青蒿素类抗疟药的研究进展
【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。
【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。
Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism.
疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。
一、细胞水平的研究
1.青篙素类药物与血细胞结合
青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。
2.引起疟原虫细胞超微结构变化
青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。
3.影响营养物质运输
红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。
二、生物化学及分子水平的研究
1.过氧桥与抗疟作用
为阐明青蒿素类药物的抗疟机制，很多学者对青蒿素结构中的过氧桥进行了详细研究，并将青蒿素的抗疟原理归纳为两个步骤【6】，即青蒿素被活化产生自由基，自由基继而和疟蛋白结合。
过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离子的存在，目前公认的与自由基产生有关的金属离子是亚铁离子（Fe2+），包括亚铁血红素和游离Fe2+【7】。过氧桥被Fe2+催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基【8】，这两种自由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用【9】，但因碳自由基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿素更有可能通过碳自由基起活性作用。
青蒿素转化为自由基后，在烷化底物存在时以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化【10】。当用10-[3H]双氢青蒿素和被感染的红细胞作用时，一些特别的疟蛋白被识别，其中一种是翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）的类似物。体外实验已证明，有血红素存在时，TCTP可与双氢青蒿素发生共价结合。进一步研究发现，TCTP上有间距约18μm的两个血红素结合位点，它与血红素的亲和力与人的血清清蛋白类似【11】。TCTP上单个半胱氨酸部分被阻断时，其与血红素的连接不受影响，与药物的结合却减少了1/3【12】。因此，半胱氨酸很可能是双氢青蒿素和TCTP反应的桥梁，而TCTP很可能就是青蒿素类药物的作用靶点。
2.PfA TP6酶与抗疟作用
近来，又有很多学者在基因水平上进行研究，认为青蒿素可能通过作用于疟原虫的PfATP6酶而发挥抗疟作用。PfA TP6酶是疟原虫体内的一种6型ATP酶——Plasmodium falciparum Ca2+-ATPase，其表达产物是一种膜转运蛋白，是恶性疟原虫基因组中唯一属于肌浆-内质网膜钙离子ATP酶（SERCA）型钙-三磷酸腺苷酶序列（SERCA-type Ca2+-ATPase sequence）的转运蛋白。人体内的SERCA将Ca2+排出细胞从而调节人体的Ca2+水平，当它停止工作时，会导致细胞内Ca2+水平升高，细胞也随之凋亡。由于SERCA的基因与PfATP6酶的基因具有40% 左右的同源性，因此Jung等【13】参考SERCA的空间结构利用计算机模拟出PfATP6酶的空间结构，并进一步证明青蒿素在空间结构上与PfATP酶结合的可能性。Eckstein-Ludwig等【6】也通过荧光实验证明，青蒿素在不影响其他正常细胞Ca2+排出的情况下，通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。
三、结语
目前，有关青篙素类药物抗疟作用机制方面已进行了大量的研究，比较引人注目的是青篙素类药物作用二步机制假说:首先，疟原虫体内的降解产物-亚铁血红素与青篙素结合，激活青篙素，催化内过氧化物桥裂解形成一个以碳原子为中心的自由基;然后，自出基与亚铁血‘红素及虫体内的一些特异性蛋白结合而起作用。这一作用机制在相关学科学者中已达成共识。但有些方面仍需进一步探讨和研究，如对有关青篙素类自由基产物的认识，自由基的产生机制，自由基的攻击靶标及其作用机制等己进行过研究，但仍未能完全予以阐明。大量实验证明，青篙素类药物具有选择性烷化蛋白质的作用，认为这是虫体致死的主要原因，但这一观点主要源于对红细胞膜蛋白的观察，很少有对疟原虫蛋白质的直接观察结果，因此，加强青篙素类药物受体蛋白方面的研究，分离能与青篙素类药物结合的所有蛋白质，搞清此类特异性蛋白的结构和功能，将是青篙素类药物抗疟机制研究的重点。总之，有关青篙素类药物抗疟作用机制的研究还有待深入。
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·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32?39)。 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿
青蒿素的研究与开发 年级: 09 级 学号: 91114010 姓名: 曾发古 专业: 药学 指导老师: 褚洪标老师 2010年10月7号
