急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物
卢嘉琪
急重症世界出品
摘要
急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。
关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后
1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内
尿量(UO)的下降。在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。未发表的研究被排除在外。在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。
2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。功能标记物与肾小球滤过改变相关。综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。
2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病
的早期诊断(表1)。例如，胱抑素C(CysC)是一种由有核细胞释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在一些研究中，在心脏手术患者和住院患者中，在不同时间点测定的血清CysC水平可以预测AKI。将损伤生物标记物与功能生物标记物如CysC和前脑啡肽A结合起来，有助于准确诊断AKI、区分病理生理途径、显示AKI病因和分级AKI严重程度。尿液标志物组织金属蛋白酶-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)是最近发现的G1期细胞周期停滞的诱导物，也是AKI的关键应激生物标志物，被认为优于已知的损伤生物标志物，如肾脏损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)。急性近端肾小管损伤后，尿液中检测到白介素-18，一种诱导干扰素产生的促炎细胞因子。尿KIM-1是一种跨膜糖蛋白，已被证实是成人AKI的标志物。NGAL是AKI发生时血和尿中发现的一种关键多肽，发生于肾脏缺血或毒性损伤后。除上述生物标记物外，尽管如表1所概述的那样，各种其他生物标记物已根据其生物学作用在特定人群中进行了研究，尽管它们具有局限性。
2.2 AKI评估和预防的风险分层2.2.1 原因和风险因素肾脏健康评估需要详细的服药史，包括目前的药物和最近接触的任何肾毒性药物，以及准确的体检和血清学或尿液测试，以对AKI进行适当的分类。充血性心力衰竭和其他全身感染的容量状态和临床症状也应在初步评估中进行评估。当AKI出现蛋白尿突然恶化或原因不明的血尿时，建议肾活检以确定其内在原因。速尿负荷试验(FST)已被引入并标准化，用于评估疑似早期AKI患者的肾小管完整性和肾单位功能，而不需要肾脏活检；然而，还需要进一步的试验来证明其可行性。在应用生物标记物评估AKI之前，首先应努力寻找AKI的原因，并评估患者的病情和潜在疾病。
2.2.2 风险分层模型AKI很难预测，因为只有少数几个原因是肾脏特有的，而且这种情况很容易受到其他系统异常的刺激。不同的研究已经建立了基于患者组是否处于重症监护病房环境下、患者是否接受了心脏或非心脏手术、以及模型是Logistic回归还是机器学习的预测模型；然而，这些模型的性能一直不一致。此外，研究表明，血尿素
氮水平、尿失禁、年龄和糖尿病也是急性心肌梗死的重要预测因素。此外，临床决策支持(CDS)系统已越来越多地用于指导一些住院AKI患者的决策。然而，目前的CDS系统还没有显示出对死亡率和住院时间有统计学意义的影响。AKI风险分层模型的另一个局限性是，过度细分的患者群体使其难以在临床环境中广泛应用。尽管如此，特定条件下的分层模型仍在不断发展。一些研究表明，风险分层模型可以在患者接受心脏或非心脏手术前预测术后AKI。由于理想的AKI风险分类模型目前正在临床实践中研究，因此有必要努力分析临床上可用的潜在生物标志物，如NGAL和[TIMP-2]×[IGFBP7]作为AKI的危险因素。未来，可能会通过机器学习模型对那些被分层为AKI高危患者的连续尿液或血浆生物标志物结果进行研究。
2.2.3 AKI风险评估、预测和预防的生物标志物许多AKI的血清和尿液生物标志物已经被识别和提出。具体地说，Dickkopf-3(DKK3)是一种来自肾小管上皮细胞的38 kDα应激诱导糖蛋白，是一种尿应激生物标志物，在AKI的风险评估和预测中具有潜在的作用。与DKK3一样，其他尿液生物标志物，如TIMP-2/IGFBP7、IL-18和KIM-1，已被证明与AKI的预测和诊断有关。例如，一些生物标志物，如TIMP-2/IGFBP7，将预测AKI的临床影响从重症监护病房扩大到急诊科。因此，可以实施各种生物标志物来准确识别AKI患者，在早期阶段诊断AKI，并对需要透析或死亡风险增加的患者进行风险分层。
3 AKI的治疗3.1 AKI的常规治疗3.1.1 血液动力学治疗AKI需要血流动力学治疗的两个主要因素是脓毒症和手术。导致脓毒症AKI的主要原因是微循环功能障碍、炎症、新陈代谢降低和细胞周期停滞。在脓毒症情况下，血压可能会直接影响肾小球滤过和器官灌流，包括肾脏。第二，围手术期的血流动力学治疗可显著降低手术相关AKI的发生率；然而，国际上尚未制定出血液动力学优化策略或指南。当怀疑低血容量是AKI的原因时，应首先将液体平衡恢复到正常水平。与标准液体疗法相比，严重组织低灌注者输液可导致较少的AKI。一些血管活性药物可通过全身血管收缩和血压升高来诱导肾脏灌注。血管扩张性休克状态下适量的去甲肾上腺素可降低急性心肌梗死的风险。加
压素是一种常见的二线治疗药物，与去甲肾上腺素联合使用，用于提高血压和稳定血流动力学。在一项比较去甲肾上腺素与去甲肾上腺素和加压素联合应用的研究中，联合用药组发生AKI的风险有降低的趋势。为了确保AKI的适当治疗，在选择或联合使用血管活性药物时，考虑患者的特征和合并疾病是至关重要的。大多数应用血管活性药物的患者都是危重患者，他们患AKI的风险很高。由于表1中组织的大多数生物标记物是在重症监护病房(ICU)的患者身上进行研究的，这些生物标记物有可能在AKI高危患者的SCR增加之前检测AKI的发展。在将生物标记物引入临床环境方面已经逐步做出了努力，但到目前为止，这些生物标记物中的大多数仍然是研究工具，还没有被纳入常规临床实践。现在是时候考虑一个允许有前途的生物标记物克服现实世界障碍并改善临床结果的过程了。
