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乳腺癌患者HER2基因检测——带着问题重读《ASCO/CAP指南》
作者：王炜， 项晶晶， 崔海东， 刘坚， 徐如君
作者单位：王炜,项晶晶,徐如君(310006,杭州市第一人民医院病理科)， 崔海东,刘坚(310006,杭州市第一人民医院乳腺外科)
刊名：
中华外科杂志
英文刊名：Chinese Journal of Surgery
年，卷(期)：2013,51(10)
参考文献(25条)
1.Wolff AC.Hammond ME.Schwartz JN American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer 2007
2.Perez EA.Dueck AC.McCullough AE Predictability of adjuvant trastuzumab benefit in N9831 patients using the ASCO/CAP HER2-positivity criteria 2012
3.Perez EA.Reinholz MM.Hillman DW HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial 2010
4.Starczynski J.Atkey N.Connelly Y HER2 gene amplification in breast cancer:a rogues' gallery of challenging diagnostic cases:UKNEQAS interpretation guidelines and research recommendations 2012
5.Petroni S.Addati T.Mattioli E Centromere 17 copy number alteration:negative prognostic factor in invasive breast cancer 2012
6.Perez EA.Press MF.Dueck AC Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of HER2 in
clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer (NCCTG N9831,BCIRG 006,and BCIRG 005) 2013
7.Valent A.Penault-Llorca F.Cayre A Change in HER2 (ERBB2) gene status after taxane-based chemotherapy for breast cancer:polyploidization can lead to diagnostic pitfalls with potential impact for clinical management 2013
8.Tse CH.Hwang HC.Goldstein LC Determining true HER2 gene status in breast cancers with polysomy by using alternative chromosome 17 reference genes:implications for antiHER2 targeted therapy 2011
9.Gunn S.Yeh IT.Lytvak I Clinical array-based karyotyping of breast cancer with equivocal HER2 status resolves gene copy number and reveals chromosome 17 complexity 2010
10.Ross JS Human epidermal growth factor receptor 2 testing in 2010:does chromosome 17 centromere copy number make any difference 2010
11.Pritchard KI.Munro A.O'Malley FP Chromosome 17 centromere (CEP17) duplication as a predictor of anthracycline response:evidence from the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG) MA.5 Trial 2012
12.Vance GH.Barry TS.Bloom KJ Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer:panel summary and guidelines 2009
13.Bartlett AI.Starcyznski J.Robson T Heterogeneous HER2 gene amplification:impact on patient outcome and a clinically relevant definition 2011
14.Allison KH.Dintzis SM.Schmidt RA Frequency of HER2 heterogeneity by fluorescence in situ hybridization according to CAP expert panel recommendations:time for a new look at how to report heterogeneity 2011
15.Chang MC.Malowany JI.Mazurkiewicz J" Genetic heterogeneity" in HER2/neu testing by fluorescence in situ hybridization:a study of 2522 cases 2012
16.Brunelli M.Manfrin E.Martignoni G Genotypic intratumoral heterogeneity in breast carcinoma with HER2/neu amplification:evaluation according to ASCO/CAP criteria 2009