青蒿素的开发与研究 O9药本（1）班曾发古 91114010 指导老师：褚洪标老师 摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑,它是在科研计划组织下,全国多部门、多学科尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例。青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯, 其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等。青蒿素是有效的疟疾治疗药物, 此外它还具有抗肿瘤、抗寄生虫、影响免疫等药理作。 关键词：青蒿素抗疟疾药理作用中药过氧化合物 Key words qinghaosu (artemisinin) ; malaria ; Chinese traditional medicine 一．青蒿素的来源 青蒿素是从菊科艾属草本植物青蒿和黄花蒿中提取出来的抗疟有效成分。青蒿(主要指黄广泛分布于我国南北各地, 资源非常丰富。早在公元300 多年, 东晋葛洪的《肘后备急方》中就有青蒿的记载, 以后历代医籍及《本草》中均有用单味青蒿或青蒿复方截疟的记载, 如《径济总录》以青蒿汤治脾疟寒热、善呕、多汗,《丹溪心法》、《普济方》等中以青蒿为主的方青蒿丸、青蒿散、祛疟神应丸、青蒿鳖甲煎等治疗疟疾。《神农本草经》、《本草拾遗》、《纲目》以及长沙马王堆古墓出土的《五十二病方》中都有青蒿治疟的具体记述〔3〕。民间至今仍有用青蒿捣汁、水煎、酒浸、研末服用或塞鼻等多种方法预防及治疗疟疾。 1971 年我国中医研究院中药研究所, 从中药青蒿中找到了抗疟有效部位, 随后分离 出了抗疟有效单体——青蒿素。1974 年等临床上成功地应用青蒿素救治恶性疟和脑型疟。此后成立了全国性的青蒿素研究协作小组, 从资源、临床、药理、化学结构、制剂、合成、生产工艺、质量规格及标准等方面进行了深入系统的研究。1989 年昆明制药厂成功地 生产出青蒿素甲醚(简称蒿甲醚) 注射液〔4〕。世界卫生组织委托疟疾临床研究的重点单位泰国热带病研究院, 使用蒿甲醚注射液治疗疟疾, 结果表明该剂杀虫速度快、疗效好、毒性低。该产品已由中国国际信托投资集团公司技术公司、中国医药保健品进出口总公司 等8 家公司代理出口事宜, 成为我国第一个经世界卫生组织认可生产出口的化学药品。目前国内还有广州星群制药厂、桂林制药二厂等厂家已经批量生产青蒿素系列药物, 而原料
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青蒿素提取技术研究进展 作者：李子颖， 李士雨， 齐向娟 作者单位：天津大学 天津 300072 刊名： 中药研究与信息 英文刊名：RESEARCH AND INFORMATION ON TRADITIONAL CHINESE MEDICINE 年，卷(期)：2002,4(2) 被引用次数：20次 参考文献(44条) 1.钟国跃黄花蒿优质种质资源的研究 1998(04) 2.李吉和内蒙古地区黄花蒿中青蒿素的SFE--HPLE测定[期刊论文]-中药材 2000(12) 3.李锋广西黄花蒿类型调查研究[期刊论文]-广西植物 1997(03) 4.张萍山东引种黄花蒿青蒿素含量分析[期刊论文]-山东中医药大学学报 2001(03) 5.青蒿素结构研究协作组查看详情 1979 6.乐文菊青蒿酯等治疗动物血吸虫病研究资料 1980 7.吴玲娟查看详情 1996(03) 8.A F tawfik S J;bishop A A;yalp;F Sel-feraly查看详情 1990(12) 9.沈明青蒿素的免疫抑制作用 1983(10) 10.查看详情 1989(06) 11.庄国康查看详情 1982(06) 12.K ou—yang;E C krug;JJ.marr;R.L.berens查看详情 1990(34) 13.D M Yang;NDF Y liem liem Parasitology[外文期刊] 1993 14.Vikkas Dhingra K Artemisinin:present status ahd perspectives[外文期刊] 1999 15.邹耀洪青蒿挥发性化学成分分析[期刊论文]-分析测试学报 1999(01) 16.邱琴青蒿挥发油化学成分的GC/MC研究[期刊论文]-中成药 2001(04) 17.谢家教青蒿素母液精油化学成分研究 1991(03) 18.陈靖福建崇安黄花蒿精油成分分析 19.王国亮湖北产黄花蒿精油化学成分研究[期刊论文]-武汉植物学研究 1994(04) 20.刘立鼎黄花蒿和青蒿精油的化学成分[期刊论文]-江西科学 1996(04) 21.查看详情 1999 22.Mario R Tellez Differentialn accumulation of isoprenoids in glanded and glandless 1999(52) 23.赵兵青蒿药用成分提取分离技术现状 1998(11) 24.查看详情 1987 25.查看详情 1989 26.Paniego N B查看详情 1996 27.Vonwiller S C;er al查看详情 1993 28.赵兵青蒿素提取条件研究[期刊论文]-中草药 2000(06) 29.Elsohly H N;etal查看详情 1990(06) 30.Elsohly H N查看详情 1987(04) 31.赵兵超声波用于强化石油泌提取青蒿素[期刊论文]-化工冶金 2000(03)