3.1.2 药物治疗和生物标志物的使用各种治疗药物所致的肾毒性是急性肾损伤的重要原因。药物肾毒性的作用机制因药物种类不同而异。因此，某些药物的处方应该谨慎地重新考虑。2012年KDIGO指南建议肾损害患者立即停止潜在的肾毒性药物，避免放射造影剂暴露，并适当减少肾脏损伤患者的肾脏药物剂量。生物标志物也可以用来预测与某些药物的使用相关的AKI的发生。美国的一家医疗中心开发了CDS警报系统，以管理接触肾毒性药物的ICU患者。通过此警报可以识别出药物引起AKI的高危患者，并选择进行新的生物标记物测试。KIM-1、NGAL和[TIMP-2]×[IGFBP7]等生物标志物可用于早期识别AKI高危患者，从而进行及时、适当的治疗。具体地说，KIM-1已被证明在顺铂和两性霉素相关的AKI的早期检测中有用。此外，NGAL 水平已被证明比Scr水平分别提前
4.5天和3天反映顺铂和两性霉素诱导的AKI。同时考虑不同的生物标志物可能具有临床优势。在与万古霉素相关的AKI患者中，KIM-1和NGAL水平显著升高，并且早于SCr 水平。肾毒素管理和新的生物标记物的结合有望在AKI的治疗方面提供有意义的进展。
3.2 常规治疗失败后的RRT3.2.1 RRT开始的时间和RRT后的随访大约5%的因AKI而住进重症监护室的患者接受了RRT。一些随机对照
试验表明，与“观望”或延迟策略相比，较早开始RRT并不能给患者带来生存益处。启动RRT的这种治疗趋势使临床医生在出现明确证据之前启动RRT更具挑战性，因为对可选条件缺乏清晰度。除了新的生物标记物，一些测试，如FST，已经帮助决定以患者为中心的RRT启动，因为它们的临床作用越来越大。FST已经被标准化，用于评估AKI 发生和RRT启动的高危患者的肾小管完整性和肾功能，先前的研究表明，FST在识别早期AKI病例方面比SCR水平具有更好的诊断性能。与FST一样，使用三种连续类型的生物标记物可以帮助对需要RRT的患者进行分类，并确定启动RRT的最佳时机。最近一项对AKI危重患者的荟萃分析表明，早期开始RRT对生存没有好处。此外，早期启动RRT会导致RRT相关不良事件的增加。AKI患者启动RRT的传统适应症是严重或难治性高钾血症、不可纠正的代谢性酸中毒、难治性容量超负荷、无尿、严重氮质血症和尿毒症并发症(如脑病、心包炎和神经病)。在有明确和严格适应症的患者中及早开始RRT，AKI患者可以从RRT中受益。出院时需要持续RRT的患者通常在门诊透析诊所进行血液透析。确定AKI发作后发生CKD的风险较高的患者至关重要。AKI 后CKD的危险因素包括AKI的严重程度、持续时间和复发；恢复时间；高龄；存在糖尿病、高血压、充血性心力衰竭或蛋白尿；以及高Charlson共病指数。从危重疾病和AKI康复后，患者需要进行彻底监测，以实现完全恢复到基线健康状况。
3.2.2 评估AKI进展和逆转的生物标志物48-72小时内AKI完全逆转的患者显示出比持续性AKI患者更好的临床结果；然而，持续性AKI的定义在不同的研究中有所不同。因此，为了标准化，急性疾病质量倡议会议将持续性AKI定义为持续超过48小时的肾脏损伤，并建议应用生物标记物来评估AKI进展的风险。在上述生物标志物中，一些新的诊断生物标志物也与急性肾损伤的严重程度和肾脏恢复有关，例如表1中的丙氨酸氨基肽酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、CysC、铁调素、TIMP-2、IGFBP7、KIM-1、NGAL和脑啡肽原A。这些生物标志物具有足够的意义，足以确认它们与AKI相关，但表2中的其他三个生物标志物尚未证明其在诊断中的作用，已在AKI的恢复和严重
程度方面进行了充分的研究。有代表性的生物标志物有助于AKI逆转的预测。在一项大型异质性队列研究中，持续AKI的危重患者尿液C-C基序趋化因子配体14水平较高。尿肝细胞生长因子(HGF)水平升高与病情严重程度相关，AKI恢复期患者HGF水平降至基线水平。血浆单核细胞趋化素肽-1水平的明确升高与心脏手术后AKI的进展和较高的死亡率相关。与用于AKI诊断和治疗的生物标记物类似，当它们与其他生物标记物(如KIM-1或NGAL)结合时，AKI进展和逆转的生物标记物在统计上更有意义。作为持续性AKI和肾脏无法恢复的预测因子的新生物标志物的发现可能导致改善AKI预后的治疗方法(表2)。
4 新型生物标志物的局限性及未来研究方向新生物标记物的性能需要在某些已知AKI发生时间的情况下进行验证，例如在接受心脏手术或冠状动脉造影术的患者中，而不是在肾脏损伤时间不明确的情况下，如脓毒症患者。此外，证据不足以推荐新的生物标志物在急性肾脏疾病分期中的实际应用。新生物标记物在常规临床实践中的整合仅限于少数国家和案例，例如欧洲的NGAL，日本的肝型脂肪酸结合蛋白，以及美国和欧洲的尿液生物标记物[TIMP-2]×[IGFBP7]。例如，NGAL的截止水平尚未标准化。缺乏高灵敏度和高特异度的NGAL截止水平是现实世界环境中的一个主要限制。在未来的临床研究中，已发表的文章中可变的临界值、合并症的混杂风险以及高昂的费用是需要克服的其他障碍。近20个具有代表性的生物标志物的研究已经证明，[TIMP2]×[IGFBP7]和KIM-1是临床上潜在的生物标志物，在AKI的诊断、预防和预后预测中具有重要作用。在生物标志物存在几个局限性的情况下，应选择最有益的生物标志物，并进行后续研究，以确定临床环境中适用的临界值，而不是简单的亚组。
5 结论2012年KDIGO的AKI诊断指南仍然是实际临床环境中的领先权威，因为它们的简单性和有效性在数百项研究中得到了验证。AKI评估和治疗的标准方法包括选择高危患者、测量早期发现的生物标志物、优化容量状态和审查药物。虽然一些中心和研究保持了“观望”策略，但其他一些中心和研究试图应用新兴的诊断工具和方案。目前文献中报道的生物标记物有几个需要克服的局限性。需要进一步的研
究才能就生物标记物指导的AKI治疗达成共识。为了推进常规临床实践，需要对高危患者和AKI亚型进行更清晰的分层，并整合适当的生物标记物。
来源：Medicina 2022, 58, 340. /10.3390/medicina58030340
