Ras的不同激活程度对于细胞的影响
原癌基因是指能够促进癌症细胞增殖和存活的促增殖基因。然而，激活的原癌基因，如Ras，能够诱导正常细胞进入永久的细胞周期阻滞，这一过程被称为原癌基因诱导的衰老。许多体外实验利用Ras的异位表达证明了激活原癌基因能够抑制细胞增殖，这提示了我们原癌基因诱导的衰老可能是一个重要的肿瘤抑制机制。这两个截然相反的概念引发了我们的思考：是什么造成了这样的差异？最近的研究表明，活化的Ras会引起什么样的结果取决于细胞环境以及Ras的表达水平。
我们注意到，许多发现是在Ras异位表达诱导原代细胞衰老的实验系统中得出的，而不是通过内源性的Ras基因突变。内源性Ras的表达水平较异位表达低得多。当Ras处于内源性表达水平，Ras蛋白通过激活下游效应因子诱导细胞衰老。这些效应因子包括Raf丝氨酸/ 苏氨酸激酶，如BRAF，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Ks），鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）等。若Ras的表达水平进一步提高，最初细胞会发生增殖，但这种增殖不会持续很长时间。快速的DNA复制能够引起复制压力和DNA损伤，从而导致DNA损伤反应。DNA损伤反应激活ATM / ATR和Chk1 / Chk2，导致G1期检查点的激活，p53蛋白被磷酸化从而诱导细胞衰老。在衰老细胞中，促增殖基因（通常是E2F的目的基因）异染色质化形成SAHF。Ras 激活增加p16的水平，使pRb处于低磷酸化状态，pRb与E2F结合从而抑制转录。此外，这一过程涉及到BRCA1与染色质的分离。BRCA1参与DNA损伤修复，它与染色质的分离造成DNA修复反应障碍，这也导致了Ras引起的细胞衰老。
原癌基因Ras在绝大多数细胞中诱导细胞衰老，仅在少数细胞中促进衰老逃逸。绕过细胞衰老是肿瘤转化过程中的一个前提条件。肿瘤细胞中Ras的表达水平非常高，这表明在肿瘤发生过程中Ras的表达水平是上调的，且衰老通路被破坏。随着DNA损伤在衰老细胞中的积累，许多抑癌基因如p53和pRb发生突变。在人类癌症中，已普遍发现肿瘤抑制基因由于其启动子处的CpG岛被异常甲基化而发生沉默，如BRCA1，p16INK4a，p15INK4b，p14ARF，p73和APC等。所有的这些变化都破坏了衰老通路，导致了衰老逃逸和转化。有关衰老逃逸的另一种假设是由于细胞内DNA损伤反应的减弱。BRIP1能够抑制BRCA1与染色质的分离。BRIP1在衰老细胞中下调，而在转化细胞中有所恢复，并逆转了BRCA1与染色质分离的情况。