兽药慢性毒性和致癌试验指导原则
一、概述
（一）定义与目的
慢性毒性和致癌试验是预测药物在临床应用中诱发癌症危险性的评价方法。在动物的大部分生命期间，经过反复给予受试药物后观察其呈现的慢性毒性作用及其剂量－反应关系，尤其是进行性和不可逆毒性作用及肿瘤疾患。确定受试药物的无作用剂量(NOEL)，作为最终评定受试药物能否应用于动物尤其是食品动物的依据。
为了确保慢性毒性和致癌试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。（二）适用范围
本指导原则适用于评价兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂对动物的慢性毒性和/或致癌性的测定。
长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生，某些器官组织细胞异常、药物结果与已知致癌物有关或代谢物与已知致癌物有关、作用机制为细胞毒类等情况下，要求进行致癌试验。
二、试验设计
（一）材料与方法
1.实验动物
（1）实验动物种类选择
一般要求选用两个种属的实验动物，即啮齿类和非啮齿类，目前已掌握大白鼠和小白鼠各品系的特点及诱发肿瘤的敏感性，故可优先将其用于慢性毒性和致癌试验。对活性不明的受试药物，则应选用两种性别的啮齿类和非啮齿类动物。
（2）动物的起始周龄和体重
慢性毒性试验期长，故一般用刚断乳的大鼠或小鼠。大鼠50～70g（出生3～4周），小鼠10～15g（出生3周）。动物个体体重的变动范围不超出各性别平均体重的20%。
（3）动物的性别和数量
每个剂量组的动物数应满足试验结束时进行统计学处理的要求，如大鼠40～60只（小鼠数应据此适当增加），一般雌雄各半，雌鼠应为非经产鼠、非孕鼠。如果将慢性毒性试验与致癌试验结合进行，每组雌雄动物数均应在50只以上。如计划在试验过程中定期剖杀动物，则动物数应相应增加。
（4）肿瘤自发率
实验动物的自然肿瘤发生率原则是控制到越低越好，但试验结果评价时主要是以在相同条件下观察对照组与各剂量组的肿瘤发生率及其剂量-反应关系作为判定依据。
2.受试药物
应与其他做非临床和临床试验的兽药为同批次产品。
3.仪器设备
一般生理生化和剖检仪器。
（二）试验步骤
1.剂量组设计
设3～5剂量组和一个对照组。高剂量组根据90天喂养试验确定，一般应引起一些毒性表现或损害作用，但不引起太多动物死亡；低剂量组不引起任何毒性作用；在高剂量和低剂量之间再设1～3剂量组，剂量可按几何级数或其他规律划分。对照组除了不给予受试药物外，其他各方面都应与试验组相同。如果受试药物使用了某种毒性不明的介质，则应同时设未处理对照和介质对照。
2.给药方法
经口给药，可加入饲料、饮水中或灌胃。如果受试药物是灌胃给药，应每周称体重两次，根据体重计算给予受试药物的量。
3.受试药物的配制及存放
（1）一般用蒸馏水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用植物油、医用淀粉、羧甲基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。受试药物应于灌胃前新鲜配制，除非有资料表明以溶液（或乳浊液、悬浊液）保存具有稳定性。同时应考虑使用的
介质可能对受试药物的吸收、分布、代谢或储存的影响；对理化性质的影响及由此引起的毒性特征的影响；对摄食量或饮水量或动物营养状况的影响。
（2）受试药物加入饲料中的量不能大于饲料量的5%；受试药物制备或存放时，要求不影响饲料的营养成分含量和性质。饲料中加入受试药物的量很少时，宜先将受试药物加入少量饲料中充分混匀后，再加入一定量饲料后混匀，如此反复3-4次。
4.饲料
（1）饲料中营养成分应能满足实验动物的营养需要。
（2）饲料的污染物如残余杀虫剂、多环芳烃化合物、雌激素、重金属、亚硝胺类化合物等的含量要控制；不饱和脂肪酸与硒的含量要限制，均应使其不影响受试药物的试验结果。
5.实验动物饲养管理
（1）同一间动物房中不得放置两种实验动物，也不能同时进行两种受试药物的毒性试验；
（2）动物料槽中的饲料每周至少要更换两次。
（3）试验期间，动物最好采用单笼饲养，且要求各组动物饲养条件（笼具、温度、光照、饲料等）严格一致。
6.试验期限