第一篇 第三章 第四节 AKI生物标志物 Biomarkers of Acute Kidney Injury 作者简介 吴杰，北京，解放军总医院肾病科，副主任医师，100853 Wu Jie，Beijing，Department of Nephrology, General Hospital of PLA,100853 学习要点 目前，血肌酐( Scr )和尿量仍是诊断AKI唯一可靠的检测指标，也是AK1分期的依据。但是这些传统的指标不能满足临床上对AKI早期诊断、及时救治的需求。目前AKI仍缺乏有效预测和早期诊断的生物标志物，对诊断AKI的新型生物标记物的探求是目前研究的热点。现在已发现部分有价值指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C( Cys C)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素-18(IL-18)、肾损伤因子-1(KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP)等，但是未来还有待于更多的临床对照研究对这些新的指标进行验证。 概论 尽管在过去的几十年内药物治疗有显著进展，AKI患者的死亡率仍高居50%[1]。对AKI早期及时的诊断至关重要，否则会错失最佳干预时机。传统的AKI 诊断一般是以血肌酐( Scr )和尿量的改变作为基础，从血肌酐的代谢及分布来看，血肌酐不仅反映GFR，还受到其分布及排泌等综合作用的影响；尿量更易受到容量状态、药物等多种非肾脏因素的影响。而且，这些指标只有在肾功能明显
受损时才有可能检测出变化，敏感性和特异性均不高。理想的AKI生物标志物应该具有以下特性：1、采用易于获得的非浸入性标本如血液、尿液；2、检测平台统一、标准、快速、稳定；3、具有高度敏感性，能够早期诊断AKI并评价预后； 4、具有宽的代谢动力学范围和截断值能够进行危险性分层分析； 5、具有高度特异性，能够鉴别AKI的亚类和病因，从而确定损伤的部位、预测对治疗的反应等； 6、成本合理性以及易于临床的检测使用。 目前AKI仍缺乏理想的特异性生物标志物，对其新型标记物的探求已成为目前一个独具挑战性和吸引力的课题。现在已发现部分有价值的指标，其中有的已经应用于临床，现分述如下。 一、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cys C) 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cystatin C，Cys C)是分子量为13kDa的碱性分泌蛋白，Cys C基因几乎在所有组织中均有表达，其广泛存在于各种体液如脑脊液、血液、唾液等。由有核细胞合成并以相对恒定的速率释放入血，可自由地在肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，不会重新进入血液循环。因此，Cys C 在体内的清除取决于GFR，并且浓度不易受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别、种族、体重及年龄的影响，也不受低T3、T4水平的影响。因此，对于慢性肾脏疾病患者来讲，Cys C可以作为一个比Scr更准确地反映肾单位功能的指标。近年来研究显示，Cys C对早期和轻微的肾功能改变更敏感，Cys C已成为AKI的一个早期敏感指标。在ICU的病人中，以血Cys C升高≥50％作为诊断标准比等到Scr 升高时再确诊AKI要提早1～2天(ROC曲线下面积分别为0.97,0.82)[2]。另有报道对心脏手术后儿童出现AKI进行了前瞻性研究，将Cys C和NGAL预测AKI的能力进行对比，结果在129例患儿中，有41例在心肺转流术后的1～3天
20种肾损伤标志物大盘点（2020） 编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。 血清肌酐(serum creatinine，Scr) 肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。 周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7） 胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。 成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growthfactor 23，FGF23） FGF23是一种调节磷和维生素D代谢的骨源性激素，在慢性肾脏病（CKD）早期参与血磷代谢调节，在正常人群，FGF23水平随磷摄入量增加而升高且在小范围内波动。FGF23的升高发生在肾病早期，与α-klotho 和骨化三醇水平降低平行，并先于PTH 以及血浆磷酸盐的升高，有学者发现AKI后，先于NGAL和肌酐，血FGF23迅速升高，且血FGF23高水平提示AKI不良预后。 另有大量临床数据显示，FGF-23浓度随CKD病情进展逐渐升高，目前认为，FGF-23是最早出现的CKD-MBD检测指标。透析患者中FGF23水平可以达到正常值的1000倍以上，血FGF23升高是透析患者死亡的独立危险因素。但是，截至目前，FGF23核心调控机制尚未完全阐明，炎症性肠病、类风湿性关节炎、非肾性贫血或心功能不全以及促炎性细胞因子、铁和促红细胞生成素等因素也会造成FGF23水平升高。 白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）
急性肾损伤(AKI)是由各种原因引起的短时间内肾功能急剧减退而出现的临床综合征，主要表现为含氮代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，甚至全身各系统并发症。AKI以往称为急性肾衰竭( ARJF), AKI概念的提出将关注的焦点由肾功能严重受损并需要肾脏替代治疗的阶段扩展至肾功能标志物轻微改变的早期阶段，体现了对疾病早期诊断及早期干预的重视。急性肾损伤有广义和狭义之分，广义的AKI根据损伤最初发生的解剖部位可分为肾前性、肾性和肾后性3类。狭义的AKI指急性肾小管坏死(ATN ),此为AKI最常见类型，约占全部AKI 的75% ~ 80%。AKI是肾脏病中的常见危重症，在重症监护室发生率为30% ~ 60%,危重病人死亡率高达30% - 80% 。 病因与发病机制 1.病因 (1)肾前性AKI:又称肾前性氮质血症，指各种原因引起肾血流灌注不足所致的肾小球滤过率(GFR)降低的缺血性肾损伤。初期肾实质组织结构完好。肾前性AKI常见病因包括：①血容 量不足：主要为各种原因导致的出血、液体丢失或细胞外液重新分布。②心排血量减少：如充血性心力衰竭等。③周围血管扩张：如使用降压药物、脓毒血症、过敏性休克等。④肾血管收缩及肾自身调节受损：如使用去甲肾上腺素、血管紧张素转化酶抑制药、非笛体抗炎药等。 （2）肾性AKI：是由肾小管、肾间质、肾血管和肾小球疾病引起的肾实质损伤。以肾缺血或肾毒性物质引起的肾小管上皮细胞损伤（如急性肾小管坏死）最常见。 （3）肾后性AKI：由于急性尿路梗阻所致，梗阻可发生在从肾盂到尿道的尿路任一水平。常见病因有结石、肿瘤、前列腺增生、肾乳头坏死堵塞、腹膜后肿瘤压迫等。 知识拓展常见肾毒性物质 1.肾毒性药物 （1）抗菌药物：氨基糖昔类（庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素）、糖肽类抗生素（多黏菌素、万古霉素）、第一代头胞菌素、两性霉素B、磺胺类、利福平等。（2）造影剂：泛碘酸、泛影葡胺等。 （3）肿瘤化疗药物：顺销、卡销、甲氨蝶吟、丝裂霉素。 （4）免疫抑制剂：环抱素、他克莫司、青霉胺。 （5）其他药（毒）物：利尿药（右旋糖酥、甘露醇、利尿酸钠）、非笛体抗炎药、麻醉剂（甲氧氟烷、氟甲氧氟烷、安氟醜、安非他明等）、中药（含马兜铃酸类、雄黄、斑螯、蟾酥、生草乌。 2.工业毒物 （1 ）重金属：汞、镉、碑、铀、锂、镣、魅、领、铅、钧等。 （2）化合物：氤化物、四氯化碳、甲醇、甲苯、乙烯二醇、氯仿、甲酚、甲醛、间苯二酚等。 （3）杀虫剂和除草剂：有机磷、毒鼠强、百草枯等。 3.生物毒素蛇毒、蝎毒、青鱼胆毒、蜂毒、黑蜘蛛毒、毒蕈等。 2.发病机制：急性肾小管坏死的发病机制尚未完全明了，不同病因、不同病理损害类型, 有其不同的始动机制和持续发展因素。主要与肾小球滤过率（GFR）下降，肾小管上皮细胞损伤有关。 （1）肾血流动力学改变：肾前性AKI时肾灌注不足，肾通过自我调节机制扩张入球小动脉并收缩出球小动脉，以维持GFR和肾血流量。当血容量严重不足超过肾自我调节能力时可导致GFR降低。如果肾低灌注持续超过6小时未得到纠正，肾内血流重新分布，可引起肾皮质缺血、髓质淤血缺氧，进而发展为急性肾小管坏死。参与上述血流动力学异常的因素可能与肾交感神经活性增强引起的肾血管收缩、肾内肾素-血管紧张素系统激活、内皮细胞
急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物 卢嘉琪 急重症世界出品 摘要 急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。 关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后 1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内
尿量(UO)的下降。在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。未发表的研究被排除在外。在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。 2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。功能标记物与肾小球滤过改变相关。综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。 2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶 陈海燕 【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床常见疾病,特别是危重病人,其发病率和死亡率均较高.AKI的病理生理过程复杂,涉及多种途径,包括炎症、细胞的自噬、细胞周期的变化和氧化应激等.最近的证据表明对肾脏的单一严重损伤可导致慢性肾脏病的发生,因此,必须及时有效的治疗AKI.有证据表明血红素加氧酶1(HO-1)在动物AKI模型中的保护效应.HO-1调节氧化应激、细胞自噬和炎症,并通过直接和间接机制调节细胞周期的进程. 【期刊名称】《天津医科大学学报》 【年(卷),期】2017(023)005 【总页数】3页(P483-484,封3) 【关键词】急性肾损伤;血红素加氧酶1;肾功能衰竭;细胞保护作用;氧化应激 【作者】陈海燕 【作者单位】天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科,天津300211 【正文语种】中文 【中图分类】R692.5 急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的疾病，特别是在危重病人，其发病率、死亡率和住院率均较高。AKI临床表现具有多样性，缺乏一个可靠的早期生物标志物，并且存在显著的异质性，因此对于AKI的识别、病理生理及新的治疗选择（除了保守措施和肾脏替代疗法）仍然是难以捉摸的。血红素加氧酶1
（heme oxygenase 1,HO-1）是一具有强效的抗氧化剂诱导酶，并具有抗炎和抗凋亡作用[1]。本文综述了HO-1在AKI治疗过程中细胞保护的分子机制。 HO由Tenhunen等于1968年首次发现，是催化血红素形成胆绿素和一氧化碳的限速酶，有3种同工酶，HO-1、HO-2、HO-3分别由不同的基因编码，其中 HO-1为诱导型，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如肝脏、脾脏、骨髓等。HO-1蛋白还表达在远端小管上皮细胞、髓襻和集合管上皮细胞，并非局限于受损的近端小管。HO-1又称为热休克蛋白，可作为保护性蛋白被诱导，以防御体内细胞因子介导的凋亡，多种应激成分均可诱导HO-1的表达，HO-1基因的诱导主要在转录水平被调节。热休克因子、金属调节元件等均可诱导HO-1的表达，而血 管紧张素II、细胞因子、转化生长因子则可抑制HO-1基因的表达。许多研究表明，HO-1在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。AKI的多种动物模型，包括肾小管坏死、脓毒症、缺血再灌注肾损伤中，HO-1可催化血红素产生铁离子、胆红素和一氧化碳（CO），而这些物质在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。在人体试验中HO-1基因启动子多态性研究中也证实HO-1在AKI中的保护作用[2]。 在横纹肌溶解症所致的AKI大鼠模型中发现HO-1对AKI的保护作用，研究发现 使用小量血红蛋白诱导HO-1表达，则能减轻肾损害，显著降低大鼠死亡率；而 当使用锡原卟啉特异性抑制HO-1活性则能明显加重肾脏损害。有证据表明，上 调HO-1所产生的益处至少部分来源于其催化血红素生成的产物CO和胆绿素/胆 红素。CO和胆绿素在减少促炎分子、抑制脂过氧化反应和改善肾脏血流状态等方面均有协同作用。 炎症反应在AKI的发病机制中起着关键作用，炎症反应越重导致的AKI的严重程 度也随之增加，并且不完全恢复和进展到慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）的概率越大。动物模型的研究已经证实在缺血再灌注损伤、横纹肌溶解和脓毒症导致的AKI中免疫反应的突出作用[3]。其中，先天免疫细胞，如巨
麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物： 从临床研究到临床实践 摘要 急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU 住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。临床应用将很快推广。 关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18 急性肾损伤常见于重大手术和危重症 急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。AKI 被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI更有效。所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。 急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。 为什么治疗效果不佳 发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。利尿剂的应用并没有证明有效。Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。 至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。它将导致预防或治疗上的困难重重。第三，介入治疗实施迟疑。由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮）
急性肾损伤新的标志物NGAL的临床检测意义 【摘要】急性肾损伤(AKI)以往的诊断标准通常使用血清肌酐浓度和尿量两个指标，其诊断的敏感度不高。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)作为急性肾损伤更具敏感性和特异性的新型生物学标志物正越来越受到关注。 【关键词】急性肾损伤；NGAL；新型生物学标志物 1 急性肾损伤 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由各种原因引起的肾功能在短时间(几小时至几天)内突然下降而出现的临床综合征。肾功能下降可发生在原来无肾功能不全的患者，也可发生在原已稳定的慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者。据报道大概有5％～30％的疾病在不同时期都会出现，给临床的治疗工作带来巨大的影响。其主要发病原因就是肾灌注量减少导致血流动力学介导的肾小球滤过率降低引起。肾脏局部缺血和再灌注损伤，但不存在肾实质损伤。如果能及时纠正肾灌注量减少，则能逆转血流动力学损害，使肾功能迅速恢复。否则可发生细胞明显损伤而导致急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)[1]。随着科技的发展，临床的治疗及监护水平均有了很大提高，但AKI及其由此引发的并发症发病率仍居高不下，主要原因就是缺乏早期特异性生物指标[2]。 在现有的医学模式中，对AKI的主要诊断依据是监测氮质废物血肌酐的含量，但血肌酐在急性肾功能改变期间却往往并不可靠，因为它常常要等到肾功能下降50％以后才会发生改变[3]。另有研究显示，肾脏受损因子(kidney injury molecule-1，KIM-1)在肾功能受损后24～48 h期间，其在血液中的表达会明显升高，并且在因急性肾小管坏死而引起肾脏供血不足的患者的尿液中也能被检测到。但进一步研究发现，这种指标在患者处于稳定的缺血性肾损害时改变却并不明显[4]。理想的AKI的诊断标志物要求能及时反映肾损伤的严重程度和实时监测肾损伤的变化，对肾损伤有高特异性、高灵敏性，检测方法简便快捷等；过去常用的标记物在评估肾功能上缺乏特异性或不准确、不可靠，促使全球的专家、学者不断的探索、研究，以寻求新的更加可靠、简便、快捷的标志物。 2 NGAL-新型急性肾损伤诊断标志物 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin.NGAL)是lipocalin家族的新成员，是1993年在人中性粒细胞中被发现的，现已证实是细胞化学趋化物N一甲基蛋异亮苯丙肽的受体之[5]。NGAL为一种分泌性糖蛋白，正常表达于中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肝实质细胞、血管内皮细胞等。研究显示，NGAL的表达是由活性氧化剂诱导的，因此，NGAL 也被作为一种鉴别机体内氧化强度的一种生物指标[6，7]。 NGAL蛋白的分子量为25kD，在中性粒细胞的一些特殊颗粒中NGAL蛋白与明胶酶(MMP-9)共价结合，形成1351kD的异二聚体，而在中性粒细胞另一些
【上海AKI-CRRTHDU2016】ClaudioRonco教授：AKI生 物标记物的... 导语：2016年3月31日，由国际血液透析学会（ISHD）与上海市医学会共同主办，上海市医学会肾脏病分会, 意大利维琴察SanBortolo医院国际肾脏病研究所，上海市肾病与透析研究所和复旦大学附属中山医院肾内科共同承办的“2016上海国际急性肾损伤和连续性血液净化论坛（2016 AKI-CRRT Shanghai Forum）”，暨“2016上海国际血液透析会议（HDU 2016 Shanghai Update）”在上海国际会议中心隆重开幕。 Claudio Ronco教授 会上来自意大利维琴察St.Bortolo医院的Claudio Ronco教授就目前急性肾损伤（AKI）患者血液及尿液的生物标记物进展做了精彩报告。 Claudio Ronco教授指出：AKI相关生物标记物在血液及尿液浓度升高主要源于以下几个机制：肾外组织合成增多；循环免疫细胞释放增多；肾小球滤过率增加；近端小管重吸收受损；肾小管细胞合成增多和渗透的免疫细胞释放增加。此外，在AKI的进展过程中，不同性质功能的生物标记物出现在不同的阶段。如在AKI的早期损伤中，主要表现为结构损伤性生物标记物的增多（NGAL、IL-18、L-FABP、KIM-1）；而在GFR下降期或肾脏衰竭期，主要表现为功能损伤性生物标记物的增多（serum cystatin C、serum creatinine）（图1）。 图1 Claudio Ronco教授总结整理了近年来800多篇有关AKI的研究报道，按照既定标准，甄选出31篇AKI诊断和检测相关的文献发现：
