文章编号（Article ID）：1009－2137（2012）02－0376－05·论著·
巴曲亭及其有效成分对出血性疾病患者
凝血功能的影响
王瑞娟，王兆钺*，江明华，张威，曹丽娟，孙雄华，张剑，白霞，阮长耿苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室，江苏苏州215006
摘要本研究旨在观察巴曲亭及其有效成分的止血机理及对出血性疾病凝血功能的影响。采用全自动血凝仪检测巴曲亭及其有效成分巴曲酶与凝血因子Ⅹ激活物（FⅩA）对正常人及出血性疾病患者血浆的活化部分凝血活酶时间（APTT）与凝血酶原时间（PT）的影响，用发色底物法检测FⅩA、巴曲酶及巴曲亭对凝血因子Ⅹ（FⅩ）活化及凝血酶生成的影响。结果表明：巴曲亭及其有效成分可以缩短正常人血浆的APTT，其中FⅩA缩短APTT的作用在一定浓度范围内存在量效关系（r=0．889，P＜0．05）。FⅩA、巴曲酶及巴曲亭可纠正出血性疾病患者APTT 的延长，三者对PT无明显影响。FⅩA能促进FⅩ的活化及凝血酶的生成，巴曲酶及巴曲亭对二者无明显作用。
结论：巴曲亭有明显的促进凝血效果，并可纠正出血性疾病的止血异常，其有效成分巴曲酶直接作用于纤维蛋白原，而FⅩA通过活化FⅩ促使凝血酶的生成。
关键词巴曲亭；凝血作用；出血性疾病
中图分类号R554文献标识码A
in vitro Effects of Hemocoagulase Atrix and Its Effective Components on Blood Coagulation of Patients with Bleeding Disorders
WANG Rui-Juan，WANG Zhao-Yue*，JIANG Ming-Hua，ZHANG Wei，CAO Li-Juan，SUN Xiong-Hua，ZHANG Jian，BAI Xia，RUAN Chang-Geng
Key Laboratory of Thrombosis and Hemostasis Subordinated to Ministry of Health，Jiangsu Institute of Hematology，The First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou215006，Jiangsu Province，China
*Corresponding Author：WANG Zhao-Yue，Professor．Tel：（0512）67780872．E-mail：zwang11@sina．com
Abstract This study was aimed to investigate the procoagulation effects of hemocoagulase atrix and its effective components（batroxobin and factorⅩactivator）on plasma of normal subjects and patients with bleeding disorders and their mechanisms．Activated partial thromboplastin time（APTT）and prothrombin time（PT）were measured．The factor（F）Ⅹactivation and thrombin generation were analyzed by using chromogenic substrate method．The results showed that the plasma APTT of normal subjects was shortened by hemocoagulase atrix，batroxobin and FⅩactivator，and the effect of FⅩactivator was found to be concentration-dependent（r=0．889，P＜0．05）．The prolonged APTT of plasma from patients with bleeding disorders could be corrected by hemocoagulase atrix，batroxobin and FⅩactivator，but PT showed no great changes resulted from the treatments．FⅩactivator could promote FⅩactivation and thrombin generation，while neither hemocoagulase atrix nor batroxobin showed such abilities．It is concluded that hemocoagulase atrix promotes coagulation process，and corrects coagulation abnormalities in patients with bleeding disorders，its main component batroxobin directly acts on fibrinogen，and FⅩactivator promotes thrombin generation through activating FⅩ．
Key words hemocoagulase atrix；coagulation；bleeding disorder
J Exp Hematol2012；20（2）：376－380
凝血过程是由一系列的丝氨酸蛋白酶及其辅因子参与的网络酶促放大反应。组织因子（tissue factor，TF）表达于受损伤或受刺激的细胞（内皮细胞或单核细胞），与循环中的凝血因子Ⅶ（coagulation factorⅦ，FⅦ）结合形成FⅦ-TF复合物，激活FⅨ与FⅩ，使凝血酶原变为凝血酶，后者通过内源性凝血途径的正反馈作用，将纤维蛋白原转变为纤维蛋白。出血是一种常见的临床表现，外伤、手术及一些出血性疾病常常引起大量出血，甚至威胁到患者的生命。蛇毒中含有许多不同生物活性的酶类，有些酶类作用于血液凝固酶促级联反应过
基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号81070395）；江苏高校优势学科建设工程资助项目（PAPD）
*通讯作者：王兆钺，教授，博士生导师．电话：（0512）67780872．E-mail：zwang11@sina．com
2011－10－25收稿；2011－11－04接受
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·中国实验血液学杂志Journal of Experimental Hematology2012；20（2）：376－380
程中的一个或多个环节，可激活FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ或直接使纤维蛋白原凝集［1－8］。很多蛇毒成分已用于出血或血栓性疾病的诊断和治疗［9，10］。蛇毒类凝血酶（thrombin-like enzyme，TLE）为丝氨酸蛋白酶，是蝮亚科蛇毒中一个具有促凝血活性的组成成分，能直接作用于纤维蛋白原，促进血液凝固［8］。不同来源的蛇毒类凝血酶对血浆纤维蛋白原的作用方式不同。根据类凝血酶作用于纤维蛋白原所得产物不同将其分为3类：①只释放纤维蛋白肽A，即SVTLE-A，如巴曲酶（bathroxobin）；②只释放纤维蛋白肽B，即SVTLE-B，如铜头蝮蛇毒类凝血酶（trimeresu-rus okinavensis）；③既释放纤维蛋白肽A又释放纤维蛋白肽B，即SVTLE-AB，如巴西窝面蝰蛇毒（B．jararacussu venom）［11］。巴曲亭（hemo-coagulase atrix，注射用蛇毒血凝酶）为巴西矛头蝮蛇（Bothrops atrox）毒液中分离出来的止血成分，包括2种有效成分：巴曲酶和少量FⅩ激活物（FⅩactivator，FⅩA）。巴曲酶直接作用于纤维蛋白原Aα链Arg16-Gly17处，释放纤维蛋白肽A后形成纤维蛋白单体Ⅰ，但不降解纤维蛋白B肽，亦不直接激活FⅩⅢ，因此不能形成稳定的纤维蛋白。FⅩA可以直接激活FⅩ，从而激活凝血酶原，使纤维蛋白原降解成纤维蛋白，并激活FⅩⅢ，形成稳定的纤维蛋白。巴曲亭已广泛用于神经外科、妇科与骨科手术，以及消化道与呼吸道出血，临床上有较满意的止血效果［12－15］，但有关实验研究资料较少，至今尚无对出血性疾病的治疗方面的实验研究。
材料和方法
实验对象