青蒿素体内药物代谢研究进展 廖文 (成都中医药大学成都 611137) 摘要：青蒿素是从植物青蒿中提取的一种具有抗疟作用的活性成分。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的作用。本文主要介绍青蒿素抗疟作用的代谢机制，并对青蒿素的其他作用以及发展前景进行简要论述。 关键词：青蒿素；抗疟；代谢；其他作用；前景 Artemisinin in vivo drug metabolism research LIAO Wen (Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137) Abstract：Artemisinin is extracted from the plant Artemisia annua with a role of the active ingredient anti-malarial. artemisinin recent study found that not only anti-parasites, including Plasmodium, Schistosoma, and has significant anti-inflammatory, immune regulation and anti-tumor effect, and many other. This paper describes the role of artemisinin-based antimalarial mechanisms of metabolism and the role of artemisinin as well as other future development brief. K ey words：artemisinin; malaria; metabolism; other role; prospects 青蒿素(artemisinin，QHS，结构式见图1)是我国 科研工作者于1972年首次从中草药青蒿中分离得到的 含过氧桥的新型倍半萜内酯。青蒿素结构独特、高效低 毒，具有清热解毒，抗肿瘤、抗菌、抗疟，增强免疫等 药理作用，对脑型疟、恶性疟等有特效，是我国唯一获 得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治 疗疟疾的理想药物。我国青蒿资源十分丰富，目前其主 要产业资源也在我国。 （一）青蒿素的抗疟代谢作用 青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．从青蒿素的药理作用来看，它首先是被用于治疗疟疾，而且效果比以往的药物要好，因此主要用于该疾病的治疗。
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好 抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020
广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划 广西壮族自治区农业厅 二○○年五月
目录
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。 一、青蒿产业的现状及发展前景 （一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲 据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿
甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。
青蒿素类抗疟药的研究进展 【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。 【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。 Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism. 疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。 一、细胞水平的研究 1.青篙素类药物与血细胞结合 青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。 2.引起疟原虫细胞超微结构变化 青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。 3.影响营养物质运输 红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。 二、生物化学及分子水平的研究 1.过氧桥与抗疟作用