急性创伤性肾损伤患者尿中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白、肾损伤分子1和白细胞介素18水平及诊断意义 王磊 【摘要】目的探讨急性创伤性肾损伤患者尿中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子1(KIM-1)、白细胞介素18(IL-18)水平及诊断意义.方法选取符合纳入及排除标准急性创伤性肾损伤50例作为创伤组,另选取健康体检者50例作为对照组.观察比较创伤组入院时及对照组健康体检时尿NGAL、KIM-1、IL-18及血清肌酐(SCr)水平,以及急性创伤性肾损伤患者入院后不同时间点尿NGAL、KIM-1、IL-18及SCr水平,并将急性创伤性肾损伤患者尿NGAL、KIM-1、IL-18 水平与SCr水平行相关性分析,同时绘制受试者工作特征(ROC)曲线评价尿NGAL、KIM-1、IL-18和SCr水平对急性创伤性肾损伤的诊断意义.结果创伤组入院时尿NGAL、KIM-1、IL-18和SCr水平均明显高于对照组健康体检时,差异有统计学意义(P<0.05).急性创伤性肾损伤患者随着入院时间延长尿NGAL、KIM-1、IL-18和SCr水平均逐渐增高,不同时间点间同一指标比较差异均具有统计学意义(P<0.05). 急性创伤性肾损伤患者尿NGAL、KIM-1、IL-18水平与SCr水平均呈正相关.入院后8 h尿NGAL及入院后24 h尿NGAL、KIM-1、IL-18和SCr水平对急性创伤性肾损伤患者均具有诊断价值.结论急性创伤性肾损伤患者尿NGAL、IL-18、 KIM-1水平在SCr水平上升之前会显著升高,且尿NGAL、IL-18、KIM-1均对急 性创伤性肾损伤有预测价值,故尿NGAL、IL-18、KIM-1可作为急性创伤性肾损伤患者早期诊断的生物学标志物.%Objective To investigate expression levels and diagnosed significances of urinary neutrophil gelatinase li-pocalin (NGAL), renal injury molecule-1 (KIM-1) and interleukin-18 (IL-18) in patients with acute traumatic renal injury. Methods A total of 50 patients
急性腎損傷之病理生理學與生物標記 (Biomarker)之最新進展 李柏葒、郭錦輯、高芷華 急性腎損傷是在臨床上常常會遇到的問題。傳統上可依照其病因區分為腎前(pre-renal)，腎因(intrinsic)，以及腎後型(post-renal)腎損傷。三者之中，腎前與腎因型腎損傷可為因果關係，亦可同時並存。近年來腎因型腎損傷已成為住院病人最常見的急性腎損傷，儘管醫學不斷在進步，有越來越多的支持系統可幫助醫師照顧病患，但在急性腎損傷病人的預後卻沒有明顯的改善，這主要是受限於缺乏敏感且快速的診斷指標以及對於急性腎損傷時的細胞和分子機轉不夠瞭解所致。在此介紹缺血性急性腎損傷及敗血性急性腎損傷，這兩種急性腎損傷是在重症病患最常見，希望藉由對病理生理機轉的瞭解，讓臨床醫師瞭解早期診斷早期治療的重要性，以及重症透析觀念的建立。 急性腎損傷之病理生理學 缺血性急性腎損傷 缺血(ischemia)是臨床上最常見造成急性腎損傷的原因，其病理生理學包含了腎小管上皮細胞的受損、血管內皮細胞的功能異常以及發炎反應。 氧氣的缺乏會導致細胞內的腺嘌呤核甘三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)被迅速分解，使得細胞內鈣離子濃度上升，同時產生次黃嘌呤
(hypoxanthine)。鈣離子可以活化下游的分解酵素對細胞骨架和細胞膜造成傷害；次黃嘌呤則是在組織再灌流(reperfusion)時，經由酵素分解為黃嘌呤(xanthine)，此過程會產生大量的過氧化氫(hydrogen peroxide)及氫氣自由基(hydroxyl radical)。此外，腎小管細胞的誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitrogen synthase, iNOS)在缺氧時表現會增加，一氧化氮(nitric oxide, NO)產生後會與細胞內的超氧化物(superoxide)交互作用產生過氧硝酸根化合物(peroxynitrite)，這些活性氧分子(reactive oxygen species)可藉由氧化蛋白質，使脂質過氧化(peroxidation)，破壞脫氧核醣核酸(DNA)，誘發細胞計畫性凋亡(apoptosis)，對腎小管細胞造成傷害。目前有許多研究都在針對如何減少氧化損傷(oxidant injury)以期能夠降低腎臟所受到的傷害，edaravone及apotransferrin 可抑制自由基與螯合具有還原活性之游離鐵，其在人類急性腎損傷的角色目前仍在研究中。 腺嘌呤核甘三磷酸被用罄後會造成細胞骨架的破壞，刷狀緣(brush border)會脫落或是內化，細胞間之緊密接合(tight junction)和黏著接合(adherens junction)消失，細胞極性(polarity)喪失。鈉鉀幫浦(Na+-K+ ATPase)會由基底膜(basolateral membrane)移開，導致近端腎小管對鈉的再吸收能力下降，鈉離子排除分率上升。受到傷害的腎小管細胞有可能存活或是死亡，這些死掉的細胞可以是細胞計畫性凋亡或非計畫性凋亡(necrosis)，掉落到管腔中後形成圓柱體(cast)，將管腔塞住，使得腎絲球過濾液從細胞與細胞間的鬆散間隙回流