根据知情同意原则，留取20名健康志愿者（年龄20－45岁，男女各半）的3．8%柠檬酸钠抗凝血浆。血友病A患者25例，维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者7例，血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）患者3例，FⅩ缺乏症患者3例，血友病B、FⅤ缺乏症、FⅦ缺乏症与纤维蛋白原缺乏症患者各1例。血浆分装后在－20?条件下保存备用。
主要试剂及仪器
巴曲亭（产品批号1003172）、巴曲酶与FⅩA由蓬莱诺康药业有限公司提供；人血浆FⅩ为Calbiochem公司产品；发色底物S-2337、S-2222为美国Sigma公司产品；活化FⅩ（FⅩa）标准品及人凝血酶标准品为Hyphen BioMed公司产品。STAGO COMPACT全自动血凝仪为法国Stago公司产品，全波长多功能酶标仪为赛墨飞世尔科技实验室产品，KDC-40低速离心机为北京东南仪诚实验室设备有限公司产品。
活化部分凝血活酶时间（APTT）与凝血酶原时间（PT）检测
在正常人血浆及出血性疾病患者血浆中分别加入一定浓度的FⅩA、巴曲酶或巴曲亭，37?温育3min 后在全自动血凝仪上检测APTT和PT，并与空白对照组（加入等量生理盐水）比较（APTT参考值范围为28－40s，PT参考值范围为11－14．5s。）
血浆FⅩ活化及凝血酶生成的发色底物法检测
S-2337和S-2238分别为FⅩa及凝血酶特异性发色底物，被水解后释放出生色基团对硝基苯胺，后者的释放量与FⅩa及凝血酶的活力成正比，在405nm 波长处检测吸收峰。
取血浆或FⅩ（8μg/ml）100μl，加入100μl FⅩA溶液〔FⅩA0．002U/ml，Tris-HCl100mmol/L （pH7．5），CaCl
2
6mmol/L，盐酸苯甲醚2mmol/L〕，37?温育5min，吸取100μl加入96孔酶标板中，再加入100μl发色底物缓冲液〔S-23370．625mg/ ml，Tris-HCl0．5mmol/L（pH8．3），EDTA25 mmol/L，NaCl375mmol/L〕，在405nm波长处检测其吸光度值30min［16］。取血浆100μl，加入FⅩA（0．1U/ml）溶液1μl，37?温育5min后吸取10μl点于96孔酶标板中，再加入96μl发色底物缓冲液（S-22382mmol/L，EDTA5mmol/L，盐酸
苯甲脒50μmol/L，CaCl
2
3mmol/L），在405nm波长处检测其吸光度值30min［17］。
统计学处理
运用SPSS16．0软件进行统计学分析，计量资料数据以珔X?SD表示，根据实验结果分别采用组间t检验和自身配对t检验，P＜0．05为有统计学显著性差异。
结果
巴曲亭及其有效成分对凝血的影响
FⅩA、巴曲酶及巴曲亭均能缩短正常人血浆的APTT；随着浓度的增大，缩短APTT的作用越明显，其中FXA的作用在一定浓度范围内存在量效关系（r=0．889，P＜0．05）。FⅩA浓度为0．0005U/ml、巴曲酶及巴曲亭在浓度为0．05U/ml时可使正常人血浆的APTT缩短10s左右（图1，2）。三者对正常人血浆PT均无明显影响（P＞0．05，表1）。
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巴曲亭及其有效成分对出血性疾病患者凝血功能的影响
巴曲亭及其有效成分对出血性疾病止血异常的作用当F ⅩA 浓度＞0．0005U /ml 、巴曲酶及巴曲亭浓度＞0．05U /ml 时，可完全纠正血友病A 患者血浆APTT 的延长（图1，2）。因此，在出血性疾病的实验研究中选用以上的F ⅩA 、巴曲酶与巴曲亭浓度。实验结果表明，巴曲亭及其有效成分可完全纠正血友病A 、血友病B 、维生素K 依赖性凝血因子缺乏
症、
F Ⅴ缺乏症与VWD 患者血浆APTT 的延长，F Ⅹ缺乏症（F Ⅹ活性为3%）患者APTT 的延长也能明
显缩短（P ＜0．001，
表2），而对无纤维蛋白原血症患者血浆的APTT 无明显影响（P ＞0．05）。F ⅩA 、巴
曲酶及巴曲亭不能纠正F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅹ缺乏症、维生
素K 依赖性凝血因子缺乏症患者与无纤维蛋白原血症患者PT 的延长（表1）。
巴曲亭及其有效成分对F Ⅹ活化的影响
F ⅩA 可以活化纯化的F Ⅹ或正常人血浆中的F Ⅹ，
且随着F ⅩA 浓度的增加，
F Ⅹa 的浓度也相应升高（r =0．889，P ＜0．05），但因FX 未被完全活化，故FXa 的浓度低于F Ⅹ的浓度。对部分出血性疾病，
如血友病A 、血友病B 与vWD 患者，
F ⅩA 可明显使其血浆中的F Ⅹa 升高（P ＜0．05），
而对F Ⅹ缺乏症患者及维生素K 依赖性凝血因子缺乏症患者却不能使血浆F Ⅹa 明显升高（P ＞0．05）。巴曲酶及
巴曲亭对F Ⅹ无明显活化作用（P ＞0．05，表3、
4）。Table 1．Effect of F ⅩA ，batroxobin and hemocoagulase atrix on PT of plasma from normal subjects and patients with bleeding disorders
Group
PT （s ）
Control F ⅩA （0．0005U /ml ）Batroxobin （0．05U /ml ）Hemocoagulase Atrix （0．05U /ml ）Normal subjects （n =20）12．9?0．2512．6?0．1712．8?0．1912．5?0．20Vitamin K deficiency （n =7）71．4?36．873．6?35．572．6?34．773．2?37．16F Ⅹdeficiency （n =3）
35．9?6．58
33．2?5．23
33．25?8．00
34．4?9．05
Table 2．Effect of F ⅩA ，batroxobin and hemocoagulase atrix on APTT of plasma from patients with bleeding disorders
Group
APTT （s ）
Control FXA （0．0005U /ml ）Batroxobin （0．05U /ml ）Hemocoagulase Atrix （0．05U /ml ）HA （n =25）
90．7?26．528．5?4．73＊＊＊21．3?4．65＊＊＊19．8?5．01＊＊＊Vitamin K deficiency （n =7）99．4?46．646．0?13．1＊＊34．5?12．6＊＊＊37．7?13．3＊＊＊F Ⅹdeficiency （n =3）93．5?34．929．6?1．27＊＊＊34．4?7．78＊＊＊33．9?8．55＊＊＊vWD （n =3）
50．3?2．13
31．4?1．86＊＊＊
34．7?2．30＊＊＊
32．4?1．78＊＊＊
HA ：hemophilia A．vWD ：von willebrand disease．＊＊
P ＜0．01，＊＊＊P ＜0．001，compared with control．
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873·中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2012；20（2）
Table3．Effect of batroxobin and hemocoagulase atrix on plasma FⅩactivation（FⅩa）and thrombin gener-ation of plasma from normal subjects
Concentration （U/ml）
FⅩa
（μg/ml）
FⅩA+FⅩFⅩA+P
Thormbin
（IU/ml）
FⅩA+P
Control0．0041780．03093512．8237 FⅩA0．00010．0351290．062483175．0282 0．00050．0811560．266835219．2182
0．0010．2023400．356429223．3971
0．0050．6428160．535582307．9681
0．051．0912490．730677339．9861 Batroxobin0．05No linear correlation0．03453634．8140 Hemocoagulase atrix0．05No linear correlation0．03748417．9736 P：normal plasma．