青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用 摘要：青蒿素是在菊科植物黄花蒿和青蒿中发现的一种抗疟药，为白色针状结晶，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。青蒿素及衍生物（包括青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚等）已有效地用于抗疟药物，并具有良好的临床疗效和耐受性，进一步的研究还发现，除抗疟作用外，还具有免疫调节、抗菌、解热、抗肿瘤、等多种药理作用。 关键词：青蒿素；衍生物；抗肿瘤；抗寄生虫；抗炎 Abstract: artemisinin is found in compositae plant artemisia annua and ACTS an antimalarial drug, as the white needle crystal, had been the world health organization called \"the only effective malaria drugs in the world\". Artemisinin and its derivatives (including artesunate, dihydrogen artesunate and artemether, etc.) has been effectively used for antimalarial drugs, and has good clinical efficacy and tolerability, further research is also found that in addition to the antimalarial effect, also has immunomodulatory, antibacterial, antipyretic, antitumor, and other pharmacological effects. Key words: artemisinin; Derivatives; Anti-tumor; Parasitic resistance; The anti-inflammatory 1 .青蒿素的发现及来源 1964 年, 越南战争爆发后，恶性疟疾肆虐，越南政府寻求帮助，由于恶性疟疾对奎宁及奎诺酮类抗疟药物普遍出现了耐药性, 寻找抗疟新药迫在眉睫，1967 年5 月23 日, 5?23 抗疟计划办公室正式成立, 统一领导《5?23 抗疟计划》的实施, 开始搜寻抗疟新药。 1969 年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国“523 办公室”邀请北京中药所加入“523 任务”的“中医中药专业组”。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲。屠呦呦, 女,1930 年出生,浙江宁波人, 1955 年北京医科大学药学院毕业. 1969 年加入5?23 计划后，为科研组组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。 1969 年，起初，屠呦呦和余亚纲的注意力主要集中在胡椒上，采用民间验方：生药—酒溶性物—用有机（或其他）溶剂分离药用部位，并进行了相应的药理筛选和临床验证，1970 年他们再进一步分离出胡椒酮 晶体。同年6 月，余亚纲总结了一份《中医治疟方、药文献》，筛选的药物具有较好的针对性，并对筛选的药物进行了相应的归类与总结。在余亚纲当时总结的多张表格中，青蒿都是在各单方中列在第一位的。 1971年7 月份以后，他们初步筛选了中草药单、复方一百多种，青蒿也在其中。先是发现青蒿的水煎剂无效，95% 乙醇提取物的效价只有30%~40%，复筛时屠呦呦通过东晋葛洪《肘后备急方》中的记录，“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟，想到青蒿素可能有忌高温或酶解等有关的思路，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，并将该提取物分为中性和酸性两部分，经反复实验，才于1971 年10 月4 日分离获得的191 号的青蒿中性提取物样品显示对鼠疟原虫100% 抑制率，动物效价才有了显著的提高，由30%~40% 提高到95% 以上。经过比较，也使用了乙醇提取，虽然乙醇提取物也含有乙醚提取的物质，但是杂质多了2/3，这就大大影响了有效成分充分显示应有的效价。后来进一步提取，去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。在1971 年12 月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。当时时间很紧迫，北京中药所的科研人员为提取青蒿抗疟有
青蒿素性质及合成方法 院系：化工学院 专业：应用化学 学号： ： 指导老师： 2016/1/12
摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究 进展进行了比较详尽的综述。容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。 关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物 Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。 Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives 目录
1、前言……………………………………………………………… 2、青蒿素的基本性质………………………………………………（1）分子结构…………………………………………………………（2）理化性质…………………………………………………………（3）药动力……………………………………………………………（4）提取工艺………………………………………………………… 3、合成方法…………………………………………………………（1）全合成…………………………………………………………（2）半合成…………………………………………………………（3）生物合成……………………………………………………… 4、衍生物………………………………………………………… 5、抗癌功能………………………………………………………… 6.结论………………………………………………………………