一般情况下，慢性试验期限不能少于6个月，致癌试验小鼠定为18个月，大鼠定为24个月。
7.观察指标
（1）一般观察，包括：
①对实验动物的一般健康状况每天至少进行一次观察和记录。对死亡动物要及时剖检；对有病或濒死的动物需分开放置或处死，并检测各项指标。
②动物出现异常，需详细记录肉眼所见、病变性质、时间、部位、大小、外形和发展等情况，对濒死动物要详细描述。
③试验期的前13周，每周要对全部动物分别称量体重，以后每4周一次，每周要检查和记录一次每只动物的采食量。如以后健康状况或体重无异常改变，可以每3个月检查一次。
（2）血液学检查
试验的第3、第6个月及以后每半年一次采试验鼠血进行血液学检测。血液学检指标包括血红蛋白，血细胞压积，红细胞计数，白细胞计数及嗜中性、嗜酸性、嗜碱性、淋巴、单核细胞的分类计数，血小板数和网织红细胞数，血凝试验等。大、小鼠每组每一性别不少于5只，且每次检查尽可能安排为同一动物。
（3）血液生化检测
试验的第3、第6个月及以后每半年一次采试验鼠血进行血液生化指标检测。血液生化检测指标包括谷丙转氨酶（ALT或SGPT）、谷草转氨酶（AST或SGOT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血糖（Glu）、血清白蛋白（Alb）、总蛋白（TP）、总胆固醇（TCH）和甘油三酯（TG）等。此外还可考虑测定碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、胆酸等。大、小鼠每组每一性别不少于5只，且每次检查尽可能安排为同一动物。
（4）病理检查
①大体剖检
所有试验动物，包括试验过程中死亡或濒死处理的动物以及试验结束处死的动物都应进行解剖和全面系统的肉眼观察。观察到的可疑病变和肿瘤部位均应固定保存，以备进一步做组织学检查。在试验过程中各组应剖检部分动物进行病理组织学检查，一般情况是每3-6个月检查一次。
②脏器称量
剖检试验动物的同时，称取体重及重要脏器重，计算脏体比值。脏器包括肝、肾、肾上腺、肺、脾、睾丸、附睾、卵巢、子宫、脑、心等，必要时还应选择其他脏器。
③组织病理学检查
凡是试验过程中死亡或濒死处理的动物都应进行组织病理学检查。试验期间和试验结束处死的动物先对高剂量组和对照组进行组织病理学检查，发现病变后再对较低剂量组相应器官及组织进行检查。应进行组织病理学检查的器官和组织如下表：
剖检系统器官组织
消化系统食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、肓肠、结肠、直肠、胰腺、肝
神经系统脑、脑垂体、周围神经、脊髓、眼
腺体肾上腺、甲状腺（包括甲状旁腺）、胸腺呼吸系统气管、肺、咽、喉、鼻
心血管系统及造血
系统
主动脉、心、骨髓、淋巴结、脾
泌尿及生殖系统肾、膀胱、前列腺、睾丸、附睾、精囊、子宫、卵巢、雌鼠乳腺
其他大体检查中观察到有损害的组织、肿块、皮肤
④电镜检查
有条件和需要时可酌情进行。
8.试验记录
认真填写“慢性毒性和致癌试验”原始记录。内容包括受试药物名称、试验依据、试验日期、试验人员签名等；实验动物来源、种属和品系、年龄、体重范围、数量、性别、购置日期、健康状态等；动物分组、受试药物给予记录等；试验观察（包括动物的一般表现、行为、中毒表现和死亡情况等）记录；血液学指标测定结果；血液生化指标测定结果；组织病理学检查（包括大体解剖、脏器重量、病理组织学检查等）结果等。
（三）数据处理分析
1.数据处理
（1）整理归纳各试验组动物的临床数据。
（2）整理试验动物的饮水量,求取各试验组动物饮水量的平均值(表述为?x±s）。
（3）整理试验动物的饲料摄入量和增重,求取各试验组动物的平均增重率(表述为?x±s）。
（4）整理测得的血液学指标，求取各指标的组内平均值(表述为?x±s）。
（5）整理测得的血液生化指标，求取各指标的组内平均值(表述为?x±s）。
（6）整理测得的动物体重及其主要脏器重量，计算脏/体比值(脏器系数),求取各试验组动物脏器系数的平均值(表述为?x±s）。
（7）归纳各试验组动物剖检和组织病理学检查结果。
2.数据分析
以适当的统计学方法分析上述整理的数据，比较试验组与对照组之间的差异性。计量资料采用方差分析或t检验，计数资料采用X2检验、泊松分布等。（四）结果评价
根据试验结果确定该兽药的最大无作用剂量（NOEL），并经有关专家评审后制定ADI。