Table4．Effect of FⅩA（0．0005U/ml）on plasma F Ⅹand thrombin generation of patients with bleeding disorders
Group
FⅩa（μg/ml）
Control FⅩA
Thrombin（IU/ml）
Control FⅩA
HA0．04100．55656．6581725．3969 HB0．01280．606558．9755949．6521
FⅦdeficiency0．00930．23142．4651708．0378
FⅩdeficiency0．00660．01281．9829283．1121 vWD0．01370．38568．8743704．5878 Vitamin K deficiency0．01540．01728．0152129．3869 HA：hemophilia A；HB：hemophilia B．
巴曲亭及其有效成分对凝血酶生成的影响
FⅩA可明显促进正常人血浆中凝血酶的生成，但与FⅩA浓度无明显线性相关关系（P＞0．05）。对血友病A、血友病B、vWD、FⅩ缺乏症患者及维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者，FⅩA亦能明显促进其凝血酶生成（P＜0．05）。巴曲酶及巴曲亭对正常人血浆及出血性疾病患者的凝血酶生成作用不明显（P＞0．05，表3、4）。
讨论
巴曲亭及其有效成分巴曲酶与FⅩA能缩短正常人APTT，并可完全纠正多种出血性疾病患者APTT的延长，显示有促进止血作用。对正常人PT无明显影响，且不能纠正FⅤ、FⅦ、FⅩ缺乏症、维生素K 依赖性凝血因子缺乏症患者与无纤维蛋白原血症患者的PT的延长，这是由于检测PT的试剂中含有一定量的肝素，而巴曲亭及其有效成分不能拮抗肝素的抗凝作用（未发表资料）。FⅩA激活FⅩ，其作用强度与浓度呈正相关（r=0．889，P＜0．05）。FⅩA 还可活化凝血酶原，但与FⅩA浓度无明显线性相关关系（P＞0．05）。我们还发现，FⅩA对乏FⅩ血浆无作用，证明FⅩA对其他凝血因子无直接激活作用。FⅩ缺乏症与维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者FⅩ的浓度很低，此时FⅩA的作用明显减弱。巴曲酶不作用于FⅩ，不能激活FⅩ与凝血酶原。巴曲亭中仅含有少量FⅩA，尚不足以激活FⅩ与凝血酶原，主要依靠巴曲酶发挥止血作用，低剂量的FⅩA仅具有加强止血的效果。
目前临床有明显效果的止血药物不多，主要包括：1-去氨基-8-D精氨酸加压素（DDAVP）通过促进血管内皮细胞释放血管性血友病因子与提高血浆FⅧ水平，主要用于轻、中度甲型血友病及1型vWD 的治疗；抗纤溶药物（氨甲苯酸与氨甲环酸等）抑制纤维蛋白的水解，主要用于手术创伤、体外循环、肝脏疾病或肿瘤等引起的纤溶亢进或原发性纤溶活性过强所引起的出血；凝血因子制剂（如人凝血因子Ⅷ与凝血酶原复合物等）常作为替代和补充疗法，防治相应凝血因子不足所致的出血。基因重组的活化FⅦa主要用于有抗FⅧ抗体的血友病A及FⅦ缺乏症患者，但对外伤性出血无确定效果［18］，且价格昂贵。巴曲亭已在临床证实有止血效果。本研究发现，巴曲亭可纠正血友病、vWD的止血异常，提示可成为出血性疾病新的治疗药物，但对无纤维蛋白原血症患者无效。从药理作用及实验结果看，巴曲亭不适用于无纤维蛋白原血症、纤溶亢进及弥散性血管内凝血引起的出血。
止血与血栓形成是一个动态平衡，止血药物往往有一定的致血栓危险。巴曲亭中仅含有少量FⅩA，不足以激活FⅩ与凝血酶原。巴曲酶本身并不能诱导血小板聚集和释放反应，但在外源性的纤维蛋白原存在下能使血小板聚集，这种效应能完全被抗血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）单克隆抗体或抗GPⅠb单克隆抗体所抑制。巨大血小板综合征患者的洗涤血小板即使在外源性纤维蛋白原存在的情况下，对巴曲酶也无反应，提示巴曲酶与血小板结合部位是GPⅠb，而不是凝血酶受体［19］。巴曲酶的主要作用是水解纤维蛋白肽A，形成纤维蛋白单体Ⅰ，形成的纤维蛋白不牢固（未发表资料），对体内的纤溶酶较敏感［20］，易受其分解，只有暂时的止血效果，故在治疗剂量范围内不引起血栓形成。研
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巴曲亭及其有效成分对出血性疾病患者凝血功能的影响
究结果表明，巴曲亭在治疗一些出血性疾病引起的出血上有很好的应用前景。
致谢：蓬莱诺康药业有限公司惠赠部分试剂，在此深表谢意！
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第十六章凝血障碍性疾病凝血障碍性疾病是凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。凝血障碍性疾病大致可分为先天性和获得性两类。前者与生俱来，多为单一性凝血因子缺损，如血友病等；后者发病于出生后，常存在明显的基础疾病，多为复合性凝血因子减少，如肝病性出血等。 第一节血友病 血友病(hemophilia)是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A、血友病B及遗传性FⅪ缺乏症，其中以血友病A最为常见。血友病以阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血为特征。血友病的社会人群发病率为5～10／10万，婴儿发生率约1／5000。血友病A、B及遗传性FⅪ缺乏的比较发病率为16：3：1，我国的血友病中，血友病A约占80％，血友病B约占15％，遗传性FⅪ缺乏症则极少见。 【病因与遗传规律】 (一)病因 血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ：C缺乏症。FⅧ由两部分组成：即。FWⅢ凝血活性部分(FⅧ：C)和vWI)因子(vWF)。两者以复合物形式存在于血浆中。前者被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种黏附分子参与血小板与受损血管内皮的黏附，并有稳定及保护FVⅢ：C的作用。 FⅧ：C基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FⅧ：C，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。 血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。FⅨ为一种单链糖蛋白，被Ⅺa等激活后参与内源性FX的激活。FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq26-q)。遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。 遗传性FⅪ缺乏症又称Rosenthal综合征。
凝血功能异常的护理
华法令致辞凝血功能异常患者的抢救与 护理体会 2.1 一般护理急性期绝对卧床休息，防止加重出血。适当抬高床头，保持病房安静，减少不必要的刺激；保持床单平整，被褥衣裤轻软；避免肢体碰撞或外伤；避免用力擦洗皮肤；治疗和护理操作动作轻柔，尽可能减少注射次数；指导患者软毛刷刷牙，不得用手抠鼻；给予易消化的软食或半流食，消化道出血者暂禁饮食；保持大便通畅，预防颅内出血。加强基础护理，定时更换卧位，床单保持干燥平整无屑，严格做好床头交接，防止护理并发症发生。 2.2 病情观察密切观察病情变化，病情严重的多部位出血患者立即安置于急救室，持续心电监护，注意观察全身皮肤出血情况及神志面色的变化，观察周围循环状况，如尿量、肢体温度，并做好记录，提供病情动态信息，及时准确采集化验标本送检。 2.3 抢救治疗 2.3.1 立即开放两条静脉通路，给予补液、输血，静脉维持点滴升压药等，迅速纠正休克及电解质紊乱。 2.3.2 针对华法令导致的凝血功能异常，标准的止血方案是应用新鲜血浆和维生素K［1］。遵医嘱患者输注新鲜血浆，以迅速补充凝血因子，静脉点滴维生素K，以对抗华法令的作用。 2.3.3 预防和控制感染因机体抵抗力降低，极易发生感染，特别是肺部感染，要加强呼吸道护理，定时开窗通风和紫外线消毒病房，保持室内温度 20-22℃，相对湿度50%-60%。医护人员严格执行消毒隔离制度和无菌操作规程。体温异常者监测体温变化每日4-6次，遵医嘱给予抗生素控制感染。 2.4 心理护理由于病程长，病情重，患者往往出现焦虑不安心理，甚至对治疗失去信心。护士主动了解患者心理和生理需要，有针对性地给予帮助，尽力满足患者的需要，帮助其树立战胜疾病的信心，以最佳的心态积极配合医生治疗。3 讨论 3.1 严格掌握用药指征，避免药物不良反应华法令是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K参与的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，主要用于防治血栓性疾病，在临床广泛应用于人工心脏瓣膜、
