清洁验证程序
一. 目的：
生产设备、器具需经清洁，以防止可导致药品安全性、专属性、效价及纯度改变的污染。
该SMP 提供清洁验证指南，建立清洁验证实施的原则，使清洁验证符合国家现行GMP 法规。
虽然该 SMP 汇总了目前清洁验证方面的知识及经验，但某些清洁过程有其特性从而需要特定的取样、测试方法及可接受标准。
二. 范围：
适用于本公司生产活动过程中与产品直接接触的设备或器具的清洁验证。
三.定义：
见附件1。
四.职责：
验证办
－制定和升版本公司清洁验证管理程序，包括验证主计划；
－清洁验证文件（方案/报告）的审核；
－监督并指导清洁验证的实施；
－协调清洁验证工作中存在的问题（如验证偏差处理/变更，时间冲突等）；
－对验证活动的实施情况进行定期汇总及评审，为验证主计划的制定提供依据；
－清洁验证文件的分发和存档管理。对验证相关部门（QC 化学室、QC 微生物室、生产部、验证办）下发已批准的纸张版验证方案。
质量部
－批准清洁验证管理规程；
－批准清洁验证方案及报告；
－对清洁验证实施中的GMP 符合状况进行监督和指导；
－现场QA 负责对清洁验证的取样过程进行复核；
－参与清洁验证过程中的偏差及变更审核；
药品生产质量管理文件
质量控制
－参与清洁验证管理规程的审核；
－负责清洁验证方案及报告的审核；
－负责清洁验证过程中的取样及相关的检验工作，参与清洁验证过程中的偏差及变更处理；生产部
－建立符合实际的有效的清洁程序；
－参与清洁验证管理规程的审核；
－负责清洁验证文件的培训；
－负责清洁验证方案及报告的审核，特别是取样点的确定；
－负责清洁验证的实施及操作记录，参与清洁验证过程中的偏差及变更审核；
－根据本公司验证规程、GMP 的要求，与验证办共同完成清洁验证状态分析，并据此建立验证计划；
－参照清洁验证计划，将验证工作安排进生产时间表中；
五.工作程序：
5.1 实施清洁验证的条件
清洁验证开始之前应完成以下工作：
－清洁程序已批准。
－清洁验证方案已批准。
－执行清洁验证的设备已验证。
－清洁验证所用的化学检测方法已验证或确认。
－清洁验证所用的微生物检测方法已验证或确认。
5.2 分组原则
5.2.1 设备分组
针对某一产品做清洁验证时，设计及功能相近的设备可适当分组。
基于以下方面对设备进行分组：
相同的几何形状
相同的特性
设备材料的构成相同或相似
尺寸
所生产的产品相同或相似
对同一组设备，我们可以采用同样的清洁方法进行清洁，选择相对最难清洗的一台设备进行清洁验证，最难清洗的设备可考虑直接接触药品部位的几何形状最复杂，设备表面存在的死角最多，平时的清洁经验等因素。分组的原则应记录于方案中或在方案中指出参考文件。
5.2.2 产品分组
对于任一设备，列出与其接触的药品清单。理想的情形是该组中所有产品采用相同的清洁程序。基于产品特性，如清洁难易程度，该组产品可被细分为较小的产品组。对于这些小的产品组采用的是相同的清洁程序。对于一台/组设备所生产的品种采用不同的清洁程序或采用不同的清洁溶剂，在清洁验证时必须对每一清洁程序或每一种清洁溶剂的清洁分别进行验证。
此外含有激素成分的产品应分入特殊的组。该组产品应进行单独的清洁验证。根据具体情况，甚至要求采用专用设备生产。
5.3 验证产品、设备的选择
5.3.1 验证产品的选择
确定基于相同清洁程序所对应的产品组中的最难清洁的产品作为验证产品。
最难清洁的产品将用于代表该产品组进行清洁验证，如果清洁验证取得成功，那么该产品组中的其它产品采用该清洁程序，对于该设备是验证了的。
通过计算产品组中产品的药物活性成份的最难清洁值(DTC)来确定最难清洁产品。
基于以下方面计算 DTC 值：
剂型
产品本身
●药物活性成份含量
●赋形剂物化特性
●活性成份可溶性
工艺过程因素（是手工清洗还是在线清洗，使用后及清洁前的停留时间，是否连续生产） 设备因素
见附录 2，最难清洁值计算。
5.3.2 验证设备的选择
确定基于相同清洁程序所对应的设备组中的最难清洁的设备作为验证设备。
最难清洁的设备将用于代表该设备组进行清洁验证，如果清洁验证取得成功，那么该设备组中的其它设备采用该清洁程序，对于该组中的其它设备是验证了的。
5.4 次数
对于最差情况产品需进行连续 3 次成功的清洁过程。
如果一个产品组中出现有2个或多个最差情况产品（即相同的 DTC 值），则每个最差情况产品最少应进行连续2次成功的清洁过程；
