第十三章中枢兴奋药
中枢兴奋药是指能提高中枢神经系统功能活动的药物。中枢神经系统各部分之间有许多神经通路密切联系，而中枢神经与外周神经又有密切联系，因此，本类药物的功能往往比较广泛，根据它们在治疗剂量时的主要作用部位可以分为（1）主要兴奋大脑皮层的药物，如咖啡因、茶碱，临床上常用于中枢功能抑制；（2）主要兴奋延髓的药物，如尼可刹米、樟脑等，临床上常用于呼吸中枢抑制；（3）主要兴奋脊髓的药物，如士的宁等，临床上常用于神经不全麻痹。这样分类并不是绝对的，随着剂量加大，中枢兴奋的部位也随之扩大，剂量过大会引起中枢各部位广泛兴奋，导致惊厥，进而可转为“超限抑制”，甚至导致死亡。
第一节大脑兴奋药
这类药物有咖啡因、苯丙胺等，主要作用于大脑皮层和脑干上部，能提高大脑的兴奋性和改善全身代谢活动。
咽啡因Caffeinum
咖啡因为黄嘌呤类生物碱，这类药物包括咖啡因、茶碱、柯柯碱等。茶叶含咖啡因1－5%，并有小量茶碱；咖啡含咖啡因1－2%；柯柯豆含1.5－3%和小量茶碱。目前我国主要用人工合成法生产咖啡因和茶碱。
咖啡因是白色针尖状结晶，味苦。难溶于水，在热水中能提高溶解度，略溶于乙醇。为制成便于使用的剂型，可加入佐剂制成可溶性复盐，如加苯甲酸钠于咖啡因中使成苯甲酸钠咖啡因。苯甲酸钠旧称安息香酸，故苯甲酸钠咖啡因常被简称为“安钠咖”。
[体内过程]本类药物易从胃肠道或注射部位吸收，在体内分布均匀。大部分药物在肝内脱去一部分甲基并被氧化，以甲基尿酸或3-甲基黄嘌呤的形式由尿排出，仅有小量以原形从尿液中排出。在体内转化和排泄的速度较快，作用时间较短，安全范围较大，不易产生蓄积作用。
[作用]
1.对中枢神经系统的作用：咖啡因对中枢神经系统有明显的兴奋作用。小剂量兴奋大脑皮层，剂量增大可兴奋延髓，超量则兴奋脊髓。
（1）咖啡因对大脑皮层有直接兴奋作用，能提高皮层细胞的兴奋性，表现为增强动物对刺激的反应，缩短反射的潜伏期，消除疲劳，并能短暂地增加肌肉工作能力。咖啡因对大脑的兴奋作用，一方面取决于动物的神经类型和机能状态，另一方面则取决于咖啡因的剂量。当动物的中枢处于抑制状态时，需要稍大的剂量才能产生治疗效应；如果动物处于消醒和敏感状态，剂量稍大易致过度兴奋。
实验证明，咖啡因主要能增强大脑皮层的兴奋过程，但并不减弱抑制过程。这一特性与乙醇或麻醉药等减弱抑制过程而引起的兴奋，有本质的区别，因而咖啡因可作为上述药物的直接对抗剂。
（2）一般治疗量的咖啡因对延髓影响不大，较大剂量时能兴奋延髓的呼吸中枢、血管
运动中枢和迷走神经中枢。对麻醉药及疾病导致的中枢抑制、呼吸减弱、血压下降，有明显的治疗作用。
（3）咖啡因对脊髓的兴奋作用较弱，但在大剂量时也会出现脊髓的过度兴奋，表现为不安和强直性惊厥。
2.对循环系统的作用：咖啡因对心脏和血管有两重作用，即中枢性作用和外周的直接作用。前者心率减慢，血管收缩；后者使心率加快，血管舒张。
（1）咖啡因对心脏的直接作用是使收缩力加强、心率加快、心输出量增加。但在整体动物中，由于咖啡因对迷走中枢的兴奋作用，可部分抵消其直接加快心率的作用，因此在一般治疗时，心率并无显著变化。当动物由于血量不足，心力衰竭导致循环血量不足而表现为代偿性心率加快时，咖啡因可加强心脏的作用，使心脏每搏输出量增加，并使心率趋向正常。过大剂量的咖啡因，其直接作用超过中枢作用，会导致心率加快甚至出现心律失常。在强心甙中毒时，心率减慢，这时使用咖啡因将会因其中枢作用而使心率减慢更显著。此外，咖啡因类药物对心脏的作用，可能还有交感神经参与。