青蒿素的研究现状 1 前言 青蒿素是一种倍半萜内脂类化合物［1］，分子式为C15H22O5，有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和抑制肿瘤细胞毒性等作用［2］。目前，青蒿素用于疟疾防治的价值已被人类认识和接受，世界卫生组织已把青蒿素的复方制剂列为国际上防治疟疾的首选药物。青蒿素因其在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，传统提取方法一般采用有机溶剂法，后来又出现了超临界CO2萃取技术、超声提取技术、大孔吸附树脂提取技术、微波辅助萃取技术、快速溶剂萃取技术以及联用技术。 青蒿分布地域狭窄, 青蒿素含量低(0.01%~0.5%). 化学合成青蒿素产率不理想, 成本高. 随着全球疟疾发病率(3.8 亿人/年)和死亡率(4600 万人/年)逐年升高[3], 青蒿素类抗疟药需求量迅猛增长, 导致青蒿素原料药供不应求, 市场价格飙升[4]。近10 年来,为了从根本上解决青蒿素的供需矛盾, 国内外争相开展了青蒿素合成生物学及代谢工程研究, 一方面尝试在微生物体内重建青蒿素生物合成途径[5], 另一方面对青蒿中原有的青蒿素生物合成途径进行遗传改良[6]。我国在“九五”期间开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。
2青蒿素的发现及历史 青蒿入药, 最早见之于马王堆三号汉墓出土( 公元前168 年左右) 的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》, 《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。从历代本草及方书医籍的记载, 青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。在现代临床上用于对恶性疟疾、发热、血吸虫病、腔黏膜扁平苔藓、红斑狼疮、心律失常的治疗［7］，并且对类风湿性关节炎的免疫有显著疗效［8］。 1971 年以来, 中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方, 结合实践经验, 发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上, 于1972 年从青蒿中分离出活性物质——青蒿素,在青蒿素药理实验的基础上, 人们又进行了大量的药理和临床疗效研究。1973 年9 月, 青蒿素首次用于临床, 到目前为止, 已有十几种衍生物的抗疟效果比青蒿素活性高出多倍。自我国开展有关青蒿素的研究后, 世界各国相继开展此方面的重复性研究, 获得的结果显示了抗疟的特效性。
【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献 ,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。 【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学 青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿atemisia annua l.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。 1 青蒿素的药理学研究 1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，vd为4.1l/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠 2.0mg/kg和 3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。 1.2 青蒿素类药物的药效学研究 1.2.1 抗肿瘤作用文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠p388细胞、hela细胞、人肝癌smmc-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、sune-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela细胞抑制的半抑菌浓度（ic50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与miso相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。 1.2.2 抗孕作用文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ed50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ed50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二
