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卡芬太尼合成工艺技术

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卡芬太尼合成工艺操作步骤:

(1)将60.5g(0.929摩尔)氰化钾在181mL水中的溶液缓慢加入到127g(0.625mol)1-(β-苯乙基)-4-酮和87.1g (0.935mol)的搅拌溶液中,的苯胺在635mL的冰醋酸中在225°-230℃。在室温下搅拌105小时后,将反应混合物倒入900g冰和1610mL浓氢氧化铵的混合物中,搅拌200小时,在此期间沉淀出棕色固体。将固体过滤并用水洗涤。从异丙醇中重结晶得到总共125g(66%产率)的产物,1-(β-苯乙基)-4 - ((N-苯基氨基)-4-甲腈),为棕褐色结晶,熔点119°-120℃。

(2)将甲酸(600mL)以使混合物的温度不超过42℃的速度加入到600mL乙酸酐中,向该溶液中加入119g(0.39mol)1-(β-苯乙基) - 4-(N-苯基氨基)-4-腈在105-210℃下搅拌,室温放置过夜后,将反应混合物倒入冰水中,并用稀氢氧化钠溶液在pH7.4下碱化将固体过滤并过滤,用水洗涤,从甲醇中重结晶,得到产物1-(β-苯乙基)-4-(N-甲酰基-N-苯基氨基) - ,得到100.4g(77.3%产率)腈,为白色结晶,熔点136-138℃。

(3)向100g(0.30摩尔)1-(β-苯乙基)-4-(N-甲酰基-N-苯基氨基) - 腈的1.0克无水甲醇悬浮液中缓慢加入670克(18.4摩尔)氯化氢在2.0升无水甲醇中的溶液中。将所

得黄色溶液回流202小时,然后使甲醇蒸馏除去,直到在接下来的三个小时内收集到111.7L。在此期间,白色固体沉淀出来。将反应混合物冷却并过滤,得到79g(64.2%产率)产物,1-(β-苯乙基)-4-(N-苯基氨基)-4-亚甲酸二甲酯甲酯,为白色固体,mp 196-198℃ C(dec)。

(4)将79g(0.19摩尔)1-(β-苯乙基)-4-(N-苯基氨基) - 哌啶亚氨酸二盐酸盐在675ml水中的悬浮液用稀氢氧化钠溶液碱化至pH13。将固体过滤并用水洗涤。将固体在真空干燥器中干燥,得到61.5g(98.8%产率)产物,1-(β-苯乙基)-4-(苯基氨基) - 甲酰胺,为白色固体,mp 181-183℃

(5)将28.4g(0.088mol)1-(β-苯乙基)-4-(N-苯基氨基)-4-甲酰胺和17g氢氧化钾在114mL乙二醇中的溶液回流203小时。将反应混合物倒入228mL冰水中,并用浓盐酸酸化至pH3.5,在此期间沉淀出棕褐色固体。将固体过滤并用冷水洗涤。将固体悬浮于苯中,通过共沸蒸馏除去水。将混合物冷却并过滤,得到28g(98.3%产率)产物,1-(β-苯乙基) - (N-苯基氨基) - 羧酸,为白色固体,mp 254-255℃(分解)。

(6)将浓硫酸(12mL)缓慢加入到25.6g(0.079mol)1-(β-苯乙基)-4-(N-苯基氨基)-4-哌啶羧酸在95mL无水

甲醇中的搅拌悬浮液中。将所得溶液回流总共qq1903004211小时。将反应混合物冷却并倒入1L冰水中,在其上沉淀出胶状棕色固体。用稀氢氧化钠溶液使混合物达到pH9.,用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥并蒸发,得到21g粗产物,将其从N-己烷中重结晶,得到19.0g(71.1%产率)所需产物,1-(β-苯乙基)-4-(N-苯基氨基)-4-羧酸酯,为白色晶体,熔点92-93℃。

(7)将10.0g(0.03摩尔)1-(β-苯乙基) - (N-苯基氨基) - 羧酸甲酯和100g(0.77摩尔)丙酸酐的混合物加热至回流63小时。然后通过减压蒸馏除去大部分丙酸酐。将残余物在约100mL冰水中浆化,并用氢氧化铵使其碱性至pH12。混合物用氯仿萃取,萃取液用硫酸镁干燥,减压蒸发。将重约12g的残余物溶于50mL异丙醇中,并用溶解在50mL 异丙醇中的3.8g(0.03mol)草酸溶液处理。使产物在室温下结晶过夜。过滤并干燥后,得到12.2g(85%产率)草酸草丁酯或1-(β-苯乙基) - (N-丙酰基-N-苯基氨基)-4-羧酸甲酯草酸盐,熔点183-185℃ C。

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