（2）治疗量的咖啡因对血管的直接作用大于中枢作用，使冠状血管、肺血管、肾血管、骨胳肌血管舒张，有助于提高骨胳肌的活动力。在一般情况下，对血压没有明显的影响，但当低血压时，则可使血压回升。
3.其他作用：
（1）利尿：除增加肾滤外，还能抑制肾小管的重吸收，利尿作用是明显的。但其作用度和持续时间比其他专用的利尿药要弱得多。
（2）兴奋骨胳肌：咖啡因能直接兴奋骨胳肌，但作用很弱，对作用机理的解释也未统一。咖啡因消除疲劳、提高骨胳肌的工作能力，主要是由于它有兴奋中枢的作用。
（3）松弛平滑肌：咖啡因类药物对平滑肌有松弛作用，其中以茶碱的作用较强，咖啡因则只有较弱的作用。
（4）加强代谢：在咖啡因的作用下，可使体温回升0.2－0.5℃，气体代谢加强，并能影响机体中水、盐、糖及脂肪等的代谢，使血糖升高，血中游离脂肪酸增加。有报道说，兴奋剂量的咖啡因能提高动物对各种毒物的抵抗力，并能提高机体的免疫力。
[作用机理] 环腺苷酸（cAMP）是体内具有生理活性的重要物质，在调节机体的机能和代谢中起着第二信使的作用。当激素、递质和某些药物作为第一信使作用于受体时，同时激活腺苷酸环化酶，使三磷腺苷A（AP）转化成(cAMP)。CAMP再激活某些酶发挥一系列的生理效应。此后cAMP在细胞内被磷酸二酯酶水解为5-磷酸腺苷（5-AMP）而失去活性。咖啡因有抑制细胞内磷酸二酯酶的作用，因而使细胞内cAMP含量增加，这就增强了cAMP 的作用。肾上腺素也能增加组织内cAMP的含量，因此与咖啡因能相互增强作用。（图13－1）以上理论虽然说明了一些问题，但有些问题尚待进一步研究。
[有良反应]咖啡因是一种比较安全的中枢兴奋药，治疗剂量一般无不良反应，但剂量过大会引起脊髓兴奋而发生惊厥，最后可因超限性抑制而死亡。肌注高浓度的苯甲酸钠咖啡
因，可引起局部硬结，一般能自行恢复。
[应用]
1.在麻醉药中毒或危重病而致中枢抑制、呼吸麻痹时，咖啡因是一种良好的苏醒药。在麻醉中毒时，可静注较大剂量的咖啡因，视苏醒情况每1－3h肌肉注射小量来维持药效。衰弱病例需用咖啡因时，则用量不宜过大，间隔时亦要适当延长，而且以肌肉注射较好。
2.衰竭症时，咖啡因是一种良好的中枢兴奋药和强心药，能提高机体各种生理功能。但咖啡因本身不能产生能量，而是一种消耗性药物，故衰竭症需用咖啡因时，应以小剂量配合葡萄糖静脉注射，并配合营养疗法。切忌急于求成，单独作用大剂量咖啡因，以免家畜在一度兴奋后，又迅速衰竭而致死。
3.可用于急性心力衰竭。在瘦弱病牛进行腹腔、盆腔手术时，若发现呼吸减弱、心率加快、心搏减弱时（心跳每分钟120次以上），可马上静注小量咖啡因，有利于心跳加强，并使心率趋向正常，以保证手术顺利进行。心要时可在40min后再用一次。
4.咖啡因与溴化物合用，可以调节皮层活动，使紊乱的兴奋与抑制两过程的平衡得到恢复。
制剂
咖啡因内服：马2－6g；牛3－8g；羊、猪0.5－2g；犬0.2－0.5g。
苯甲酸钠咖啡因注射液（安钠咖注射液，CNB）规格：10ml∶1g；10ml∶2g；20ml∶2g。皮下或肌注：马、牛2－5g；猪、羊0.5－2g；犬0.1－0.3g。
安溴注射液含10%溴化钠和2.5%安钠咖。静注一次量：马、牛50－100ml；猪、羊10－20ml。
第二节延髓呼吸中枢兴奋药
本类药物多用于抢救一般呼吸抑制的患畜，抢救呼吸肌麻痹的效果不佳。最常用的是尼可刹米。
尼可刹米Nikethamidum
本品又名可拉明（Coraminum），是人工合成的吡啶类衍生物。为无色或淡黄色、澄明油状液体，放置冷处即成结晶。微有特异的香味，味微苦，有引温性。能与水任意混合，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。须密封保存。