（五）注意事项
1.除特别注明外，试验用水为蒸馏水，试剂为分析纯试剂，动物为SPF实验动物。
2.实验动物饲养环境要求达到SPF级。
三、试验报告
为公正、科学地评价药物的特殊毒性，对试验报告内容做如下要求：
1.试验目的。
2.试验时间与地点。
3.试验设计者、负责人、参加者及电子邮箱。
4.受试药物需注明兽药名称、生产厂家、规格、生产批号及用法与用量。
5.试验动物的品种与品系、体重、日龄或月龄、健康状况、检疫情况等。
6.归纳总结该药物的试验结果，评价受试药物在临床应用中诱发癌症危险性,确定受试药物的无作用剂量(NOEL)。
7.参考文献。
8.试验数据，应有详细的试验原始记录。原始资料保存处、联系人、电话。
9.试验单位（加盖公章）。
亚慢性毒性试验 2.3.9.1 目的 （1)检测消毒剂较长期染毒对实验动物的毒性作用及其靶器官，并确定其最大未观察到有害作用剂量。 （2)为慢性毒性和致癌试验的剂量设计提供依据。 2.3.9.2 实验动物 一般用啮齿类动物，首选大鼠。所用大鼠应为 4周～6 周龄者。全部试验至少需用 80 只动物。 2.3.9.3 试验分组 将实验动物随机分为4组(3个剂量组和1个对照组)，每组20只动物，雌雄各半。选择受试物剂量时，高剂量组应出现明显的毒性反应，但不引起死亡，如果出现动物死亡应不超过 10%；中间剂量组应可观察到轻微的毒性效应；低剂量组应不引起任何毒性效应(属未观察到有害作用剂量)。至于具体的剂量选择，可考虑高剂量为LD50的1/20~1/5，高、中、低3个剂量间的组距以3倍~5倍为宜，最低不小于2倍。另以受试物溶剂代替受试物进行试验，作为阴性对照组。 2.3.9.4 操作程序 （1）采用灌胃方式或将受试物掺入饲料经口染毒。 （2）灌胃法每天灌胃1次，每周称体重，并按体重调整受试物给予量。如受试物掺入饲料时，应定期称饲料消耗量，计算消毒剂摄入量。
（3）试验期为3个月(90d)，末次染毒后24h检测各项观察指标，然后处死实验动物，做病理学检查。 2.3.9.5 观察指标 观察指标，可因消毒剂毒理作用不同而异，一般至少包含以下方面。 （1）临床观察：观察动物中毒表现，每周称量体重1次，食物消耗量至少1次~2次。 （2)血液学检查：包括血红蛋白含量、红细胞数、白细胞及其分类计数、血小板数、网织红细胞数等。 （3)血液生物化学检查：例如天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、血清总蛋白和白蛋白、总胆固醇、总胆红素等。必要时，可根据所观察到的受试物毒性效应，或与受试物化学结构相似物质的毒性作用，选择其他一些生化指标。 （4)脏器重量：测量主要脏器(如肝、肾、肾上腺、睾丸等)的脏器重量和脏器系数。 （5)病理学检查：实验结束时，处死所有动物，进行系统解剖和肉眼观察，并将主要器官和组织（如心、肺、肝、肾、脾、脑、肾上腺、睾丸、卵巢、胃肠和系统解剖时发现的异常组织等）固定、保存。当各剂量组动物尸检未发现明显病变时，先进行高剂量组和阴性对照组动物肝、肾、胃、肠及其它重要的和可能受损的脏器的组织病理学检查。如发现病变，还应对中、低剂量组动物相应的器官进行组织病理学检查。 2.3.9.6 评价规定
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
附件四 则
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）就是药物非临床安全性评价得重要内容，它与其她毒理学研究尤其就是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切得联系，就是药物进入临床试验及上市得重要环节。