创伤性凝血病的诊疗 创伤性凝血病( Coagulopathy of trauma) 是在严重创伤的打击下，人的机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床综合征。 一、发病机制 创伤性凝血病的病理生理过程复杂，其发生取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。与组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应 6 大因素相关，并且各个因素之间相互关联，很难找到其发生发展的确切原因。一般认为，组织损伤是创伤性凝血病的启动因素；休克促进创伤性凝血病的发展；血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应加重凝血功能障碍。众多因素引起凝血因子、血小板和纤维蛋白原大量丢失，血小板功能受损，血液严重稀释，纤溶亢进，从而导致血凝块不易形成或已形成的血凝块不牢固，即使初步止血，也容易发生再出血，临床上常表现为出血加重或难以控制的大出血。 ⑴组织损伤：血管内皮损伤后暴露内皮下的胶原蛋白III和组织因子，通过与von Willebrand因子、血小板以及活化的FVII(VII因子)结合启动凝血过程。内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能。同时休克时纤溶酶原激活物抑制剂1的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进。 ⑵休克：休克可能是早期凝血病最初的驱动因素。研究表明，组织灌注不足的严重程度与入院时凝血功能障碍之间有明显的量效关系。没有休克的患者尽管受到较重的机械性创伤，但入院时一般没有凝血病。休克导致的酸中毒可以干扰凝血酶的功能，同时休克过程中，活化蛋白C 增加血栓调节素的活性。血栓调节素与凝血酶结合后使凝血酶由促凝转为抗凝，导致纤溶亢进，这可能是由于活化蛋白C消耗纤溶酶原激活物抑制剂或因凝血酶激活的纤溶抑制物活性降低所导致。 ⑶血液稀释：出血致凝血因子直接丢失能够迅速降低体内少量储备的纤维蛋白原及血小板。当大量使用不含凝血因子的晶体液复苏或胶体复苏时，可导致血液稀释，进一步加剧凝血病；同时，补充过多胶体还可以直接影响凝血块的形成和稳定性。大量输血是抢救严重创伤患者的重要措施，但大量输入浓缩红细胞的同时也可导致凝血因子的稀释，并且降低凝血功能。 ⑷低体温：低体温是指体表温度<35℃，在创伤时很多原因可以导致低体温发生。低体温主要是通过抑制von Willebrand因子与血小板糖蛋白结合来影响血小板活化和黏附作用，同时也可降低凝血因子酶类的代谢率。Johnston等发现在没有稀释的情况下，体温在35℃时所有凝血因子均降低。在此温度时FXI和FXII只有65%的功能，在32℃时它们的活性分别降低到17%和32%。
出凝血常见的疾病 过敏性紫癜属于血管性出血性疾病，是常见的血管变态反应性出血性疾病。临床特点：可找到过敏因。青少年发病多见。紫癜特点四肢多见，对称分布，分批出现，大小不等，突出皮肤，形态不一可引起关节疼痛，胃肠道反应和肾脏受损临床表现。检查血小板正常。具有自限性。 特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病。临床特点：多见于年轻女性。脾脏不大或轻度增大。血小板小于。骨髓巨核细胞增多伴有成熟障碍。血小板寿命缩短。存在血小板抗体。激素或切脾治疗有效。除外继发性血小板减少。 获得性低巨核细胞性血小板减少性紫癜该病发病原因尚不明，认为与内在性干细胞缺陷或祖细胞分化缺陷以及存在直接抑制物或抗体有关。临床特点：具有出血体征，血小板减少，无贫血和白细胞减少。两次不同部位骨髓检查巨核细胞缺如或减少。 维生素缺乏症（维生素依赖因子性出血）临床特点：有影响维生素吸收或拮抗其吸收因素致使因子合成障碍病史。属于迟发性出血。出血部位多见于胃肠道，常见于手术后渗血，血尿，月经过多。实验室检查凝血酶原时间延长。应用维生素治疗有效。 血友病血友病是遗传性凝血因子缺乏病，临床表现具有明显的性别性。临床特点：病史上有一定的遗传方式。发病具有较明显的性别性，发病年龄较早。属于迟发性出血。多见于活动的下肢关节和深部组织部位以及外伤处理后发生出血。检查自陶土部分凝血活酶时间延长，检测因子水平降低。出血使用任何止血药无效，输入因子或新鲜血浆有效。 血管性血友病血管性血友病是血浆中缺乏一种因子引起的凝血障碍及出血。是组合成分之一。具有止血和维持血小板功能作用，当水平下降到一定程度则引起出血。临床特点：属于常染色体显性遗传病。儿童期开始发病。主要表现粘膜出血，月经过多。较少有关节出血和紫癜。实验室检查出血时间延长，血小板功能检查和因子活动度降低。输注新鲜血浆有效。 弥散性血管内凝血该症是各种致病因激活了凝血系统和活化血小板，使体内形成弥散性微血栓，由于凝血过程消耗大量凝血因子与血小板，继而纤维蛋白溶解亢进，血小板减少临床上表现微循环障碍，出血、血栓和微血管住溶血的一组综合症。临床特点：有导致弥散性血管内凝血致病因。临床多有休克，出血和微血栓以及溶血表现。血小板减少。凝血因子消耗性减少（纤维蛋白原减少，凝血酶原时间延长）。纤溶亢进存在（纤维蛋白降解产物增多，试验阳性）。
2018年执业药师《药学专业知识二》考点：止血与凝血异常性疾病2018年执业药师考试时间在10月13、14日，考生要好好备考，争取一次性通过考试！小编整理了一些执业药师的重要考点，希望对备考的小伙伴会有所帮助！最后祝愿所有考生都能顺利通过考试！更多精彩资料关注医学考试之家！ 止血与凝血异常性疾病及其药物治疗 止血与凝血异常性疾病是指因先天或获得性原因，导致患者止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制的缺陷或异常，并进一步引起自发性出血或轻度外伤后出血不止的一组疾病。该组疾病主要涉及血管、血小板及凝血因子的异常。治疗时，首先明确诊断，正确判断出血的原因，如血管因素、血小板因素，还是凝血因子数量或质量异常，然后根据病因应用药物。 维生素K1 Vitamin K1 【药理学】为促进凝血过程的维生素类止血药。参与肝脏内凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而促进凝血过程，作用较其他维生素K类药迅速、持久而副作用少。 【适应证】用于凝血酶原过低症、维生素K缺乏症、阻塞性黄疸、胆瘘管手术前、慢性腹泻、新生儿出血素质、长期应用水杨酸类和双香豆素类药所致出血，以及长期应用广谱抗菌药物抑制肠道合成维生素K的大肠杆菌致维生素K缺乏等。 【禁忌证】严重肝脏疾患或肝功不良者禁用。 【不良反应】快速静注时可出现面部潮红、出汗、胸闷等。有报道尚可致血压剧降甚至死亡。肌注可引起局部红肿和疼痛。新生儿应用本品后可能出现高胆红素血症，黄疸和溶血性贫血。 【注意事项】⑴有肝功能损伤的患者，本品的疗效不明显，盲目加量可加重肝损伤。⑵本品对肝素引起的出血倾向无效。外伤出血无必要使用本品。⑶本品用于静脉注射宜缓慢，给药速度不应超过1mg/min。⑷本品应避免冻结，如有油滴析出或分层则不宜使用，但可在避光条件下加热至70～80℃，振摇使其自然冷却，如澄明度正常则仍可继续使用。 【药物相互作用】本品与苯妥英钠混合2小时后可出现颗粒沉淀，与维生素C、维生素B12、右旋糖酐混合易出现混浊。与双香豆素类口服抗凝剂合用，作用相互抵消。水杨酸类、磺胺、奎宁、奎尼丁等也影响维生素K1的效果。