[体内过程]内服或注射给药均易吸收，以静脉注射为最有效。在体内转变为烟酰胺，然后再被甲基化成为N-甲基烟酰胺，经尿排出。作用持续时间不长，一次静注只能维持10－20min，应根据临床表现及时补药。
[作用] 尼可刹米吸收后，能直接兴奋延髓呼吸中枢，并能刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸加深加快，对心血管没有直接作用，对循环系统的改善作用很弱，在中枢神经系统抑制时亦有苏醒作用。
尼可刹米的安全范围较大，很少出现副作用。但过量的尼可刹米则导致大脑和脊髓的过度兴奋，引起阵发性惊厥，最后转入抑制而致死。
[应用]尼可刹米是常用的呼吸中枢兴奋药，主要用于中枢抑制药中毒或其他疾病引起的中枢性呼吸抑制，也用于一氧化碳中毒、溺水及初生兽窒息等。对呼吸肌麻痹（如司可林中毒和链霉素急性中毒所导致的呼吸抑制）则效果不佳。
回苏灵Dimeflinum
回苏灵是人工合成的脑干兴奋药，化名为3-甲基-7-甲氧基-8-二甲胺基甲酮的盐酸盐。本品为白色结晶性粉末，味苦，能溶于水和酒精，应避光保存。
回苏灵对延髓的呼吸中枢有强烈的兴奋作用，效力比尼可刹米大，作用迅速，维持时间短，用药后能显著改善呼吸，增加肺换气量，降低动脉血二氧化碳分压，提高血氧饱和度。可用来治疗各种传染病和药物中毒引起的中枢性呼吸抑制。过量易引起惊厥，此时可试用短效巴比妥解救。孕畜忌用。
山梗菜碱Lobelinum
山梗菜碱又名洛贝林，是从山梗菜中提取的一种生碱，也可以人工合成。盐酸山梗菜碱为白色或微黄色结晶粉末，无臭、味苦。略溶于水，可溶于酒精，其1%水溶液呈酸性反应。遇光及热易分解变色，应避光保存。
本品不直接兴奋延髓，而是选择性地通过刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，同时也兴奋迷走中枢和血管运动中枢。本品作用快而弱，维持时间短，但安全范围大，不易引起惊厥。治疗剂量的山梗菜碱是无毒的。过量的山梗菜碱可导致心动过速，特大剂量可引起惊厥，并能由兴奋转入抑制而使呼吸麻痹，血压下降。临床上可用于各种原因引起的呼吸抑制、新生动物窒息等，但不宜用于呼吸肌麻痹。
樟脑Camphora
樟脑是一种结晶性硬块，有特殊臭味，味辛辣。不溶于水，易溶于醇等有机溶剂。宜密封贮存于阴凉处。樟脑易从各种给药部位吸收，吸收后大部分在肝脏氧化为樟脑醇（Campherol），再与葡萄糖醛酸结合而由尿排出，小部分（约10－20%）以原形由肾脏、支气管、汗腺、乳汁等排泄，对乳、肉品的质量有明显影响。
[作用和应用]
1.局部作用：樟脑制剂对局部有刺激作用，外用时能使局部血管扩张，增加局部血液循环，有利于炎症的消退与吸收。外用作为局部刺激药，对捩伤、挫伤、蜂窝组织炎、腱鞘炎等有消炎和镇痛作用。内服樟脑制剂能刺激胃肠粘膜，有健胃、消沫、驱风作用。中成药“十滴水”中即含有樟脑，治疗牛的瘤胃臌胀时，每次用100~150ml，加水稀释灌服，药效颇佳。
2.吸收作用：吸收后有强心和中枢兴奋作用，特别是对呼吸中枢的兴奋作用，并能扩张外周血管及加强汗腺分泌，使机体散热增强。临床上很少利用其吸收作用。
[注意事项] 宰前的家畜禁用樟脑，以免影响肉质。泌乳动物也不宜使用，因为樟脑除影响乳品质量外，还使乳腺退化，抑制乳汁分泌。
制剂
尼可刹米注射液规格：2ml∶0.5g；5ml∶1.25g。皮下、肌注或静注：马、牛2.5－5g；猪、羊0.25
－1g；犬0.125－0.5g。