拟用于人体得药物，应根据受试物拟用适应症与作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验就是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤得受试物得体外与体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤得固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组与染色体数目改变形式出现得DNA损伤得固定，一般被认为就是可遗传效应得基础，并且就是恶性肿瘤发展过程得环节之一（这种遗传学改变仅在复杂得恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤得试验中呈阳性得化合物为潜在致癌剂与/或致突变剂，即可能诱导癌与/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物得暴露与致癌性之间得关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似得关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但就是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应得化合物与可能引起癌症得化合物应引起同样得关注；此外，这些试验得结果可能还有助于解释致癌性得机制与试验结果。因此，在药物开发得过程中，遗传毒性试验得目得就是通过一系列试验来预测受试物就是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者与药品上市后使用人群得用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验得基本原则，并
介绍标准试验组合方案，以及对试验结果得综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物与化学药物得遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物得遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共与国药品管理法》得规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验得设计，应该在对受试物认知得基础上，遵循“具体问题具体分析”得原则。应根据受试物得结构特点、理化性质、已有得药理毒理研究信息、适应症与适用人群特点、临床用药方案选择合理得试验方法，设计适宜得试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面得分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验得基本原则，即随机、对照与重复得原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定得样品，一般用中试样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分得理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒与/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
毒理学作业 农药2,4-滴钠盐原药为白色粉末，水溶性，表1是其对SD大鼠的急性经口试验结果，请根据表中结果，给出该农药的90天亚慢性试验的试验方案，以及如何对保证实验质量予以控制。 表1 2，4-滴钠盐原药对SD大鼠急性毒性实验结果 剂量设置高剂量为25%LD50，中剂量为12.5%, 低剂量为6.3%。 雌性LD50为584mg/kg，高剂量为146mg/kg,中剂量为73mg/kg,低剂量为37mg/kg；雄性为501mg/kg，高剂量为125mg/kg，63mg/kg,低剂量为31mg/kg。 根据GB15670《农药登记毒理学实验方法》的农药急性毒性分级标准，2，4-滴钠盐原药的LD50>500mg/kg，属于低度农药。因此试验时选择SD大鼠的LD50为584mg/kg。