创伤性凝血病 创伤性凝血病( Coagulopathy of trauma) 是在严重创伤的打击下，人的机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床综合征。创伤患者急性创伤性凝血病发病率较高，并且与预后密切相关。以往认为创伤凝血病是在液体复苏后发生的，近年研究显示，在创伤早期，液体复苏之前，约有1/4~1/3的患者伴有凝血病，其病死率是未发生凝血病患者的4 ~6倍。低体温、酸中毒和凝血病是严重创伤患者“致死性三联征”。对创伤凝血病的早期诊断，即时采取低体温防治、处理酸中毒、允许性低血压复苏、损伤控制外科的实施、尽早使用新鲜冰冻血浆( Fresh frozen plasma，FFP) 和血小板等综合措施的实施，是严重创伤患者抢救成功的关键。 1. 发病机制创伤性凝血病的病理生理过程复杂，其发生取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。与组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应6 大因素相关，并且各个因素之间相互关联，很难找到其发生发展的确切原因。一般认为，组织损伤是创伤性凝血病的启动因素；休克促进创伤性凝血病的发展；血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应加重凝血功能障碍。众多因素引起凝血因子、血小板和纤维蛋白原大量丢失，血小板功能受损，血液严重稀释，纤溶亢进，从而导致血凝块不易形成或已形成的血凝块不牢固，即使初步止血，也容易发生再出血，临床上常表现为出血加重或难以控制的大出血。 ⑴组织损伤：血管内皮损伤后暴露内皮下的胶原蛋白III和组织因子，通过与von Willebrand因子、血小板以及活化的FVII(VII因子)结合启动凝血过程。内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能。同时休克时纤溶酶原激活物抑制剂1的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进。 ⑵休克：休克可能是早期凝血病最初的驱动因素。研究表明，组织灌注不足的严重程度与入院时凝血功能障碍之间有明显的量效关系。没有休克的患者尽管受到较重的机械性创伤，但入院时一般没有凝血病。休克导致的酸中毒可以干扰凝血酶的功能，同时休克过程中，活化蛋白C增加血栓调节素的活性。血栓调节素与凝血酶结合后使凝血酶由促凝转为抗凝，导致纤溶亢进，这可能是由于活化蛋白C消耗纤溶酶原激活物抑制剂或因凝血酶激活的纤溶抑制物活性降低所导致。 ⑶血液稀释：出血致凝血因子直接丢失能够迅速降低体内少量储备的纤维蛋白原及血小板。当大量使用不含凝血因子的晶体液复苏或胶体复苏时，可导致血液稀释，进一步加剧凝血病；同时，补充过多胶体还可以直接影响凝血块的形成和稳定性。大量输血是抢救严重创伤患者的重要措施，但大量输入浓缩红细胞的同时也可导致凝血因子的稀释，并且降低凝
抗菌药物对凝血功能的影响 抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明，在药物引起血小板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大，其所引起血小板减少，凝血因子生成障碍、甚至严重性的出血性疾病越来越被临床关注，当人体内血小板计数（PLT）<100×109·L-1时，可确诊为血小板减少症。临床上，我们也常常忽视使用抗菌药物对患者的凝血功能情况和肠道菌群失调的影响。 出血性不良反应的临床表现： 皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。 抗菌药物的抗凝血机制： ●骨髓抑制作用：（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。）代表：两性霉素B、 氯霉素。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少，应常规检测PLT，及时停药多可恢复。 ●免疫性PLT减少： ①药物自身免疫性：磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。 ②药物的半抗原性：β-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。
●影响VitK合成： 广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。VitK1-来源于食物（40%-50%）、VitK2-肠道合成（50%-60%） ●影响谷氨酸Y-羧基化反应： （拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多，头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸Y-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血。） 根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类： 一、减少血小板 二、抗血小板聚集 三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收 四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成 五、凝血酶原时间延长等其他机制 一、减少血小板：大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。 此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷
急性出血性凝血功能障碍诊治专家共识（2020） 背景 急性出血性凝血功能障碍指血液凝结能力受到急性损害的病理生理状态。出血是其最常见的临床表现，也可仅表现为凝血指标异常而无出血。由于止血机制复杂，某些情况下可同时存在血栓形成。血小板减少症、口服抗凝药、脓毒症、急性中毒、肝功能损害、严重创伤等都可以造成急性出血性凝血功能障碍，上述疾病常见于急诊和重症监护室(ICU)，常导致严重临床后果，需要临床医生及时做出正确诊断和实施适当的治疗。 一、常见病因和机制 专家意见1 急性出血性凝血功能障碍在急诊和ICU较常见，需要及时明确诊断和分析病因。 1.1 血小板减少症血小板激活形成血小板栓子，是止血过程的启动步骤，各种原因引起的血小板减少症均有可能造成凝血功能障碍。目前把血小板计数< 100×10^9/L定义为血小板减少。造成血小板减少症的原因包括血液系统原发疾病、药物、毒物、感染、免疫、出血、机械性破坏、分布异常等。当血小板计数< 50××10^9/L时出血风险将明显增加。在急、危重症患者中，血小板减少的现象相当常见，有研究统计入住ICU 的患者在治疗过程中，有14% ～44% 出现了血小板减少。 1.2 口服抗凝药物导致的凝血功能障碍口服抗凝药物是急性凝血功能障碍的常见原因。随着血栓栓塞性疾病发生率逐渐增高，口服抗凝药物的应用越来越广泛，一项欧洲研究
显示当地9% 的急诊患者使用了口服抗凝药物。常用口服抗凝药物包括维生素K 拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA) 和直接口服抗凝药(direct oralanticoagulant, DOAC)。 VKA（如华法林）通过抑制维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝血作用；DOAC 主要包括Ⅱa因子抑制剂( 如达比加群) 和Ⅹa因子抑制剂( 利伐沙班、阿哌沙班)，通过直接抑制对应凝血因子活性发挥抗凝作用。口服抗凝药物存在出血风险，使用华法林预防房颤血栓形成的出血风险大约为1.0～3.8%/人·年，DOAC 治疗深静脉血栓栓塞症的大出血风险约为1.2 ～2.2%/( 人·年)。 1.3 脓毒症导致的凝血功能障碍免疫和凝血之间存在密切联系，炎症和相关凝血系统异常是脓毒症的主要机制。脓毒症患者凝血紊乱可导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，在脓毒症患者凝血功能紊乱进展至显性DIC之前即可出现血小板减少和凝血酶原时间(prothrombin time, PT) 延长。研究显示脓毒症患者中大约30%可合并DIC，进而造成多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。 国际血栓与止血协会于2017 年提议使用“脓毒症相关凝血功能障碍 (sepsis-induced coagulopathy, SIC)”的概念用以描述这种DIC前期的凝血功能改变。其发生的机制可能包括： (1) 损伤相关分子模式的释放：脓毒症可诱导细胞损伤及死亡，从而释放细胞内成分，如组蛋白、染色体DNA、线粒体DNA、核小体、高迁移率族蛋白B1 及热休克蛋白等，激活凝血系统并诱导DIC 发生； (2) 中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成：NETs