围术期急性肾损伤 湖南省桃源县人民医院麻醉危重医学科（415700）胡兴国张云翔 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），既往被称为“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF），是一种由不同病因所致，具有不同临床表现并以肾小球滤过率（GFR）迅速下降为主要特点的临床综合征，多见于多器官功能衰竭（MOF）、脓毒症等严重疾病，也常见于各类肾脏疾病的不同阶段。围术期急性肾损伤（perioperative AKI）是发生在外科手术病人入院及出院期间的AKI。它是行重大手术病人中最常见的围术期并发症之一（10%～23%），其发病率和死亡率较高，60%以上的病人需要透析治疗。由于诊断和治疗方法的显著改进对肾功能不全的早期诊断和及时治疗已成为可能。为了提高围术期AKI的诊断和治疗水平，降低围术期AKI的发生率和死亡率，麻醉科医师有必要了解围术期AKI相关知识，从而更好的在围术期肾保护中发挥重要作用。 一、A KI的定义 迄今为止，由于没有达成普遍共识，AKI的定义尚未统一，存在着多种不同的定义。急性肾衰竭（ARF）的定义仍然沿用“由各种原因导致肾小球滤过率（GFR）迅速下降，使机体内环境发生严重失衡的综合征”。近年来美国肾脏病学会和国际肾脏病与急救医学界建议将ARF改为AKI。AKI是指发生急性肾功能异常，它概括了从肾功能微小改变到最终肾衰竭的整个过程，对肾脏损伤的早期诊断和治疗具有积极的意义。但不论ARF或AKI，在其定义中均有GFR降低。在2004年，在急性透析质量建议（acute dialysis quality initiative，ADQI）第二次会议上参照脓毒症的PIRO分类法，提出按AKI的严重程度和损伤的时间分为肾功能不全危险性（risk），肾损伤（injury），肾功能衰竭（failure），肾功能丧失（lose）和终末期肾病（ESKD）5个分层的诊断依据，即RIFLE（图1）。此定义是按照GFR下降幅度或血肌酐的变化幅度和少尿的严重程度和时间将肾损伤分为3个层面。危险是受损最轻的层面，损伤是受损的中等度层面，衰竭是最高层面。随着严重程度的升级，诊断的特异性提高，但敏感性降低。在2007年，急性肾损伤网络（AKIN）将AKI定义为：肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常，时限不超过3个月。并提出将AKI分为三期（表1），AKI的诊断标准仍主要依赖于血清肌酐和尿量的变化，
急性肾损伤早期的分子标志物——NGAL 王彩纹;王小中 【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》 【年(卷),期】2009(001)002 【摘要】急性肾损伤(AKI)是由各种原因引起的肾功能在短时间(几小时至几天)内突然下降而出现的临床综合症.由于早期缺乏特异性的生物指标.给该病的早期治疗带来障碍.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是lipocalin家族的新成员,其结构与功能研究进展为人瞩目,众多研究表明NGAL基因可能是人类的一种重要的癌基因和一种重要的细菌抑制剂;NGAL还参与肾小管上皮细胞的发生及功能调控,对肾脏功能的诊断价值比传统的急性肾衰竭(ARF)实验室指标血肌酐更为快速和准确,是AKI最强有力的预测因子. 【总页数】4页(P125-128) 【作者】王彩纹;王小中 【作者单位】南昌大学第二附属医院检验科,江西,南昌,330006;南昌大学第二附属医院检验科,江西,南昌,330006 【正文语种】中文 【中图分类】R6 【相关文献】 1.生物标志物NGAL、NAG、胱抑素C诊断对比剂急性肾损伤的价值 [J], 张翩;牟姗;倪兆慧;王玲;何奔;王肖龙;邱建平;郑昌柱;杨光敏;庞慧华;沈剑箫
2.NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况 [J], 吴颖(综述);何再明(审校) 3.早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展 [J], 李引;杜晓刚 4.急性肾损伤新的标志物NGAL的临床检测意义 [J], 刘长海 5.NGAL、NAG和炎症指标对脓毒症患者急性肾损伤早期诊断的价值 [J], 武晓春;孙伏喜 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （NGAL）解析 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是lipocalin的一种，最初是在激活中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，现代研究表明，NGAL是诊断急性肾损伤的最有效生物学标志物之一。 NGAL的合成及分布 NGAL由肾小管细胞、中性粒细胞等细胞类型合成，它标志性的存在于循环内，可被肾小球自由滤过，并被肾小管上皮细胞截获降解。 肾功能异常时，引起肾小管上皮细胞损伤，分泌大量的NGAL，大量NGAL通过诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小管上皮细胞再生。 NGAL在肾脏中的表达会因多种原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。 正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间（2-4h左右）急速升高。 NGAL在AKI中的应用 NGAL用于AKI 的早期诊断 急性肾功能损伤( AKI) 时血、尿NGAL浓度会迅速升高，2h最为明显( 比临界值升高几十至几百倍)，而血清肌酐( sCr) 、尿酶等传统指标往往要在24～72h 后才明显升高，因而NGAL可用于AKI 的早期诊断。 大量研究证明，肾脏在顺铂诱导的肾脏急性损伤后约2h 就能在尿中检测到NGAL，而检测出血肌酐明显改变要在等到3-4 d后，同样在肾脏急性缺血再灌注损伤后3h在尿中也能检测到NGAL。儿童心脏手术后发生急性肾功能衰竭的患者在手术后2h血、尿NGAL的浓度明显升高，而血肌酐明显升高则要等到1～3d 后。 NGAL可用于AKI的鉴别诊断 尿NGAL可鉴别AKI、肾前氨血症、慢性肾病和正常肾功能病人。 NGAL可用于AKI的危险分层 ICU诊断中NGAL能够预测急性肾损伤的严重程度；NGAL对不同程度的AKI诊断体现出高灵敏性和特异性。 NGAL可用于AKI临床结果的预测（发病率、死亡率等） 评估预后，NGAL 可作为AKI 的预后指标之一。