引入新产品、增加新设备、设备发生重大改变或产品批量改变，应遵照附录 5、6、7、8的流程进行评估后确定验证批次。评估应写入验证方案；
清洁验证后所生产的产品，应在清洁验证报告批准后方可放行。个别批次可基于 QA 已审核并接受清洁验证的数据的基础上，针对具体情况在验证报告批准前放行产品。同步验证除外。5.5 取样及检测程序
5.5.1 取样
清洁验证中的取样应遵循“清洁验证取样SOP”的要求。
在该SOP中，对取样人资质、取样器具、冲洗溶剂、取样方法、取样量、样品容器、取样过程防护及样品标示等方面进行了描述。
水样、微生物样品、药物活性成分样品的储存条件应依据相关程序要求或在清洁验证方案中列出。取样活动在相应的台账上记录。
当验证取样进行完毕后，设备必须进行再次清洗，以保证去除所有来自验证过程中的异物。5.5.2 取样点的选择
有代表性的部位作为取样点。取样点的选择可基于设备结构、经验、擦拭试验、供应商提供的信息、历史数据或起草方案前的研发数据等。应特别关注设备上不同的阀门种类及其它难清洁的部位。
取样点的选择分析应记录在清洁验证方案中。取样点通常多于两点。建议在清洁验证方案和报告中以文字及图示的方式描述具体的取样位置。
在清洁验证方案中应注明取样点的材质。
5.5.3 取样及测试方法
在进行取样之前，应首先确认并记录该设备已遵照相应的清洁程序进行了清洁。这是取样的前提。
5.5.3.1 目检
在微生物取样及化学取样前进行目检并记录。
5.5.3.2 微生物取样
通常情况下，首先进行微生物取样，以避免化学取样时可能发生的潜在的污染。
微生物检测的方法依据相关程序要求。
5.5.3.3 化学取样
有两类化学取样方法。一种是直接取样，一种是间接取样。
直接取样：如棉签取样即为直接取样。
间接取样：如果棉签取样不适用，可以采用冲洗溶剂取样，冲洗样即为间接取样。如某部件位置不可直接取样时，可采其冲洗溶剂以测定药物活性成份和可溶性洗涤剂的残留。
冲洗溶剂量按 1ml/ cm2计算。
化学检验的程序参见各药物活性成份测试的 SOP。在清洁验证方案中应写明程序的编号及名称。在具体执行验证时，也可以选用其它适宜的方法进行化学残留的检查，如目检限度检查法、酸碱度测定法等，但是，这些方法必须经过验证后方可使用。
5.6 可接受标准
本公司生产药品包括中药制剂类、中西药制剂类、化学药制剂类、原料药类、中药提取物类总共五大类。对于每类药品清洁验证的微生物限度的可接受标准均相同。化学可接受标准依据其所含主要成分浓度是否确定而不同。具体如下:
5.6.1 微生物检验可接受标准
一般地，微生物可接受标准依据生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性和对产品的危险程度而制定。
棉签样的可接受标准为：
口服固体制剂≤100CFU/25cm2；口服液体制剂≤100CFU/25cm2；外用药≤100CFU/25cm2；
中药提取物≤100CFU/25cm2；原料药≤100CFU/25cm2；
5.6.2目检限度
与产品接触的表面无可见残留异物。
设备必须干燥。
备注：当在线清洗设备及管道内有冷凝水残留时，则需对残留的冷凝水进行微生物取样测试。
5.6.3最终冲洗水取样
目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产用水的微
生物污染。
取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。
检验方法：菌落计数法。
可接受标准：≤50CFU/ml
5.6.4 化学可接受标准
5.6.4.1 化学药类
活性成分浓度已确定时活性物质残留可接受标准（此类方法主要适用化学药类，也可适用本公司部分活性成分浓度确定的其它药品类。因活性成分浓度确定的药品有精确的检测方法及准确的含量测定，应用人体最大可允许残留量评价活性物质残留是比较准确科学的方法，详见附录3）棉签取样可接受标准
在验证中应当检查产品所有的活性成分，并分别设定限度。
限度的设定需要考虑产品 x 潜在的残留可能进入使用同一设备生产的产品 x+1 中，产品x 的残留将在产品 x+1 中被稀释，可以用稀释因子表示。
限度的设定/计算需按照以下三个步骤进行：
L1：人体最大可允许的残留量；
L2：最大可允许进入后续产品中的残留物总量，须考虑稀释因子；