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/55479436.html, 严重创伤患者大量输血对凝血功能的影响 作者：岳锦锐穆万洋李蔡华邓小倩 来源：《健康必读（上旬刊）》2019年第10期 【摘 ;要】目的：分析探究严重创伤患者大量输血，对于机体凝血功能产生的影响。方法：选择严重创伤患者60例纳入研究，将其分为两组，观察组患者在临床治疗过程中给予大量输血干预，对照组患者接受少量输血干预，对比两组患者的凝血功能指标。结果：输血后 1d，观察组患者的凝血功能凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）指标高于对照组，血浆纤维蛋白原（FIB）和血小板（PLT）指标低于对照组（P0.05）。结论：严重创伤患者救治过程中，给予大量输血干预，会对患者自身的凝血功能产生影响，因此需要综合考虑患者的实际情况确定输血量。 【关键词】严重创伤;大量输血;凝血功能 【中图分类号】R641 ;;;;;【文献标识码】A; ;;;;【文章编号】1672-3783（2019）10-0276-02 输血是临床治疗过程中常用手段之一，更是严重创伤患者救治中不可缺少的一项干预措施。但是从严重创伤患者输血情况分析来看，对于大量输血这一方式存在一定的争议。部分学者认为大量输血会对患者的凝血功能产生影响，如果对于输血剂量控制不当，不仅影响临床救治效果，还会进一步增加患者死亡风险。对此，为了探究大量输血对于严重创伤患者凝血功能的影响，本文研究如下。 1 研究资料与方法 1.1一般资料 2018年1月～2019年8月，选择严重创伤患者60例（包括高坠伤、车祸伤、刀刺伤、产后大出血等）纳入研究。其中男性32例，女性28例;年龄22岁-70岁，平均（49.24±5.82）岁;就诊时间为1h-5h，平均（2.10±1.57）h。将其分为两组，组间一般资料数据差异不明显 （P>0.05）。
华法令致辞凝血功能异常患者的抢救与 护理体会 2.1 一般护理急性期绝对卧床休息，防止加重出血。适当抬高床头，保持病房安静，减少不必要的刺激；保持床单平整，被褥衣裤轻软；避免肢体碰撞或外伤；避免用力擦洗皮肤；治疗和护理操作动作轻柔，尽可能减少注射次数；指导患者软毛刷刷牙，不得用手抠鼻；给予易消化的软食或半流食，消化道出血者暂禁饮食；保持大便通畅，预防颅内出血。加强基础护理，定时更换卧位，床单保持干燥平整无屑，严格做好床头交接，防止护理并发症发生。 2.2 病情观察密切观察病情变化，病情严重的多部位出血患者立即安置于急救室，持续心电监护，注意观察全身皮肤出血情况及神志面色的变化，观察周围循环状况，如尿量、肢体温度，并做好记录，提供病情动态信息，及时准确采集化验标本送检。 2.3 抢救治疗 2.3.1 立即开放两条静脉通路，给予补液、输血，静脉维持点滴升压药等，迅速纠正休克及电解质紊乱。 2.3.2 针对华法令导致的凝血功能异常，标准的止血方案是应用新鲜血浆和维生素K［1］。遵医嘱患者输注新鲜血浆，以迅速补充凝血因子，静脉点滴维生素K，以对抗华法令的作用。 2.3.3 预防和控制感染因机体抵抗力降低，极易发生感染，特别是肺部感染，要加强呼吸道护理，定时开窗通风和紫外线消毒病房，保持室内温度 20-22℃，相对湿度50%-60%。医护人员严格执行消毒隔离制度和无菌操作规程。体温异常者监测体温变化每日4-6次，遵医嘱给予抗生素控制感染。 2.4 心理护理由于病程长，病情重，患者往往出现焦虑不安心理，甚至对治疗失去信心。护士主动了解患者心理和生理需要，有针对性地给予帮助，尽力满足患者的需要，帮助其树立战胜疾病的信心，以最佳的心态积极配合医生治疗。 3 讨论 3.1 严格掌握用药指征，避免药物不良反应华法令是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K参与的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，主要用于防治血栓性疾病，在临床广泛应用于人工心脏瓣膜、心房纤颤、动静脉血栓和不稳定性心绞痛患者的抗凝。但出血倾向是华法令抗凝治疗
大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响 发表时间：2018-04-12T14:24:27.810Z 来源：《航空军医》2018年2期作者：刘斌 [导读] 探讨大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响。 （永顺县人民医院检验科湖南永顺 416700） 摘要：目的探讨大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响。方法以2014年8月至2017年3月我院收治的80例严重创伤患者作为研究对象，根据输血量多少，将其分为观察组和对照组。观察组为需要大量输血的患者，对照组为需要少量输血的患者，比较两组患者输血前、输血后1d与5d纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）、部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）以及凝血酶原时间（PT）以及输血前后血细胞相关指标水平对比以及输血前后血细胞相关指标水平变化。结果观察组患者输血后1d APTT、TT、PT均显著增加，FIB、PLT均显著降低，两组比较数据差异有统计学意义（p<0.05）；观察组患者输血后5d FIB、PLT、APTT、TT以及 PT基本恢复至输血前，两组比较数据差异有统计学意义（p<0.05）观察组患者输血后1d，血细胞容量计数（HCT）、血红蛋白（HGB）显著高于输血前，两组比较差异具有统计学意义，（p<0.05）。结论严重创伤患者进行大量输血后，会导致凝血功能发生障碍，要合理评估输血效果和输血指征，做到严密监测凝血功能的各项指标，保障患者生命健康。 关键词：大量输血；严重创伤；凝血功能 一次性输血量超过患者自身血容量的1-1.5就可以称为大量输血。创伤是指由于机械原因造成人体器官或组织受到破坏，其临床变现为血肿、局部剧烈疼痛和淤血等，而情况更加严重的为严重创伤患者，一旦出现失血过多会严重威胁到患者的生命健康【1】。严重创伤会破坏患者的器官和机体组织，患者会出现功能性障碍，甚至出现休克、意识障碍、窒息、大出血等。临床上挽救严重创伤患者最主要的方法之一就是早期输血，但是，患者如果大量进行输血，也会严重影响到患者的额凝血功能【2】。因此，本文选取了80例严重创伤患者作为研究对象，采取分组对照的方式，将患者分为观察组和对照组，探讨大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响，现将研究结果做如下汇报： 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2014年8月至2017年3月我院收治的严重创伤患者作为研究对象纳入标准：（1）患者均经病理诊断为严重创伤；（2）患者自愿参加本次研究并签订保证书。排除标准：（1）患有癫痫和精神病疾病病史患者；（2）凝血功能障碍、白血病、高血压患者。 根据纳入标准和排除标准，选取了80例研究对象，并将其分为观察组和对照组，各40例。其中观察组中男性30例，女性10例，年龄26～74岁，平均年龄（36.2±4.5）岁，坠落伤6例，机械伤20例，交通伤14例；对照组中男性20例，女性20例，年龄27～70岁，平均年龄（38.2±6.5）岁，其中坠落伤10例，机械伤15例，交通伤15例.对比两组患者的年龄、身高、体重、病理类型等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法 患者在入院后给予常规治疗，主要是纠正电解质紊乱和酸中毒，采取有效措施帮助患者恢复体温，并时刻注意患者生命体征，防止出现休克现象。并对患者做常规心电图，检查患者的中心静脉压和有创动脉血压，首先开放两条静脉通路，然后给予患者乳酸钠林格溶液来控制血容量。也可以采用输血方式进行，当患者失血量超过1000ml的时候可以用浓缩红细胞或是新鲜的冰冻血浆，将患者的血红蛋白维持在80-100g/L之间，如果患者的失血量达到100%的时候则需要医师严格重视起来，可以给患者输注血小板1.5-2U/10kg，并给予患者5-10U 的冷沉淀，使患者的中心静脉压保持在12-15cmH2O之间，并及时的将患者送到ICU。 1.3评价指标 采用标准操作流程监测两组患者输血前、输血后1d与5d纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）、部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）以及凝血酶原时间（PT）、血细胞容量计数（HCT）、血红蛋白（HGB）全部的检测都必须在1h以内完成。 1.4 统学方法 SPSS软件20.0版本，统计学方法选择中计数部分的检验方法选择x2，计量部分表示选择（），检验方法选择t检验，计数资料用百分比表示，统计学意义的标准为P值不高于0.05。 2.结果 2.1比较两组患者输血前后血细胞相关指标水平 通过比较两组患者输血前后血细胞相关指标水平可以看到，观察组患者输血后1d，血细胞容量计数（HCT）、血红蛋白（HGB）显著