急性肾损伤是常见并且治疗费用高昂的疾病。其发病率和死亡率都较高。急性肾损伤通常是可以预防的，因此学会如何发现具有发病风险的患者并开始预防性治疗很重要。在急性肾损伤的初期或者中期得到迅速地诊断和治疗，可以防止患者发生不可逆的肾伤害。 现在已经使用术语急性肾损伤代替了术语急性肾衰竭，急性肾损伤包括肾功能障碍的所有阶段 (从肾功能的弱小改变至依赖透析的阶段) 。急性肾损伤的特点是肾小球滤过率迅速下降。导致尿素和肌酐蓦地并且持续升高。威胁生命的并发症包括： 高钾血症 肺水肿 代谢性酸中毒。 急性肾损伤越来越常见。它每年影响成年患者的比例为 500/1,000,000，其中每年每 1,000,000 人中有 200 名患者需要透析。随着年龄增长，急性肾损伤的发病率升高，特别以 80-89 岁人群发病率最高(每年 1,000,000 人中占950 人)。
急性肾损伤占入院诊断的 1%，7% 以上的住院患者并发急性肾损伤，其中大部分是原有慢性肾脏疾病患者。 患有急性肾损伤且需要透析治疗的患者，其住院期间死亡率约是 50%，在重症或者败血症患者中可能达到 75% 以上。尽管在支持治疗方面取得了一些发展，过去几十年里该病的存活率仍然没有得到改善。这也反映了一个事实，即越来越多的年老、基础疾病严重的患者得到了转诊治疗。 直至最近急性肾损伤的定义还未达成共识。这造成比较和解释临床研究结果以及评估临床干预措施时浮现一些问题。为了解决这个问题，2002 年引入了 RIFLE (肾功能障碍风险期、肾损伤期、肾功能衰竭期、肾功能丧失期和肾脏疾病终末期)分类系统。 RIFLE 根据临床参数(尿量)和实验室检查(肌酐)将急性肾损伤分为三个递增的肾功能障碍水平，根据肾功能丧失的持续时间分为两个预后。 RIFLE 的分类方法已经通过验证。它使用方便，是有效的死亡预测因素。由于血清肌酐的轻微变化都会影响具有重要意义的临床结果 (例如住院死亡率) ，因此在 2005 年修订了 RIFLE。
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 一、临床适应症布景情况 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）又称人脂质运载蛋白2(lipocalin2,Ln2)或噬铁蛋白(siderocalin)，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。近年来，NGAL作为一种新的肾损伤标记物倍受关注。早期急性肾损伤、慢性肾病、心肾综合症等疾病血清和尿液中NGAL会显著升高，且其水平监测对病情轻重、疗效及预后判断具有较好的诊断价值。临床检测NGAL主要有免疫层析法、免疫比浊法、速率色散比浊法、乳胶增强免疫比浊法等。胶乳增强免疫比浊法是近年来出现的一种较为稳定、准确的体液蛋白均相免疫比浊检测方法。 肾脏损伤约占所有泌尿生殖道损伤的65%左右。急性肾损伤是一组临床综合征，是指突发(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能突然下降，定义为血清肌酐至少上升0.5mg/dl 1，表示为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴随少尿（<400ml/24h或17ml/h）或无尿（<100ml/24h）。肾病的发病迁延难愈，时间超出三个月，病人尿液和相关的血液指标出现异常，肾脏病理学、影像学发现异常，或肾脏的肾小球有效滤过率低于60%，都可统称为“慢性肾病”。慢性肾病如未能及时有效救治，导致病情恶化进展，则随病程迁延，慢性肾病患者将发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。心肾综合征（cardio-renalsyndrome，CRS)即心脏或肾脏对另一器官的损害不克不及代偿时，互为因果,形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭。其发病率、死亡率高，给社会和患者带来沉重的负担。目前对心肾综合征的认识有限，缺乏有效的治疗措施，是临床处理的难题。 早期诊断急性肾功能损伤时血、尿NGAL浓度通常会迅速升高，2h最为明显( 比临界值升十至几百倍)，血清肌酐、尿酶等传统指标往往要在24～72h才后明显升高，因而NGAL可用于急性肾功能损伤的早期诊断。监测病情进展NGAL还可以反映肾功能损伤的严重程度。评估预NGAL可作为急性肾功能损伤的预后指标之一。研究发现，慢性肾病患者的血清、尿NGAL水平显著高于正凡人群，并与肾小球滤过率呈密切负相关，而血清肌酐与肾小球滤过率的关联程度不及NGAL。因此，慢性肾病患者NGAL水平不但是优于血清肌酐反映肾小球滤过率下降的指标，更是评价慢性肾病患者肾脏损伤程度的标记物。心肾综合征是一种心脏和肾脏的病理生理紊乱，即由一个
2023脓毒症相关急性肾损伤治疗标准 摘要 脓毒症是宿主对感染的有害反应，它可能导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是最常见的器官功能障碍，并与发病率和死亡率的增加密切相关。脓毒症约占成人重症患者AKI病因的50%，越来越多的证据揭示了与其相关的临床危险因素、病理学、对治疗的反应性和肾脏恢复因素等关键方面，这些因素提高了我们检测、预防和治疗SA-AKI的能力。尽管存在这些进展，SA-AKI仍然是一个严重的临床状况和一个主要的健康负担，还需要进一步的研究来减少SA-AKI带来的短期和长期后果。我们回顾了目前的治疗标准，并讨论了SA-AKI在病理生理学、诊断、预后预测和管理方面的新进展。
介绍 脓毒症的特点是机体对感染反应失调所致的器官功能障碍。脓毒性休克的特征是尽管给予充足的液体复苏，仍表现为持续低血压，血浆乳酸水平大于2 mmol/L，需要血管活性药物来维持平均动脉压至少65 mmHg。 高达60%的脓毒症患者会发展为急性肾损伤（AKI）。尽管脓毒症相关AKI（SA-AKI）的病理生理学仍不完全清楚，但多种机制包括炎症、补体激活、线粒体功能障碍和微循环功能障碍，被认为促使了AKI的发展。与单独脓毒症相比，AKI的进展显著增加了死亡风险。 在这里，我们讨论了支持我们目前对SA-AKI患者的病理生理学和预后预测理解的最新证据。此外，基于急性病质量倡议（ADQI）工作组最近的建议，我们开发了一种实用的成人SA-AKI诊断和治疗算 法。 治疗标准脓毒症相关性AKI从诊断到治疗（图1）
如果怀疑是脓毒症，应测量乳酸，如果升高（> 2 mmol/L），应反复测量，并以乳酸水平指导复苏。一旦诊断脓毒症，应根据目前拯救脓毒症指南进行治疗，在使用抗生素之前，应进行血液培养。在脓毒症引起的低灌注（乳酸水平≥2 mmol/L）或脓毒性休克的情况下，应根据液体反应性的动态指标来指导启动晶体液管理，同时给予血管升压药以保持平均动脉压>65 mmHg和降低血清乳酸水平。脓毒症患者推荐的一线血管升压药是去甲肾上腺素，在这组患者中不使用多巴胺。早期给予液体管理对于挽救脓毒症的大循环和微循环非常重要。指南