青蒿素研究进展 摘要青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的发现及历史，青蒿素的来源，青蒿素的全合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物以及植物组织培养生产青蒿素。 关键词青蒿素青蒿素衍生物合成 Abstract The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons againstmalarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：the history of artemisinin development, sources of artemisinin, total synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures. Key words artemisinin; artemisinin derivatives; synthesis 青蒿素(Artemisinin)是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速
效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品［1］。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同,它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能［2，3］,而非干扰叶酸代谢,从而导致虫体结构全部瓦解。目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾（Artemisia annua L.）中分离获得的。由于青蒿的采购、收获,直至工厂加工提取,环节较多,费时费力,且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别,同时,大量采集自然资源,必然会破坏环境和生态平衡,导致资源枯竭。因此,为增加青蒿素的资源,世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。 由于青蒿素是抗恶性疟疾的特效药,目前的售价为225美元/g。近年的统计资料表明世界每年有近300万人死于疟疾,尤其是非洲的发病率极高,对青蒿素的需求量较大,世界 每年的需求量为150吨,而产量仅有15吨左右,形成明显的供不应求局面,我国在“九五”期间开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。 1.青蒿素的发现及历史 青蒿入药,最早见之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右）的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》,《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。从历代本草及方书医
1、卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途 2、从生产双氢青蒿素废弃母液中提取双氢青蒿素的工艺方法 3、含青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 4、含有芹菜素及芹菜素类衍生物和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其应用 5、一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法 6、青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用 7、含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用 8、青蒿素及次甲基青蒿素的提取方法 9、含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用 10、一种稳定的青蒿素及青蒿素衍生物药物组合物 11、青蒿素及青蒿素衍生物口腔崩解片 12、一种从分离青蒿素后的废弃母液中高效转化青蒿素的方法 13、利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法 14、紫穗槐-4,11-二烯到青蒿素和青蒿素前体的转化 15、一种测定青蒿素浸膏中青蒿素含量的高效液相色谱方法 16、以双氢青蒿素为原料制备青蒿素10位醚类衍生物的简单大生产工艺 17、青蒿素透皮贴剂基质、制备方法及其青蒿素透皮贴剂 18、一种黄花蒿等中药材及含青蒿素成分样品中青蒿素含量的测定方法 19、青蒿素相关性内过氧化物与携带铁的蛋白质之间的共价缀合物及其使用方法 20、鉴定产生青蒿素的植物的引物和筛选方法 21、青蒿素及其脂溶性衍生物乳剂的制备方法 22、溴代二氢青蒿素 23、一种含有青蒿素的药物组合物的质量控制方法 24、青蒿素提取的方法 25、一种提取青蒿素的方法 26、核糖核酸酶和青蒿素的联用 27、多孔微球硅胶表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 28、硅胶颗粒表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 