17.Press MF.Finn RS.Cameron D HER-2 gene amplification,HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression,and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer 2008
18.Yang YL.Fan https://www.doczj.com/doc/5815464054.html,ng RG Genetic heterogeneity of HER2 in breast cancer:impact on HER2 testing and its clinicopathologic significance 2012
19.Nakamura R.Yamamoto N.Onai Y Importance of confirming HER2 overexpression of recurrence lesion in breast cancer patients[published online ahead of print February 25,2012] 2012
20.Houssami N.Macaskill P.Balleine RL HER2 discordance between primary breast cancer and its paired metastasis:tumor biology or test artefact? Insights through meta-analysis 2011
21.Li P.Liu T.Wang Y Influence of neoadjuvant chemotherapy on HER.2/neu status in invasive breast cancer 2013
22.Paik S.Kim C.Wolmark N HER2 status and benefit from adjuvant trastuzumab in breast cancer 2008
23.Clay MR.Iberri DJ.Bangs CD Clinicopathologic characteristics of HER2 FISH-ambiguous breast cancer at a single institution 2013
24.Park S.Park HS.Koo JS Breast cancers presenting luminal B subtype features show higher discordant human epidermal growth factor receptor 2 results between immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization 2012
25.Sauter G.Lee J.Bartlett JM Guidelines for human epidermal growth factor receptor 2 testing:biologic and methodologic considerations 2009
本文链接：https://www.doczj.com/doc/5815464054.html,/Periodical_zhwk201310003.aspx
乳腺癌和肺癌基因检测项目计划书 项目背景乳腺癌是女性最常见的癌种，占女性恶性肿瘤的 1/3，其发病率约为30/10万，即每年10万女性中有30位会患乳腺癌。男性也可患乳腺癌，但比例很低，男女比例约为1:100。遗传性乳腺癌占全部乳腺癌的10%左右，而在遗传性乳腺癌患者中，有50%左右是由于BRCA 1、BRCA2基因突变所引起，30%是由ATM、BARD 1、BRIP 1、CDH 1、CHEK 2、MSH 6、MRE11 A、MUTYH、NBN、NF 1、PALB 2、PTEN、RAD 50、RAD51 C、STK 11、TP53这16个基因突变所致。BRCA 1、BRCA2基因主要功能是参与细胞DNA修复、蛋白降解、调节基因转录、调节细胞周期等，当它们发生突变后，细胞不能进
行正常的生理活动而发生恶性增殖，最终导致乳腺癌的发生。BRCA 1、BRCA2基因突变的携带者一生患乳腺癌的几率可能高于80%。因此，对有家族史的个体（也包括男性）进行基因检测有助于乳腺癌的早发现，早干预，早治疗。 肺癌是肺部常见的恶性肿瘤，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在男性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，在女性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率屈居乳腺癌占第二位。 目前研究已发现有数个基因与肺癌结肠癌的发生密切相关，而其中部分基因的突变又与靶向药物治疗的效果密切相关。如携带EGFR基因敏感突变的肺癌患者，接受吉非替尼（易瑞沙）治疗疗效显著高于化疗药物，但这类敏感人群在欧美仅约10%，在中国也只有不到40%。又如，KRAS基因是肿瘤生长信号通路中的一个关键基因，如果结肠癌患者是KRAS野生型，接受西妥昔单抗治疗后，将近70%左右的患者会有明显获益，但如果患者携带KRAS耐药突变，则获益情况远不如传统化疗。因此，美国《NCCN指南》明确指出：患者在接受靶向药物治疗前应进行相关基因的检测，据此确定是否适合用药。因此，对潜在风险人群进行基因检测不仅有助于肺癌结肠癌的早发现早干预，对患者的靶向药物治疗也有重要的指导作用。二
乳腺癌21基因检测 乳腺癌21基因检测是对21个与乳腺癌细胞增殖、侵袭、Her-2、激素等相关的基因进行定量并进行复发评分，为乳腺癌治疗的选择、预后判断提供依据。此外，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者。 检测意义 “乳腺癌21基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。21基因检测结果以积分的形式表示，积分用于对肿瘤可能发生的生物学行为进行预测，提供个体化的治疗效果预测和1 0年复发风险的预测。 哪些人需要做“乳腺癌21基因检测”? l或l l期、雌激素受体阳性、淋巴结转移阴性及将要采用他莫昔芬治疗的新确诊乳腺癌患者。 绝经后，淋巴结阳性、雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，也可通过21基因检测评估是否需要化疗。 应在何时进行“乳腺癌21基因检测”？ “乳腺癌21基因检测”应在患者接受手术（乳房肿瘤切除手术或乳房切除手术）之后，并在做出下一步治疗决定之前进行。 “乳腺癌21基因检测”属于一种非侵入性检测，患者无需再接受任何额外的穿刺程序，利用原来手术（乳房肿瘤切除手术、乳房切除手术或核心穿刺活组织裣查）过程中取出的组织进行检测即可。 乳腺癌21基因OncotypeDx检测的临床应用 乳腺癌21基因OncotypeDx检测能够为早期乳腺癌患者提供预测疾病复发概率的量化指标，它在判断患者对于化疗效果方面较传统方法具有明显优势。对于乳腺癌治疗，化疗是防止或者延缓患者术后肿瘤远期的复发。从临床研究中发现，被基因检测确定为高RS的患者化疗效果明显，而被确定为低RS的患者在化疗中的受益则十分微小。如果低RS乳腺癌患者，则术后采用化疗不但属于过度治疗，且会给患者带来不良反应，还会增加医疗费用。 1、国外研究者对NSABP B-20试验的651例肿瘤标本进行了检测。B-20试验是对雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者给予他莫昔芬联合化疗或他莫昔芬单纯治疗。研究表明，在低评分组，患者并未从化疗中受益；在高评分组，患者对化疗的获益程度极显著；在中等评分组，化疗仅为患者带来轻度的获益。由于B-20试验只纳入了淋巴结阴性的乳腺癌患者，因此研究者又对西南肿瘤研究组（SWOG）-8814试验的肿瘤标本进行了检测，结果证实，乳腺癌21基因OncotypeDx检测法的疗效预测价值同样存在于淋巴结阳性的乳腺癌患者。
综述=文章编号>1007-9424(2010)03-0302-04 乳腺癌干细胞与基因分型 韩明利*,吴诚义* =摘要>目的总结乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展,并分析二者之间的相关性。方法分析近年来有关乳腺癌干细胞与基因分型研究的文献报道。结果乳腺癌干细胞与基因分型的相关性研究支持了乳腺癌的肿瘤干细胞起源学说,解释了乳腺癌基因分型的复杂性及其异质性。结论乳腺癌干细胞和基因分型的相关性研究能为从细胞分子水平研究乳腺癌的形成机理和生物学特性找到新的途径,有望为乳腺癌的诊断和治疗提供新的策略与手段。 =关键词>乳腺癌;异质性;基因分型;肿瘤干细胞 =中图分类号>R737.9=文献标识码>A Br east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN M i ng2li*,WU C heng2y i*.*Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity,Chong qing400016,China Cor r esponding Author:WU C heng2yi,E2ma il:kitty246437@https://www.doczj.com/doc/5815464054.html, =Abstract>Objectiv e To summar ize t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two.Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed.Results Cancer stem cell origin t heory was supported by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping,which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer.Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping,which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer. =Key wor ds>Breast cancer;H eterogeneity;Genotyping;Cancer stem cell 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,除了在病理组织形态、分化级别以及激素受体表达方面可分为不同亚型之外,根据基因表达差异也可分为不同基因亚型;此外,肿瘤干细胞理论认为,单个肿瘤内也存在不同特性细胞的亚群,这就使得乳腺癌的个体化治疗更加复杂化[1,2]。现就乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展作一综述。 1乳腺癌干细胞 1.1乳腺癌干细胞理论的形成与内涵 目前,众多研究支持了实体肿瘤的肿瘤干细胞学说:一小部分具有自我更新能力、能产生多种祖细胞的干细胞最终分化为肿瘤内所有的细胞类型[3]。2003年Al2H ajj等[4]最先在乳腺癌中证实了乳腺癌干细胞的存在,并且表明乳腺癌干细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化的特性;他们在8例癌性胸水和1例原发病灶中分离出了Lin-ESA+ CD44+CD24-/low表型乳腺癌细胞,此表型细胞只需200个 =作者单位>*重庆医科大学附属第一医院内分泌外科(重庆400016) =通讯作者>吴诚义,E2mail:kitty246437@https://www.doczj.com/doc/5815464054.html, =作者简介>韩明利(1981年-),男,河南省商丘市人,硕士,主要从事乳腺癌基础及临床方面的研究,E2mail:hanmingli00111230@ https://www.doczj.com/doc/5815464054.html,。就可以在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)鼠体内经5~6个月形成直径约1cm大小的肿瘤,而10000个其他表型的细胞也不能或极少产生肿瘤;其产生的子代肿瘤具有与原发肿瘤相似的病理组织学特征,并有1%~5%的子代肿瘤细胞表达Lin-ESA+CD44+CD24-/low且具有同样的致瘤能力;此表型细胞只占乳腺癌细胞的2%,但却是乳腺癌的起始细胞。这说明Lin-ESA+CD44+CD24-/low表型细胞亚群在乳腺癌中起着干细胞的作用,从而证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞。迄今,具有CD44+/CD24-表型的乳腺癌细胞已经被公认为乳腺癌干细胞[427]。2007年Ginestier等[8]发现ALDH1+表型细胞也具有乳腺癌干细胞的特征:在577例乳腺癌组织标本中,19%~30%的肿瘤组织表达ALDH1;用ALDH1+表型细胞进行成瘤实验,只用500个ALDH1+表型细胞就能形成肿瘤,而即使用了50000个ALDH1-表型细胞也不会形成肿瘤;并发现ALDH1+ CD44+CD24-Lin-表型细胞具有最高的致瘤能力。说明ALDH1+表型细胞具有很高的致瘤能力,也被认为是乳腺癌干细胞。P atrawala等[9]在ER+乳腺癌的MCF27细胞系中分离出的侧群细胞较非侧群细胞具有更强的致瘤能力,且侧群细胞亚群可传代并能生成非侧群细胞,显示其具有自我更新和多向分化的能力,提示侧群细胞也具有乳腺癌干细胞特性,但其与乳腺癌干细胞的具体关系尚不明确。