创伤后并发低温对凝血功能影响 肖旭东综述葛衡江审校第三军医大学大坪医院野战外科研究所麻醉科400042 [摘要]：创伤后患者在伤后及复苏救治时常伴发低体温，发生这种低体温的原因很多，其中包括及创伤抑制了体温调节中枢，使体温调节紊乱：其次是因为创伤后机体代谢障碍，导致产热减少，散热增多。低体温由于抑制了凝血反应过程多种酶活性，对创伤病人低体温时凝血功能的变化有重要影响，根据国内外文献报导，现综述如下： 低体温是创伤病人并发症之一，并且在创伤病人救治过程中，因大容量的的液体复苏以及创伤后其他多种因素的影响也可能导致体温下降，是临床常见的情况之一。这种条件下的低温还存在一些并发症, 对创伤机体的生功能有很大影响，尤其是严重创伤出血后病人如果并发低体温时，死亡率高达100％。创伤后并发低温时都伴有凝血功能障碍，根据研究发现，这种凝血功能障碍和低体温有着紧密地联系，现将其综述如下。 一、创伤后与低体温 外伤病人由于内在的和外部原因都易于发生低体温，低温是创伤后常见的并发症之一，也是创伤后病人的一个重要并发症，即使在正常环境温度下，严重创伤后也会发生机体低温。我们已经知道低温对生理机能的影响是有害的，严重性和伤后存活都和低温有关，正常温度伤者即使ISS评分较低，存活机会也大得多，而严重低温病人在ISS评分较高的情况下，救治却很困难[1]。 传统意义的低体温是指中心温度低于35℃[2]，低温程度主要是根据温度对机体生理变化改变的影响来划分的，分为浅低温(36.5。—32℃)、中低温(32。—28℃)、和深低温(28。—20℃)[3]。浅低温条件下，机体能够耐受，通过代偿来稳定内环境，但在低于32℃时，心肌收缩就受到明显的抑制，28℃以下时就会出现严重的心率失常。但在对创伤病人的研究中发现，这种的低温程度的划分并不适用，创伤病人的低体温和死亡率明显相关。在体温不低于32℃，体温降低伤员的死亡率也明显增加[4]; 而在体温低于32℃时，死亡率基本上为100％，不管是否存在休克、伤情评分多少以及输入液体的量多少[5]。鉴于此，需要单独划分创伤病人低体温，现在公认的划分标准为：浅低温(36—34.0C)、中度低温(34—32.0C)、深低温(低于32.0C)[6]。低温对机体每一个系统都有很大的影响，引起酶反应减慢，减少代谢需求。低体温的
出凝血疾病的实验诊断学思路 HIT肝素诱导血小板减少 1、根据4T评分系统，血小板相对降低30%～50%，评（） C、1 2、肝素诱导的血小板减少需要与一些疾病相鉴别，除外以下哪项（） D、败血症 3、肝素诱导的血小板减少最常见的是哪个类型（） A、I型 4、以下哪项不是肝素诱导的血小板减少免疫学检测的项目（） D、SRA 5、肝素诱导的血小板减少的功能测试包括（） C、HIPA和SRA 血栓性疾病实验诊断 1、深静脉血栓形成以（）关节为界 A、膝 2、下肢深静脉血栓形成无症状者与有症状者的比例约为（） A、10：1 3、易栓症的筛查项目推荐（） C、蛋白C活性、蛋白S活性，抗凝血酶活性 4、以下哪项不是抗磷脂综合征的常见表现（） D、白细胞减少 5、以下哪项不是静脉血栓的原因（） B、肿瘤相关 抗磷脂综合征APS
1、抗磷脂综合征的实验室指标表现为持续（）滴度的抗磷脂抗体 A、中高 2、β2-糖蛋白I由（）个结构域构成 B、5 3、以下哪项不是抗磷脂综合征的常见临床表现（） C、血小板增多 4、（）是一组能直接与负电荷磷脂或磷脂蛋白复合物结合的免疫球蛋白 D、狼疮抗凝物 5、与血栓相关的抗磷脂抗体作用靶点并非是磷脂，而是识别磷脂结合的蛋白；其中最主要的成分是（） A、β2糖蛋白I 易栓症的实验室诊断 1、易栓症运用华法林时，应监测PT，使国际标准化比值INR维持在（） D、2～3 2、蛋白C缺乏症的主要病因是（）基因缺陷 A、PC 3、易栓症运用普通肝素的初始剂量为（）Ukgh D、5～10 4、以下哪项属于遗传性易栓症（） B、遗传性纤溶蛋白缺陷 5、抗凝血酶（AT）缺陷症发生血栓的常见部位在（） A、下肢静脉 弥漫性血管内凝血
重症医学专科资质培训·标准教材·2009 重症病人的凝血紊乱 （获得性凝血病） 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 2 凝血的生理学 ? 生理的凝血机制 ▲ “内源性”与“外源性”双途径论 ▲ “启动”与“放大”双阶段论 ▲ “细胞表面模式”论 ? 生理的抗凝机制 ▲ 人体三大天然抗凝物质 ▲ 内皮细胞的抗凝机制 ? 纤维蛋白溶解系统 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 3 经典理论 — “内源”与“外源”双途径论 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 4 现代理论— “启动”与“放大”双阶段论
重症医学专科资质培训·标准教材·2009 5 生理的抗凝机制?天然的三大抗凝物质 ▲蛋白C（PC） ▲抗凝血酶（AT） ▲组织因子途径活化抑制物（TPAI）?其它抗凝物质 ?血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 6 蛋白C 由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 7 抗凝血酶 一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 8 组织因子途径活化抑制因子 由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa结合形成Ⅹa-TFPI复合物，然后再与Ⅶa-TF复合物结合为Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合体，从而使Ⅶa-TF失去活性。
可以导致凝血功能障碍的抗菌药物 临床上，我们常常忽视使用抗菌药物对患者的凝血功能情况和肠道菌群失调的影响。今天为大家总结一下可导致凝血功能障碍的抗菌药，希望对各位工作有所帮助。 根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类： 一、减少血小板 大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。 此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、环酯红霉素注5、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、依诺沙星注5、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韦林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。 影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。 二、抗血小板聚集 拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物7位碳原子的取代基中有-COOH基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。 三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收 所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。 氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K合成受阻。 四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。此类药物具有N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。 五、凝血酶原时间延长等其他机制 青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg，减量至200mg/kg时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。 此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。 相关病例分享： 患者因“车祸伤3+天”转入ICU，诊断“1、失血性休克；2、右股骨开放性粉碎性骨折伴感染（Gustilo IIIB）；3、胸5椎骨折；4、腰1椎爆裂骨折；5、腰2左侧横突骨折；6、右侧髂骨翼骨折；7、左侧坐骨骨折；8、右尺桡骨骨折；9、双侧第一肋骨折；10、双肺挫伤；11、肝功能障碍；12、肾功能衰竭；13、低蛋白血症；14、凝血时间延长”。其具体用药情况如下（双击图片可查看原图）：