29、[(10S)-9,10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 30、含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 31、一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法 32、快速提制青蒿素的方法 33、青蒿素衍生物的新应用 34、静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备 35、一种硼氢化还原制备双氢青蒿素专用反应釜 36、青蒿素中间体、合成方法和用途 37、一种丝瓜络表面青蒿素分子印迹吸附材料的制备方法及应用 38、一种由青蒿酸制备青蒿素的方法 39、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性白血病的药物 40、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物 41、转DBR2基因提高青蒿中青蒿素含量的方法 42、青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 43、复方青蒿素多相脂质体注射液及其制备方法
讲座与综述 一－－－……●………．－＿－－＿……一青蒿素生物合成的研究进展 卢文婕 （广州中医药大学热带医学研究所，广东广州５１０４０５） 硎”＿≯钞牟詹ＩＩ：爹隧学诼 关键词青蒿素前体；生物合成；青蒿酸中图分类号：Ｒ２８４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－０２５８（２００９）０２－００６９－０２ 青蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是我国自主开发的强效、低毒、无抗性抗疟特效药，尤其是治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的特效药。青蒿中的青蒿素含量在０．４％一１．０％之间，从天然青蒿中提取青蒿素难以满足市场需求，而青蒿素化学合成的工艺复杂、成本高、毒性大、产率低，至今未能实现工业化生产。目前，青蒿素的生物合成研究正方兴未艾［－｜．利用青蒿素前体进行生物合成青蒿素的技术极有可能成为大规模生产青蒿素的重要手段。本文对青蒿素前体、青蒿素生 物合成路径、青蒿素生物合成的研究概况等方面做 一综述。 １青蒿素前体的研究 与青蒿素生物合成有关的中间体有十几种，其中最重要的是青蒿酸、青蒿素Ｂ、青蒿烯、二氢青蒿 素等。 １．１青蒿酸 青蒿酸在黄花蒿中含量高，具有适宜的化学构 象，是合成青蒿素及其衍生物的手性合成单体及前 体。１９８３年许杏祥等［２］最先研究了从青蒿酸前体到青蒿素的半合成，并于１９８６年报道了以Ｒ一（＋）一２香草醛为原料．经１４步合成青蒿素的合成途径。１９８３年ＳｅｈｍｉｄＧ等［３］应用烯醇醚５在低温下光氧化反应中引进过氧基，完成了青蒿素的全合成。１９８８年。汪猷等［４］以青蒿酸为前体，用黄花蒿匀浆体系进行了青蒿素及青蒿素Ｂ的生物合成。实验过程中在匀浆中加入放射标记的青蒿酸，结果在青蒿素和青蒿素Ｂ中检测到放射性标记，故认为在由（２一－４Ｃ）一３’５一二羟基一３一甲基戊酸一８一内酯［（２＿１４Ｃ）一ＭＶＡ］合成青蒿素和青蒿素Ｂ的过程中，青蒿酸是一种重要的中间产物。有研究报道，利用１４Ｃ标记的青蒿酸和甲羟戊酸（Ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ，ＭＶＡ）进行了青蒿素体内和体外的生物合成研究。得到了相似结论【５－６］。Ｊｕｎｇ Ｍ 等【７］的研究表明．青蒿酸在青蒿中的含量几乎为青蒿素的１０倍，而且显示出同样的抗疟活性，由此进 ［作者简介］卢文婕，女，在读硕士。从事中药生物工程研究 ［收稿日期］２００８—１２—１０ ２００９盆Ｆ－第１０卷第２期 一步证实了青蒿酸是青蒿素合成过程的一种重要中 间体。１９９０年黄敬坚等【８］应用幼苗水插法和顶株扦 插法，在黄花蒿体内以（２－１＾Ｃ）一ＭＶＡ为前体，成功地合成了青蒿酸。１９９１年夏志强等【９ｊ报道青蒿酸甲酯经溴化产生溴化物，再经氘解生成（１５—２Ｈ）一青蒿酸甲酯，再经水解生成（１５—２Ｈ）一青蒿酸，之后他们 又用同样方法合成了（１５—３Ｈ）一青蒿酸。１９９４年 ＷｅａｔｈｅｒＰＪ等［ｍ］在青蒿毛状根中检测到青蒿酸、青 蒿素Ｂ以及青蒿烯，故而认为青蒿酸、青蒿素Ｂ和 青蒿烯为青蒿素合成过程的中间体。２００３年ＡｂｄｉｎＭｚ等…］亦证明了青蒿酸是青蒿素合成的中间体。 １．２青蒿素Ｂ １９８７年ＡｋｉｈｉｌａＡ等［６］报道了（３Ｈ．?４Ｃ一２２）标记３ＲＳ—ＭＶＡ到青蒿素和青蒿素Ｂ的转化。ＶｅｒｇａｕｗｅＡ等［１２］认为利用基因工程手段得到的黄花蒿转基因植株．可通过刺激合成途径中某个关键酶的过量表达和抑制消耗青蒿素合成前体的其他代谢途径中的 关键酶来达到青蒿素稳定高产的目的。１９９６年ＢｒｏｗｎＧＤｅ¨］从青蒿的地上生长部分中分离出了新 颖的开环杜松烷和二羟基杜松交酯．用１Ｈ和ＢＣＣ—ＮＭＲ光谱学鉴定了其结构。并提出了由青蒿素Ｂ和 青蒿酸通过二羟基杜松交酯和４．５开环杜松烷的醇 烯互变体生物合成青蒿素的机理。青蒿素和青蒿素Ｂ均来源于青蒿酸，这与ＪｕｎｇＭ和汪猷等得到的结 论一致。 １．３青蒿烯 １ ９９４年Ｗｅａｔｈｅｒ Ｐ Ｊ等［ｉｏ］在发根农杆菌ＡＴＣＣ １５ ８３４诱导的黄花蒿发根培养产物中检测到了青蒿烯。同年Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ［１３Ｊ在研究由青蒿酸转化为青蒿素的 过程中，从青蒿中获得杜松烯，并推测经杜松烯合成脱氢青蒿素并最终合成青蒿素的生物合成途径。１．４二氢青蒿素 近年来，出现了以二氢青蒿素为前体原料的两种设计合成路线的方法，一种是将二氢青蒿素与三 氟乙酸酐反应制得三氟乙酰基二氢青蒿素，不经分