《中国癌症杂志 》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12 953 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究 的进展 ［摘要］ 目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］ 乳腺癌； 21基因Oncotype Dx； 预后； 预测 中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06 Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China) Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/5815464054.html, ［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］ breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction 通讯作者：廖宁 E-mail:drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/5815464054.html, 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式?到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断 方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。 1 乳腺癌21基因检测的由来 1.1 21基因检测的目的 临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的?述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依?,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但
BRCA基因检测实践 复旦大学附属肿瘤医院分子病理实验室研究员山灵发表了《BRCA基因检测实践》的主 题演讲，首次分享中国人群卵巢癌组织和血液中BRCA1/2突变的比较数据。 BRCA1/2基因是一类肿瘤抑制基因，参与细胞同源重组修复（HRR）过程，2014年， 美国FDA批准了奥拉帕利可用于既往三线及以上铂类化疗的BRCA突变卵巢癌患者。 因此卵巢癌患者的BRCA突变检测，能更好的评估患者预后、优化治疗方案。针对不 同人群的BRCA突变情况，已有较多报道，但研究数据的人群都是以高加索人种为主， 更是缺少体细胞与胚系基因突变的比较。因此，针对中国人群的BRCA胚系和体细胞 突变情况的研究显得尤为迫切。 山博士首先介绍了BRCA检测的临床意义，根据国内外的指南共识，BRCA被用于高危人群的筛查、乳腺癌患者的手术方式选择、以及卵巢癌的用药选择。 山博士指出BRCA基因序列较大，整个BRCA基因的编码区突变都有可能造成BRCA基因的功能异常，而且目前的数据发现BRCA突变缺乏明确的突变热点，因此BRCA检测需要通过整个编码区的测序，通过比对目前大样本的数据库分析来确认。在下一代测序（NGS）的临床应用中，Ion Torrent平台相对操作和分析比较简单，且样本用量少报告时间短，比较适合临床样本的需求。
接下来对222例乳腺癌和169例卵巢癌在NGS上的BRCA数据进行了详细的分析，并首次发布了卵巢癌中组织样本（体细胞）和血液样本（胚系）的突变情况比较，以及使用毛细管电泳测序平台上的MLPA检测大片段缺失的结果，山教授深入浅出的对不同卵巢癌亚型中突变率进行了分析。 最后介绍了对BRCA数据的结果解读流程和参考数据库，以及建立中国人群数据的重要性和难点。
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乳腺癌患者HER2基因检测——带着问题重读《ASCO/CAP指南》 作者：王炜， 项晶晶， 崔海东， 刘坚， 徐如君 作者单位：王炜,项晶晶,徐如君(310006,杭州市第一人民医院病理科)， 崔海东,刘坚(310006,杭州市第一人民医院乳腺外科) 刊名： 中华外科杂志 英文刊名：Chinese Journal of Surgery 年，卷(期)：2013,51(10) 参考文献(25条) 1.Wolff AC.Hammond ME.Schwartz JN American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer 2007 2.Perez EA.Dueck AC.McCullough AE Predictability of adjuvant trastuzumab benefit in N9831 patients using the ASCO/CAP HER2-positivity criteria 2012 3.Perez EA.Reinholz MM.Hillman DW HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial 2010 4.Starczynski J.Atkey N.Connelly Y HER2 gene amplification in breast cancer:a rogues' gallery of challenging diagnostic cases:UKNEQAS interpretation guidelines and research recommendations 2012 5.Petroni S.Addati T.Mattioli E Centromere 17 copy number alteration:negative