农药2,4-滴钠盐原药SD大鼠亚慢性毒性试验 目的;研究喂饲农药2,4-滴钠盐原药对大鼠的亚慢性毒性。 方法：取初断乳SD大鼠80只，雌雄各半按照体重随机分为4组。将2,4-滴钠盐原药按146、73、37mg/kg mg/kg剂量分别拌入饲料经口喂饲染毒90d。 观察：大鼠外观体征、体质量、进食情况等。在实验中期和末期采血检测检测血液学。试验末期检测血生化指标以及尿常规检查。实验结束时处死实验动物，计算脏器指数，并对主要脏器进行病理组织学观察。 1 材料和方法 1.1 受试物 农药2,4-滴钠盐原药，白色粉末，水溶性，由某地某农药公司提供。SPF级初断乳大鼠80只，雌雄各半，体质量50~100 g，由XXX实验动物研究所繁育场提供，动物合格证号为医动字第XX-XXXX号。 1.2 饲养与管理 SPF 环境条件下，同组同性别两只一笼喂养，自由进食和饮水。环境温度21～25℃，相对湿度40%～60%。严格控制昼夜交替。 1.3实验方法 试验前将雌、雄大鼠各半按体重随机分为3个剂量组和1个对照组，每组20只，将2,4-滴钠盐原药按146、73、37mg/kg mg/kg剂量分别均匀混入饲料中制成颗粒饲料辐照灭菌后分别供高、中、低剂量组动物食用，连续每日一次喂养90d；对照组给予不加受试物的正常饲料。 1.4 观察指标 1.4.1一般情况 试验期间观察动物的一般情况包括外观体征和行为活动、粪便性状、食物摄入量及体重变化等。 1.4.2血常规 在实验中期和末期按常规方法测定血液学指标 1.4.3血液生化指标 试验末期检测血液生化指标 1.4.5尿常规检查 尿常规测定颜色、pH值、比重(SG)、尿糖(GLU)、尿蛋白，将尿液离心，并对尿中沉淀物进行镜检。 1.4.6脏器病理 解剖动物，取心、肝、脾、肺、肾、胃肠、肾上腺、胸腺、脑和卵巢、睾丸等脏器，观察大体变化并称重（胃肠除外），计算脏器指数[脏器质量/体重）×100%]。 将解剖取得的脏器福尔马林固定，常规制片，HE 染色，光学显微镜进行病理组织学检查。
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 (3) 二、基本原则 (4) （一）实验管理 (4) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）受试物 (4) 1、中药与天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （二）试验设计的总体考虑 (5) 1、体外试验基本要求 (6) 2、体内试验基本要求 (9) （三）标准试验组合 (10) 1、标准组合试验应具备的特征 (11) 2、推荐的标准试验组合 (8) 3、标准试验组合的调整 (12) （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9) 四、结果分析与评价 (14) （一）体外试验结果的评价 (15) 1、体外试验阳性结果 (15) 2、体外试验阴性结果 (15)
（二）体内试验结果的评价 (16) 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16) 2、生殖细胞诱变剂的检测 (18) （三）综合分析与评价 (18) 五、遗传毒性研究进行的时间 (12) 六、参考文献 (19) 七、著者 (20) 八、相关注释 (21) 九、附录 (26)
一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。 根据检测的遗传学终点分为4种类型: 1检测基因突变（比如：Ames试验）; 2检测染色体畸变（比如：微核试验）; 3检测染色体组畸变（比如：体外CHL细胞染色体畸变、精原细胞染色体畸变试验）; 4检测DNA原始损伤（比如：单细胞凝胶电泳分析(singlecellgeleletrophoresis,SCGE)）。以上检测结果为呈阳性（除外假阳性）的化合物，为潜在人类致癌剂和/或致突变的物质。 FDA于2006年制定了遗传毒性试验结果的综合分析法指导原则（Guidanceforindustyandreviewstaff:Recommendedapproachestointegrationofgenetict oxicologystudyresults） 对遗传毒性试验的阳性结果评价和处理： ICHS2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 目前已建立的遗传毒性短期检测法已超过200种。 1 现行组合试验方案，用一组试验配套进行试验。200多种检测方法中,真正经过验证有合适灵敏度和特异度的大概不到10种。