凝血功能障碍 凝血功能障碍性疾病(coagulation diaorders)是指凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。可分为遗传性和获得性两大类。遗传性凝血功能障碍一般是单一凝血因子缺乏，多在婴幼儿期即有出血症状，常有家族史。获得性凝血功能障碍较为常见，患者往往有多种凝血因子缺乏，多发生在成年，临床上除出血外尚伴有原发病的症状及体征。 一、血友病 血友病(hemophilia)是最常见的一组遗传性凝血因子缺乏症，可分为血友病甲(因子Ⅷ促凝成分即Ⅷ缺乏)及血友病乙(因子Ⅸ缺乏)两型。因子Ⅷ：C及因子Ⅸ的生物合成基因均位于X染色体，故称X链疾病，两者均为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。女性携带者虽有不同程度的因子Ⅷ：C或因子Ⅸ活性减低，但一般无出血症状。约1／3患者查无家族史，可能是家族中男性少或隔代遗传而被忽视，也可能是基因突变所致。 （一）临床表现主要表现为出血，以软组织、肌肉、负重关节出血为特征。通常自幼儿期即有出血倾向，轻型可在青少年甚至成年才被诊断。出血症状出现越早，病情越重。患者可表现为轻微外伤或手术后严重出血，往往在拔牙或小手术时出血不止。少数患者以此为首发症状。出血可持续数小时甚至数周。出血程度与血浆因子活性(浓度)相关。虽然正常止血所需的因子Ⅶ或Ⅸ的活性为25%，但有症状者其因子活性往往低于5%。临床上依据因子活性将血友病分为重型、中型、轻型及亚临床型。出血部位以四肢易受伤处最多见，可出现深部组织血肿,血肿大者可压迫附近的神经如：股神经、正中神经、尺神经引起疼痛及麻痹症状；压迫血管可发生坏疸。颈部、喉部软组织出血可因呼吸道阻塞而窒息。腹膜后、肠系膜出血可有腹痛。重症者可出现鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、血尿，出血过多者可引起贫血。关节腔反复出血见于重症患者，多发生在轻微损伤后，亦可自发出血。可有局部肿胀、疼痛、压痛、急性症状持续3～5天，出血停止后约经数周积血逐渐吸收可不留痕迹。若日久不吸收可致滑膜炎，反复出血可致关节僵硬，最后导致永久性关节破坏、骨质疏松、关节活动受限、变形、附近肌肉萎缩，致成残疾。最常受累的关节在婴幼儿期为踝关节，儿童及成人为膝关节。 ◇血友病甲、乙凝血因子缺乏与出血程度的关系 血友病甲和乙可在新生儿期发病，但大多在2岁时发病。前者出血程度的轻重与其血浆中的Ⅷ:C活性高低有关：活性为0～1%者为重型，患者自幼年起即有自发性出血、反复关节出血或深部组织(肌肉、内脏)出血，并常导致关节畸形；2%～5%者为中型，患者于轻微损伤后严重出血，自发性出血和关节出血较少见；6%～20%者为轻型，患者于轻微损伤或手术后出血时间延长，但无自发性出血或关节出血；20%～50%为亚临床类型，仅于严重外伤或手术后有渗血现象。 血友病乙型的出血症状及轻重分型与血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2%者为重型，很罕见；绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。 （二）实验室检查 本病主要为内源性途径凝血障碍，故出血时间、血小板计数及形态、PT、TT、血管性血友病因子相关抗原(vWF：Ag)均正常。APTT延长，凝血活酶生成不良。鉴别两型可做凝血活酶生
常用止凝血筛检试验PT、APTT和PLT结果的组合分析 1. PT延长、APTT正常、PLT正常①常见疾病：获得性FⅦ缺乏（早期肝病、维生素K缺乏、口服华发林）。②罕见疾病：FⅦ抑制物、异常纤维蛋白原血症、某些DIC、遗传性FⅦ缺乏、某些F Ⅹ变异体。 2. PT正常、APTT延长、PLT正常①常见疾病：FⅦ、FⅨ、F Ⅺ缺乏或抑制物VWD，肝素治疗。②狼疮抗凝物、某些FⅩ变异体。 3. PT延长、APTT延长、PLT正常①常见疾病：维生素K缺乏、肝病、使用华发林或肝素治疗。②罕见疾病：FⅤ、FⅩ、FⅡ、FⅠ缺乏或抑制物、低FⅡ血症、狼疮抑制物；DIC、异常纤维蛋白原血症、原发性纤溶。 4. PT延长、APTT延长、PLT减低①常见疾病：DIC、肝病。②罕见疾病：与血小板减低相关的肝素治疗。 5. PT正常、APTT正常、PLT减低①常见疾病：血小板破坏增高性疾病、血小板生成减低性疾病、脾功能亢进、血液稀释。②罕见疾病：某些遗传性血小板病（如巨血小板症、Aldrich综合征）、骨髓增生性疾病。 6. PT正常、APTT正常、PLT增高①常见疾病：轻型vVWD、获得性血小板异常（如尿毒症）。②罕见疾病：遗传性血小板异常、血管性疾病、纤溶性疾病、异常纤维蛋白原血症、轻型FⅦ、FⅨ、F Ⅺ缺乏症。 7. PT、APTT、PLT均正常则主要考虑：①与血管异常有关的疾病：此时诊断常依赖临床特征性表现，如皮肤损害（疾病包括遗传
性出血性毛细血管扩管扩张症、过敏性紫癜、老年性紫癜、维生素Ｃ缺乏病等），如BT试验阳性可支持诊断。②FVIII缺乏症：患者止凝血筛检试验均可正常。③其他疾病④检测方法的敏感性。 明确的出血病史比阴性的实验室检查结果更有价值，根据PLT、PT 、APTT这3个项目联合检测的结果，可进一步选择止凝血检测项目: ①PLT正常、PT和APTT异常，再作Fg测定以及PT或(和)APTT 的混合试验，然后做有关凝血因子及其抑制物的检查②PLT异常，PT和APTT正常: 做血小板功能检查。③如PT、APTT、PLT均正常，而病史又提示为遗传性出血倾向, 可做vWD有关的试验，如后者也正常，则进一步检查Fg、FⅩⅢ、PAI-1或抗纤溶酶活性等。
出凝血功能常规检查结果判断【麻醉及疼痛专业讨论版】 1、血小板计数(100~300)×109/L 减少：原发性和继发性血小板减少症。增多：原发性血小板增多症和反应性血小板增多。 2、凝血酶原时间(PT)11~13秒反映外源性凝血系统中凝血因子是否缺乏。 延长：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ因子缺乏，肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进。 缩短：先天性Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。 3、活化部分凝血活酶时间(APTT) 32~43秒，较正常对照值延长10秒以上为异常 反映内源性凝血系统中凝血因子是否缺乏。 延长：Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ因子缺乏，凝血酶原或纤维蛋白原严重减少，纤溶亢进使纤维蛋白原降解增加，应用肝素等抗凝药，循环抗凝物质增加。 缩短：血液高凝血状态。 4、纤维蛋白原(Fg)2~4g/L 减低：纤溶亢进、DIC、重症肝病等。 增高：糖尿病、急性感染、休克、大手术后、恶性肿瘤等以及血栓前状态。 5、纤维蛋白降解产物(FDP)1~6mg/L 增高见于原发或继发性纤溶亢进或溶栓治疗。 6、凝血酶原激活时间(ACT)70~130秒反映体内肝素和类肝素物质。 如未用肝素情况下ACT延长，表示体内类肝素物质增多，如严重肝病。 凝血五项检验项目指标释义 一、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT） 正常参考值：12-16秒。 临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。还可作为肝脏合成蛋白质功能的检测。据报道，在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照的1-2倍最为适宜。 1.延长：>3秒 ①广泛而严重的肝脏实质性损伤，如急性重症肝炎及肝硬化 ②先天性外源凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ减少及纤维蛋白原的缺乏。 ③获得性凝血因子缺乏，如：急性DIC消耗性低凝期、原发性纤溶亢进、阻塞性黄疸、维生素K 缺乏。 ④血循环中有抗凝物质存在：如服用口服抗凝剂、肝素、FDP和香豆素等抗凝剂。