prognostic factor in invasive breast cancer 2012 6.Perez EA.Press MF.Dueck AC Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of HER2 in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer (NCCTG N9831,BCIRG 006,and BCIRG 005) 2013 7.Valent A.Penault-Llorca F.Cayre A Change in HER2 (ERBB2) gene status after taxane-based chemotherapy for breast cancer:polyploidization can lead to diagnostic pitfalls with potential impact for clinical management 2013 8.Tse CH.Hwang HC.Goldstein LC Determining true HER2 gene status in breast cancers with polysomy by using alternative chromosome 17 reference genes:implications for antiHER2 targeted therapy 2011 9.Gunn S.Yeh IT.Lytvak I Clinical array-based karyotyping of breast cancer with equivocal HER2 status resolves gene copy number and reveals chromosome 17 complexity 2010 10.Ross JS Human epidermal growth factor receptor 2 testing in 2010:does chromosome 17 centromere copy number make any difference 2010 11.Pritchard KI.Munro A.O'Malley FP Chromosome 17 centromere (CEP17) duplication as a predictor of anthracycline response:evidence from the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG) MA.5 Trial 2012 12.Vance GH.Barry TS.Bloom KJ Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer:panel summary and guidelines 2009 13.Bartlett AI.Starcyznski J.Robson T Heterogeneous HER2 gene amplification:impact on patient outcome and a clinically relevant definition 2011 14.Allison KH.Dintzis SM.Schmidt RA Frequency of HER2 heterogeneity by fluorescence in situ hybridization according to CAP expert panel recommendations:time for a new look at how to report heterogeneity 2011 15.Chang MC.Malowany JI.Mazurkiewicz J" Genetic heterogeneity" in HER2/neu testing by fluorescence in situ hybridization:a study of 2522 cases 2012 16.Brunelli M.Manfrin E.Martignoni G Genotypic intratumoral heterogeneity in breast carcinoma with HER2/neu amplification:evaluation according to ASCO/CAP criteria 2009 17.Press MF.Finn RS.Cameron D HER-2 gene amplification,HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression,and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer 2008 18.Yang YL.Fan https://www.doczj.com/doc/5815464054.html,ng RG Genetic heterogeneity of HER2 in breast cancer:impact on HER2 testing and its clinicopathologic significance 2012 19.Nakamura R.Yamamoto N.Onai Y Importance of confirming HER2 overexpression of recurrence lesion in breast cancer patients[published online ahead of print February 25,2012] 2012
