａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｏ．０４１０１００２） ＡｂｓｔｒａｃｔＴｗｏｍａｊｏｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｂｙｗｈｉｃｈｔｕｍｏｒｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓａｒｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｅｄａｒｅｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃａｌｌｓ（ＣＥＣｓ）．ＣＥＣｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｕｍｏｒｎｅｏｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｙｔｏｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓ．ＣＥＣｓａｒｅｐｏｓｓｉｂｌｅｔａｒ－ｇｅｔｓ ｆｏｒａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ。ｗｅｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａ－ｔｉｏｎ．ｍａｒｋｅｒｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄＣＥＣｓ． ＫｅｙｗｏｒｄｓＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ（ＣＥＣｓ）； Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃａｌｌｓ（ＥＰＣｓ） 外周血巾的血管内皮细胞称为循环内皮细胞（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＣＥＣｓ），包括源于现有血管壁的成熟内皮细胞和源于骨髓的内皮祖细胞或内皮前体细胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ，ＥＰＣｓ）。成熟ＣＥＣｓ由正常组织血管的内皮细胞经肿瘤分泌的促血管生成凶子激活后进入循环中形成，转变为“活化内皮细胞”（ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉＭｃｅｌｌｓ，ａＣＥＣｓ），脱落到皿中并迁移到肿瘤部位，参与形成新生血管。另一部分ＣＥＣｓ从ＥＰＣｓ分化而来，经历了从幼稚到成熟、活化的不同阶段，表达不同标志。ａＣＥＣｓ是形成新生血管的主要成分，在肿瘤生长中起重要作用。故了解其特异标志，以监测血管内皮细胞水平可能有助于反映新生血管生成状态及预测抗血管生成疗效，已成为临床之亟需。 １成熟ＣＥＣｓ标志物 ‘成熟ＣＥＣｓ呈ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤｌ４、ＣＤｌｌｈ、ＣＤｌｌ７、ＣＤｌ３３等阴性表达和ＣＤｌ４６、ＣＤｌ０５、ＣＤ３１、ＣＤ３４、ＣＤｌ４４、ＣＤ５４、ＣＤｌ０６、ｖＷＦ、ＣＤ６２Ｅ、ＶＥＧ－－ＦＲ一２等阳性表达¨－ｓ］。其中活化的血管内皮细胞（ａＣＥＣｓ）呈ＣＤ４５一、ＣＤｌ４６＋、ＣＤ５４＋、ＣＤ６２Ｅ＋、ＣＤｌ０５＋或ＣＤｌ０６＋等表达¨’４】。 １．１共有标志 １．１．１ＣＤｌ４６又名Ｐ１Ｈ１２、Ｓ—Ｅｎｄｏ一１，是粘附分子，表达于所有【ｆｆＬ管内皮细胞、内皮祖细胞、脐血前体细胞和内皮细胞、活化的Ｔ淋巴细胞和间充质干细胞等ｆ５Ｊ】。尽管其无特异性，但可与ＣＤ３１等阳性表达及泛白细胞标志物、造血干细胞标志物等阴性 ?本文课题受吴阶平基金会临床科研专项基金资助（编号：０４１０１００２）通讯作者：李凯ｌｉｋａｉ５＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｒｎ．ｃｎ