回苏灵注射液规格：2ml∶8mg。肌注或静注：马、牛40－80mg；羊、猪8－16mg，静脉注射时宜用葡萄糖溶液稀释后缓慢注入。
酸盐山梗菜碱注射液规格：1ml∶3mg；1ml∶10mg。皮下注射：马0.1－0.15mg；牛0.05－0.15mg；羊、猪6－20mg；犬1－10mg。静脉注射：马0.05－0.1mg；牛0.03－0.1mg；犬3－5mg。
第三节脊髓兴奋药
这类药物的代表是士的宁，小剂量能提高脊髓反射兴奋性，大剂量引起强直性惊厥。
士的宁Strychninum
士的宁又名番木鳖碱，是由马钱（Stychnos nux-vomicaL．）的种子提取出的生物碱。常用其硝酸盐或盐酸盐，是无色结晶或白色粉末，无臭，味极苦。略溶于水，微溶于乙醇。应避光密封保存。
[体内过程]士的宁内服或注射均易吸收，吸收后均匀分布于体内。排泄很慢，大部分可在3－4d内排出，但其余的可在体内保持6－9d，故反复用药容易产生蓄积中毒。
[作用和应用]
1.士的宁吸收很快，对脊髓有高度敏感性，治疗剂量的士的宁即能提高脊髓反射的兴奋性，缩短脊髓反射时间，提高反射性运动的强度，但不破坏脊髓中枢间的交叉抑制，从而使受脊髓支配的骨胳肌紧张度增强，改善无力状态。临床上常用士的宁注射液来治疗神经不全麻痹，但必须在反射弧保持完整的情况下才有效，而且以穴位注射疗效较佳。剂量加大还能兴奋延髓呼吸中枢和血管运动中枢，并能提高大脑皮层的机能活动。
2.士的宁味极苦，在1∶1000000的浓度时，仍有苦味。临床上常用作苦味健胃药，内服后能反射性地引起胃肠的分泌增加，促进食欲，改善消化功能。
3.士的宁有改善视神经营养、兴奋视网膜的作用，间可用来治疗视弱和角膜翳。
[作用机理] 脊髓运动神经元的轴突一部分直达骨胳肌，其返回性侧支则与脊髓前角内特殊的中间神经元（闰绍细胞）发生突触关系。闰绍细胞又与原来的运动神经元及邻近的神经元发生突触关系。因此，一个运动神经元所产生的冲动，除沿轴突发出一个兴奋冲动外，还会同时作用于闰绍细胞，引起的闰绍细胞释放出抑制性递质甘氨酸，产生抑制性突触后电位（EPSP），形成负反馈调节，使骨胳肌的兴奋控制在适当的程度，并使伸肌和屈肌的运动调。
士的宁能阻断闰绍细胞与运动神经元间的突触传递，使EPSP不出现，而兴奋性突触后电位（EPSP）则不受士的宁的影响。这样一来，运动神经元地活动性便增加，兴奋无阻碍地扩布。在治疗剂量时，骨胳肌张力明显提高；剂量过大时，则肌张力过高而且减弱或消除了对抗肌（伸肌和屈肌）之间的交互抑制，出现强直性惊厥。
[中毒与解救]士的宁的安全范围较小，内服致死量：马、牛0.5mg/kg；猪0.5－1mg/kg；犬0.75mg/kg；猫2－3mg/kg；家禽5mg/kg。如注射给药，上述量的二分之一至十分之一即可使动物致死。士的宁中毒时，最先的症状是神经过敏、不安、肌肉震颤、颈部僵硬等。随
后震颤加剧，并逐渐出现脊髓性惊厥，所有骨胳肌全部强直收缩。由于伸肌力强，头向上向后仰起，咬肌强直，牙关紧闭，四肢伸直，脊柱略呈弓形，形成“角弓反张”姿势。起初这种惊厥是间歇性的，在间歇期任何轻微刺激均立即引起惊厥发作。随着中毒的加强，惊厥连续发作，最后窒息而死。
解救措施：①使用中枢抑制药，如水合氯醛、戊巴比妥钠等。由于士的宁在体内维持时间比较长，因此要根据症状不断补给药物。②保持环境安静，避免任何直接和间接刺激。③静注葡萄糖，以补充营养及增强机体的解毒能力。
制剂
硝酸士的宁注射液规格：1ml∶0.1mg；5ml∶10mg。皮下注射：马、牛15－30mg；猪、羊2－4mg；犬0.5－0.8mg。（盐酸的士宁注射液剂量同）
佛山兽医专科学校胡汉铭