卵巢癌是一种女性常见的恶性肿瘤之一。发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌。虽然卵巢癌的发病率位于第三位，但是卵巢的死亡率却是女性的恶性肿瘤中的首位。当卵巢癌到了晚期时，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，手术切除的可能性很小，因此药物治疗成了重要的治疗方法，如靶向药，那卵巢癌晚期病人吃靶向药有用吗? 对于一些晚期病人来说，吃靶向药是有一定作用的，有助于减轻患者痛苦，抑制肿瘤生长，控制病情发展。需要提醒大家的是，靶向药虽然对卵巢癌治疗有效，但靶向药至今仍无法摆脱耐药难题，且随着靶向治疗次数的增加，患者往往会产生耐药性。另外，靶向药也有其特定使用人群，使用靶向药前需要进行基因检测，有相应的“驱动基因”突变才能使用相应的靶向药，不可盲目使用。 袁希福老中医曾用过一个形象的比喻：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”“不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 当然，对于那些不能进行靶向药治疗的患者来说，可以选择其他方式的治疗，比如中医治疗。中医治疗卵巢癌已经有几千年的历史，积累了不少成功经验和宝贵案例。在中医看来，卵巢癌是一种全身性的疾病，需从整体观念出发，实施辨证论治。中医治疗卵巢癌讲究辩证论治，注重整体治疗，一方面有助于抑杀癌细胞，控制病情发展，另一方面有助于调理患者机体，增强患者免疫力。除此之外，还有助于提高整体治疗疗效，改善患者生存质量，延长患者生存期。 袁希福出身于中医世家，祖上从清朝乾隆年间开始行医，到嘉庆年间已经远近闻名。同治十年、光绪元年，皇帝先后颁发圣旨，诏封袁希福祖上名医袁积德为“奉直大夫”。而袁希福12岁时就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。为进一步提高医学水平，曾先后到北京中医药大学及中国中医研究院深造，并师从多位名家。后提出专业治疗各种恶性肿瘤的中医药新思路、新理论-三联平衡理论，已帮助众多患者减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：边枝花（化名），女，卵巢癌晚期，河南南阳人 2010年底，退休在家的边枝花突然感觉肚子有些鼓胀，在当地治疗无效后，症状持续半年有余，才在家人的催促下赶到医院检查，查出了：卵巢癌晚期。确诊后，一家人立刻把边枝花送到了省肿瘤医院开始化疗，但老人家年事已高，身体完全耐受不住化疗的副作用，才一次化疗，身体就垮的很厉害，极度虚弱，恶心吃不下饭，路都快走不成了。家人觉得这样下去不是办法，于是经打听找到了郑州希福中医肿瘤医院。 2011年5月24日，边枝花到希福医院开始了中药治疗，果不其然，药效很快便显现出来，吃饭、气色都有明显好转，整个人面色红润许多。从这以后，边枝花就开始坚持中药治疗，一般除了到外地复查期间停药外，基本一日一付，没间断过。 截至2019年8月29日，老人家已经在中药的帮助下，扛过了六十余次化疗，与癌抗争了八年时间。
乳腺癌的病理类型 1.非浸润性癌包括导管内癌（癌细胞未突破导管壁基底膜）、小叶原位癌（癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）及乳头湿疹样乳腺癌。此型属早期，预后较好。 2.早期浸润性癌包括早期浸润性导管癌（癌细胞突破管壁基底膜，开始向间质浸润），早期浸润性小叶癌（癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向间质浸润，但仍局限于小叶内）。此型仍属早期，预后较好。（早期浸润是指癌的浸润成分小于l0％） 3.浸润性特殊癌包括乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（高分化腺癌）、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高，预后尚好。 4.浸润性非特殊癌包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低，预后较上述类型差，且是乳腺癌中最常见的类型，占80％，但判断预后尚需结合疾病分期等因素。 乳腺癌的危险度分级 1.低度危险的定义患者术后淋巴结阴性，并同时具有以下特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2（-）、年龄≥35岁。化疗方案可以选择CMF×6或AC/EC×4-6个周期。
2.中度危险的定义①腋窝淋巴结阴性，并至少具备以下特征的一项：pT＞2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、H ER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。②腋窝淋巴结转移1-3和HER-2（-）。可选用的方案有FAC/FEC×6。 3.高度危险的定义：①腋窝淋巴结转移1-3和HER-2（+）；②腋窝淋巴结转移＞3。可选用的方案有：ＡＣ→Ｔ，FEC×3→T×3，TAC×6，也可用密集化疗。 如何评估一个乳腺癌病人复发和转移的危险度？ 乳腺癌病人都担心自己的病是否会复发？是否会转移？那么如何评估一个具体的乳腺癌病人复发和转移的危险度？下面作一 些介绍。 首先要了解病人的年龄、肿瘤最大直径（T）、腋窝淋巴结转移情况、癌细胞组织学分级、有无广泛的肿瘤周围血脉及淋巴管浸润、雌激素受体（ER）、孕激素受体（ER）、原癌基因HER-2 三者表达状况。 专家们根据上述情况，将复发和转移的危险度分三级，分别是低 危、中危和高危。 1．低危 腋窝淋巴结阴性，且具备所有下列特征：肿瘤最大直径≦2cm，且癌细胞组织学分级I级（分化良好）、且没有广泛的肿瘤周围
汉鼎好医友：中美专家远程会诊，晚期卵巢癌告别出国看病 过去10年，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%，卵巢癌成为致死率最高的妇科恶性肿瘤。美国先进的新疗法，让越来越多的国内卵巢癌患者选择出国看病。 汉鼎好医友介绍，手术是早期卵巢癌最有效的治疗手段，也是确诊、明确分期的必要手段。然而，很多晚期卵巢癌已失去手术机会，传统化疗效果不理想，这种情况持续了20多年。随着PARP抑制剂的问世，卵巢癌治疗得到显著改善，一些出国看病患者已因此获益。汉鼎好医友指出，卵巢癌未来的治疗方向可能是免疫疗法与PARP抑制剂的联合治疗。 真实案例： 两年前，程女士被确诊为卵巢癌，接受了手术治疗及化疗后好转出院。然而，去年4月复查时，程女士查出癌症复发转移。之后，她又改换了化疗方案。为明确下一步最佳治疗方案，程女士甚至打算出国看病。得知院内开通了中美远程会诊，她通过院内“好医友国际医疗中心”与美国顶级妇科癌症专家Dr Linnea I. Chap（林内娅·查帕博士）进行“面对面”视频会诊。作为美国乳腺癌和妇科癌症领域顶尖专家，她主持创建了若干乳腺癌和卵巢癌治疗方案，且精通癌症精准医疗等领域。她曾入选“名人录”，是美国前1%优秀医生，且每年都入选“美国顶级癌症医生”。 在1小时的视频中，Dr Chap详尽细致地解答了程女士和主治医生提出的所有问题。针对程女士的情况，她建议可采用贝伐单抗联合化疗，也可考虑内分泌治疗，并给出具体用药