科教论坛农村经济与科技2019年第30卷第12期（总第464期） 青蒿（Artemisia?carvifolia），别名草蒿，属菊科类一年生或二年生草本植物，青蒿素（Artemisinin）是20世纪70年代我国药学人员从菊科植物黄花蒿叶中提取的含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物。青蒿素的主要衍生物包括蒿甲醚（Artemethere）、蒿乙醚（Arteether）、青蒿琥酯（Artesunate）、二氢青蒿素（Dihydro?artemisinin）等。以往的报道中，青蒿素类药物主要以治疗疟疾为主，随着研究的不断深入，发现青蒿素类化合物还有许多的作用，如抗炎、抗孕、治疗艾滋病和肿瘤等。目前，临床上青蒿素类药物大量存在溶解度差、生物利用度低、首过效应高、疟原虫复燃率高、给药频繁等问题，因此，近年来青蒿素类药物的剂型研究便成为了热点。 随着制药科技的发展，很多新技术运用到青蒿素及其衍生物的制剂中来，为青蒿素多方面的治疗作用提供了可能的途径，其中，最受瞩目的为纳米制剂、固体分散体、包合物、微乳、经皮给药制剂。 1?纳米制剂 纳米给药系统为一系列粒径在纳米级的新型微小给药系统的统称，根据纳米颗粒分散运动状态及其性质的特殊性，纳米给药系统主要可以分为：纳米粒、脂质体、纳米乳、聚合物胶束、纳米混悬剂等。该系统具有良好的肿瘤靶向性，较长的体内循环时间，易被细胞摄取，可控制药物释放以及改善药物溶解度，增加药物稳定性等特点。 1.1?纳米乳 纳米乳(nano?emulsion)是由表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相组成的一种稳定透明的胶体分散系统,?其粒径在10?～?100?nm之间。胡宏伟、刘根新等在研究用青蒿琥酯治疗牛、羊泰勒焦虫病及双芽焦虫病时，乳化剂选择聚山梨醇酯-80，助表面活性剂选择正丁醇，油酸乙酯为油相制备青蒿琥酯纳米乳注射剂。解决了青蒿琥酯在水中的溶解度不大,?口服不能避免肝脏的首过效应,?市售青蒿琥酯钠盐放置不稳定,?临床使用不方便的问题。 1.2?纳米粒 纳米粒（nanopartilcles，NP）由天然或合成高分子材料制成，是一种粒径介于1～100nm固态胶体粒子，包括纳米球（Nanospheres）和纳米囊（Nanocapsules）。活性组分（药物、生物活性材料等）能溶解、包裹于粒子内部，或者吸附、附着于粒子表面。?王霜用改良自乳化/溶剂扩散法将青蒿琥酯制成适用于人体可生物降解的纳米粒，并将肿瘤细胞表面特异性的可识别配体?Tf结合在载药纳米载体上，实现对肿瘤组织（细胞）的靶向治疗，?动物体内实验表明该新型纳米制剂具有血液及骨髓的靶向性。王东采用初生态微晶法制备了载有蒿甲醚的纳米胶囊，解决了蒿甲醚不溶于水、代谢快及利用率低的缺点，可显著提高药效。 1.3?纳米脂质体 纳米结构脂质载体(?nanostructured?lipid?carrier，?NLC)是以一定比例的液态油或其他不同的脂质(如卵磷脂、甘油三酯等)为载体，将药物包裹于类脂核中的固态胶体给药体系，粒径在50～1000?nm之间，?已被公认是一种新型的纳米给药系统。张晓云，赵鹏等采用动物肿瘤膜型研究双氢青蒿素纳米脂质载体与双氢青蒿素混悬液对肝癌瘤株的抑制作用，证实双氢青蒿素纳米脂质载体较普通混悬液对白血病细胞K562?及胶质瘤细胞U87?具有更强的增殖抑制作用，为开发高效低毒的双氢青蒿素抗癌药物提供依据。赵春霞，沈雪松等用青蒿琥酯纳米脂质体干预血管内皮生长因子(?VEGF)?及血管内皮细胞生长因子受体2(?VEGFR2)?在HepG2?中的表达，证明青蒿琥酯纳米脂质体能够抑制肿瘤血管的生成达到抗肿瘤作用，且作用强于青蒿琥酯原料药，有应用于肝癌治疗的潜在价值。 2?固体分散体 固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中类似于液体系统，形成的一种固态物质。固体分散体使得药物以无定型太、微晶态、分子分散态或胶体分散态存在，分散度很大，当与胃肠中液体接触后，溶出速度加快，药物的吸收加快，生物利用度提高。根据载体性质的不同和释药特点的不同，固体分散体又分为速释型固体分散体、缓控释型固体分散体和肠溶型固体分散体。 2.1?速释型固体分散体 速释型固体分散体是利用亲水性载体材料制备的固体分散体。药物在载体材料中高度分散，由于载体材料的亲水性，使 青蒿素类药物新剂型研究进展 李文婷1，2，张国丽2，张锐武2，段国蕾2，杨兆祥2 （1.楚雄医药高等专科学校，云南?楚雄?675005；? 2.昆药集团股份有限公司，云南?昆明?650106） ［摘 要］青蒿素类的药物因为其抗疟疾的疗效为人熟知，随着研究的深入，青蒿素类化合物显现出多方面的临 床作用，近年来对肿瘤的治疗成为关注的热门，随之而来的剂型研究也成为了热点。随着制药科技的发展，新剂型与 新技术也运用到了青蒿素类药物的制剂过程中来，现查阅文献，对近年来国内外青蒿素类药物新剂型的研究进展进行 归纳总结。 ［关键词］青蒿素；新剂型；抗肿瘤 ［中图分类号］R284 ［文献标识码］A ［收稿日期］2019-04-01 -299-