目前多数国家规定,如体内诱变试验显示1个或以上试验呈阳性结果,则需要进行生殖细胞遗传毒性测试。 2 各类遗传毒性试验方法的研究进展 2.1 检测基因突变 2.1.1 Ames试验Ames试验是检测化学物质基因突变的常用方法。常规的Ames试验选用四个测试菌株(TA97、TA98、TA100、TA102),最近有人提出增加TA1535测试菌株,该菌株特别适用于检测混合物的致突变性。目前出现的新生菌株具有更高的敏感性和特异性,如 YG7014、TG7108,缺乏编码O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶的ogtST基因,专用于对烷化剂引起的DNA损伤检测;引入乙酰转移酶基因的YG1024、YG1029菌株,对硝基芳烃和芳香胺的敏感性比原菌株高100倍以上[4]。测试代谢活化系统一般采用由Aro-clor1254(PCBs)诱导大鼠肝微粒体酶的S9;国外也有用人肝S9的报道,试验证明其代谢活性明显高于鼠S9[5,6]。为了克服S9制备上的困难和不稳定性,Josephy等将沙门氏菌的芳香胺N-乙酰转移酶基因和人类细胞色素P-450基因Cyp1A2引入细胞,构建了在无外源S9时也可检出芳香胺诱变性的Ames测试菌株如DJ4501A2[7]。 2.1.2 TK基因突变试验TK基因突变试验是一种哺乳动物体细胞基因正向突变试验,近年来其应用价值有明显的提高。TK基因编码胸苷激酶,该酶催化胸苷的磷酸化反应,生成胸苷单磷酸(TMP)。如果存在三氟苷(TFT)等嘧啶类似物,则产生异常的TMP,掺入DNA中导致细胞死亡。如受检物能引起TK基因突变,胸苷激酶则不能合成,而在核苷类似物的存在下能够存活。TK基因突变试验可检出包括点突变、大的缺失、重组、染色体异倍性和其他较大范围基因组改变在内的多种遗传改变。试验采用的靶细胞系主要有小鼠淋巴瘤细胞L5178Y以及
第三节慢性毒性作用及其试验方法 一、概念和试验目的 (一) 慢性毒性概念 慢性毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产生的毒性效应。 (二) 试验目的 慢性毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。 二、慢性毒性试验设计 （一）慢性毒性试验期限 一般认为工业毒理学慢性试验动物染毒6个月或更长时间；而环境毒理学与食品毒理学则要求实验动物染毒1年以上或2年。也有学者主张动物终生接触外来化合物才能全面反映外来化合物的慢性毒性效应，以及求出阈剂量或无作用剂量。 但是，也有学者认为大鼠为进行慢性毒性试验动物，接触受试化合物1年以上不一定必要。多次经验证明延长接触1年以上，大鼠也不再出现新的毒性效应(致癌试验除外)。例如有报道在122种化合物中，大鼠连续接触3个月之后才出现毒性效应的只有3种(占2.46%)，其它化合物均在3个月内已出现毒性效应。因此认为以大鼠为试验对象时连续接触外来化合物90天，即可确定受试化合物的长期无作用水平。但是，这种观点还存有争论。因此在食品及环境毒理学中进行慢性毒性试验，接触外来化合物的时间仍以2年为好。 （二）实验动物与饲养环境 1、实验动物 慢性毒性试验选择实验动物的条件与亚慢性毒性试验相同。但实验动物最好为纯系甚至同窝动物均匀分布于各剂量组。 实验动物年龄应较小，大鼠和小鼠应为初断奶者，即小鼠出生后3周，体重 10~12g；大鼠出生后3~4周，体重50~70g。性别要雌雄各半。 2、动物饲养环境
仿制药的晶型研究技术指导原则
目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................
流行性感冒病毒抗原检测试剂 注册申报资料技术指导原则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、范围 流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。 本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 三、注册申报要求 （一）综述资料 流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。