建议。若病情出现进展，建议立即做BRCA基因检测，若为阳性，可用PARP抑制剂（奥拉帕利）。数据显示，奥拉帕利让复发性卵巢癌患者的无进展生存期延长了2年。去年8月，奥拉帕利已在国内上市并被纳入医保，程女士无需出国看病，美国专家的先进治疗方案就能在国内实现落地治疗。 汉鼎好医友提醒，出国看病对经济、身体条件都有较高要求，赴美就医注定只适合少数人。如今，通过汉鼎好医友，患者无需出国看病，最快24小时就能像程女士这样，在家门口与美国权威专家“面对面”，获取中美顶尖专家的多学科综合治疗方案，并在本地实现落地治疗，美国专家随访跟进。 作为上市公司汉鼎宇佑（300300SZ）控股跨境医疗平台，汉鼎好医友拥有美国本土医疗营业执照和知名医保公司，签约管理32个学科上万名美国医生，与美国顶尖医院合作良好；在国内，与200多家三甲医院共建“好医友国际医疗中心”，独创线上远程会诊到线下治疗、随访的闭环服务。确有必要时，可通过汉鼎好医友便捷出国看病。回国后，再返回当地医院进行后续治疗、随访，实现出国看病无缝衔接。
乳腺癌和肺癌基因检测项目计划书 一项目背景 乳腺癌是女性最常见的癌种，占女性恶性肿瘤的1/3，其发病率约为30/10万，即每年10万女性中有30位会患乳腺癌。男性也可患乳腺癌，但比例很低，男女比例约为1:100。 遗传性乳腺癌占全部乳腺癌的10%左右，而在遗传性乳腺癌患者中，有50%左右是由于BRCA1、BRCA2基因突变所引起，30%是由ATM、BARD1、BRIP1、CDH1、CHEK2、MSH6、MRE11A、MUTYH、NBN、NF1、PALB2、PTEN、RAD50、RAD51C、STK11、TP53这16个基因突变所致。BRCA1、BRCA2基因主要功能是参与细胞DNA修复、蛋白降解、调节基因转录、调节细胞周期等，当它们发生突变后，细胞不能进行正常的生理活动而发生恶性增殖，最终导致乳腺癌的发生。BRCA1、BRCA2基因突变的携带者一生患乳腺癌的几率可能高于80%。因此，对有家族史的个体（也包括男性）进行基因检测有助于乳腺癌的早发现，早干预，早治疗。 肺癌是肺部常见的恶性肿瘤，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在男性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，在女性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率屈居乳腺癌占第二位。 目前研究已发现有数十个基因与肺癌结肠癌的发生密切相关，而其中部分基因的突变又与靶向药物治疗的效果密切相关。如携带
EGFR基因敏感突变的肺癌患者，接受吉非替尼（易瑞沙）治疗疗效显著高于化疗药物，但这类敏感人群在欧美仅约10%，在中国也只有不到40%。又如，KRAS基因是肿瘤生长信号通路中的一个关键基因，如果结肠癌患者是KRAS野生型，接受西妥昔单抗治疗后，将近70%左右的患者会有明显获益，但如果患者携带KRAS耐药突变，则获益情况远不如传统化疗。因此，美国《NCCN指南》明确指出：患者在接受靶向药物治疗前应进行相关基因的检测，据此确定是否适合用药。因此，对潜在风险人群进行基因检测不仅有助于肺癌结肠癌的早发现早干预，对患者的靶向药物治疗也有重要的指导作用。 二市场调查 肿瘤的个性化用药基因检测是国家颁布的精准医疗计划重要的组成的部分，市场前景广阔，在美国这项检查已经纳入医保计划；在中国通过前期一些公司的市场宣传市场接受度高，预计市场规模可以达到百亿的规模。 市面上的主流二代测序公司都开展这项目，比较出名的是华大基因，达安基因，贝瑞和康，诺禾致源，上海伯豪，联川基因等，这些公司基本上采用卖服务的商业模式，自己获取标本，自己测序和分析。 三技术路线 1 总技术路线
如何解读乳腺癌免疫组化中的项目？ 乳腺癌术后病理中除描述有肿瘤具体分类名称、肿瘤大小、各切缘是否切除干净、淋巴结转移部位和数目以及血管淋巴管内和其他组织中有无侵润外，还有 一些重要的可以提示预后的免疫指标，通过分析这些指标可以指导治疗和估计 预后。以下是各医院检查中可能出现的常用免疫指标以及对它们的解读，仅供 参考：上海第十人民医院介入科刘玉金 北京同仁医院普外科肖晖 ER：雌激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好， 加号越多越好。 PR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。 正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍 然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。两 者同时阳性预后最好，如一个阳性一个阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。两者都是阴性预后不好。阳性者可以术后或术前使用内分泌治疗。 Her-2(CerbB-2)：人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因。它的过度表达 即出现加号表明患者预后不好。同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上 述两种激素受体可能缺乏。在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达 率可增高，其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。但Fish检测两个加号以上者有进行生物靶向治疗的 可能。即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。 以上三个都是阴性患者，医学上目前被叫做“三阴”性乳腺癌，预后相对较差， 缺乏药物治疗。 E-Cadherin：E-钙粘附蛋白是钙粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亚型的一种，集 中表达在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要 作用。它的高表达表明预后良好。 Ki-67index：是反应细胞增殖的一种增殖抗原，它的表达与乳腺癌发生、发展 有关，是一个不良预后因素。数值越高预后越不好。 P53：是一种肿瘤抑制基因，它的突变预示预后不良。P53突变率高的乳腺癌 细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。 CK5/6：是一种细胞角蛋白，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高， 总的讲阳性预后差。 EGFR：表皮生长因子受体，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高， 总的讲也是阳性提示临床预后差。
[13]Yang HJ，Liu VW，Wang Y，et al.Detection of hypermethylated genes in tumor and plasma of cervical cancer patients[J].Gyne? col Oncol，2004，93(2)：435-440. [14]Widschwendter A，Müller HM，Fiegl H，et al.DNA methylation in serum and tumors of cervical cancer patients[J].Clin Cancer Res，2004，10(2)：565-571. [15]Tanaka H，Tsuda H，Nishimura S，et al.Role of circulating free alu DNA in endometrial cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2012， 22(1)：82-86. [16]Wittenberger T，Sleigh S，Reisel D，et al.DNA methylation markers for early detection of women's cancer：promise and challenges[J].Epigenomics，2014，6(3)：311-327. [17]The Lancet Oncology.Liquid cancer biopsy：the future of cancer detection?[J].Lancet Oncol，2016，17(2)：123-129. （2016-02-23收稿）文章编号：1005-2216(2016)05-0409-05 妇科恶性肿瘤筛查中基因检测 技术的应用 王泽华，郭婧 摘要：近年来的研究认为癌症是一种基因疾病， 遗传性或获得性基因缺陷可导致癌症的发生和 发展。因而，基因检测技术在妇科肿瘤的筛查中 显得尤为重要。目前，人乳头瘤病毒（HPV）检测 已在宫颈癌筛查中广泛应用，对于遗传性卵巢癌 和子宫内膜癌高危群体，也可通过检测BRCA1/2 和MLH1/MSH2突变进行高危人群风险分层。 关键词：基因检测技术；妇科恶性肿瘤；筛查 中图分类号：R737.3文献标志码：C Use of genetic testing in the screening of gyneco? logic malignancies.WANG Ze-hua，GUO Jing.De? partment of Obstetrics and Gynecology，Union Hospi? tal，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan430022，China E-mail：zehuawang@https://www.doczj.com/doc/5815464054.html, Abstract:Cancer is considered a genetic disease.In?herited or acquired genetic disorders are involved in the malignant transformation and progression of tumors. In gynecologic oncology，genetic testing has captured global attention，especially in tumor screening.Cur? rently，HPV testing plays an essential role in cervical cancer screening；the detection of BRCA1/2and MLH1/ MSH2mutations has been strongly recommended to stratify patients who have a high risk of developing ovarian cancer and endometrial cancer，respectively. Keywords：genetic testing；gynecologic malignan? cies；screening 妇科恶性肿瘤因其较高的发病率及病死率，成为导致妇女死亡的主要原因之一。据文献报道，近年来我国三大妇科恶性肿瘤的发病率总体呈上升趋势，且发病年龄有年轻化趋势[1]。因而，能够早期发现、诊断及预防肿瘤的筛查手段显得尤为重要。 目前，各妇科肿瘤的主要筛查方法如下：（1）卵巢癌：经阴道超声及血清CA125、人附睾蛋白4（HE4）水平检测。（2）宫颈癌：宫颈液基细胞学（TCT或LCT），阴道镜+活检，人乳头瘤病毒（HPV）检测。（3）子宫内膜癌：内膜细胞学，经阴道超声及子宫内膜活检。而基因检测作为近几十年来迅速发展起来的新兴科技手段，其在妇科肿瘤的筛查与诊断中也起着越来越重要的作用。 目前，常用的基因检测技术主要分为以下4种：（1）核酸印迹杂交：从核酸分子混合液中检测特定大小核酸分子的方法，基于核酸变性和复性原理，根据被检样品不同又可分为DNA杂交（southern blot）、RNA杂交（northern blot）、点杂交和原位杂交。（2）聚合酶链反应（PCR）：扩增被检靶基因以提高敏感度。（3）DNA测序：识别DNA中的4种碱基，逐一读出全部基因序列，其双向测序是基因检测结果金标准，可用于检测未知基因。（4）基因芯片技术：是近年来发展十分迅速的大规模、高通量分子检测技术，生物样本中基因靶序列与固定有大量基因探针的基因芯片进行特异性杂交，检测其标记信号，对被检DNA序列信息进行高效解读和分析。 1基因检测与宫颈癌 宫颈细胞学检查作为宫颈癌的主要筛查手段已持续60余年，直到1995年在国际癌症研究机构（IARC）专题讨论会上，明确HPV感染是宫颈癌的关键和必要致病因素；其中，高危型HPV持续性感染与宫颈癌的发病密切相关，提出将HPV的检测作为筛查的手段之一。从HPV感染到宫颈癌发生 DOI：10.7504/fk2016040108 作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科，湖北武汉430022 电子信箱：zehuawang@https://www.doczj.com/doc/5815464054.html,