L3：取样棉签中所允许的最大残留量，须考虑残留回收率；
L3 就是棉签样分析结果应当符合的可接受标准。计算过程参见附录3。
过程能力标准
以上基于安全数据所计算出的可接受限度可能与设备实际的清洁能力相差较远。因此化学检验可接受标准有时还应考虑生产设备的清洁过程能力，可包括对最难清洁区域及设备清洁能力历史状况进行评价。过程能力限度还应包括：
考虑分析方法的检测限度（理论上应大于最低检测限度的1 log ）
应低于目检限度
通常默认的过程能力的数值为100μg/100 cm2，因此计算所得L3 大于100μg/100 cm2时，采用100μg/100 cm2作为化学棉签取样可接受限度。
冲洗溶剂取样可接受标准
可接受限度的计算与棉签取样相近，计算过程参见附录 4。
同棉签取样一样，以上基于安全数据所计算出的可接受限度可能与设备实际的清洁能力相差较远。因此，冲洗溶剂取样可接受标准亦应考虑生产设备的清洁过程能力。
通常默认的过程能力的数值为10μg/ml，因此如以上 L3的计算结果大于10μg/ml时，采用
10μg/ml 作为冲洗溶剂取样可接受限度。
5.6.4.2 中药制剂类、中药提取物类
活性成分浓度不确定时残留物可接受标准（此类方法主要针对中药制剂及中药提取物类，适用于中药制剂和中药提取物的活性成分的测定项为定性及含量限度测试，即无定量检测。采用上批产品对下批产品的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准是比较准确科学的方法）
用此方法评估允许残留量需考虑的参数：
下一品种的批量（考虑产品分组中的最小批量）
最后一次清洗液的体积（ml）
取样面积（25 cm2/棉签）
与产品接触的设备链表面积总和（cm2）
取样效率:50％
棉签取样可接受标准
每一取样棉签最大允许残留量=10ppm×50%×下一品种最小批量×取样面积÷与产品接触的设备链表面积总和
同样该接受限度需考虑设备、清洁人员过程能力数值，通常默认的过程能力的数值为100μg/25 cm2，因此计算所得接受限度大于100μg/25 cm2时，采用 100μg/25 cm2作为化学棉签取样可接受限度。
冲洗溶剂取样可接受标准
可接受限度的计算与棉签取样相近，计算过程如下：
冲洗溶液最大允许残留物浓度=10ppm×下一品种最小批量×50%÷最后一次清洗液体积
同棉签取样一样，以上基于安全数据所计算出的可接受限度可能与设备实际的清洁能力相差较远。因此，冲洗溶剂取样可接受标准亦应考虑生产设备、清洁人员的清洁过程能力。
通常默认的过程能力的数值为10μg/ml，因此如以上的计算结果大于10μg/ml时，采用10μg/ml 作为冲洗溶剂取样可接受限度。
5.6.4.3 中西药制剂类
此类药品中既存在活性成分浓度确定的化学成分又同时存在活性成分浓度不确定的中药成分，活性物质残留可接受标准采用化学药类和中药制剂类、中药提取物类相结合的方法评价活性物
质残留是比较准确科学的方法。评估时对该类药品中的化学成分按照人体最大可允许残留量计算允许残留A，对该类药品中的中药成分按照上批产品对下批产品的污染不超过10ppm计算允许残留B。以A、B计算所得较小值确定为最终允许残留标准。
5.6.4.4 原料药类
原料药类的活性成分残留本公司采用上批产品对下批产品的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准。计算方法参考中药类计算方法。
5.6.4.5 其它类
在实际检测中经常遇到某一产品中同时存在几种未知浓度的活性物质，或因检测方法的局限性（如：检测限低于允许的残留量限度）按其产品的质量标准无法检测出残留物浓度。针对此情况本公司采用紫外分光光度法对样品进行检测。具体如下：
若活性成分未知或活性成分浓度不确定时：对水溶性成分（包括清洗剂）的潜在残留进行评价，同时以冲洗用水为空白。检测时以最终冲洗水作为样品在紫外—可见光波长范围内某一波长处测定吸收度，A样(max)≤0.05abs.
若已知活性成分浓度但检测方法存在局限性时：配制允许残留浓度的对照品（标准对照品或对照原料或对照药材）溶液。检测时以样品在紫外—可见光波长范围内的吸收度不高于对照品的吸收度为接受标准。
具体的波长根据测试的活性物质性质而定。若清洁验证的产品质量标准中明确规定了该活性物质的检测波长，则采用该波长作为测试波长；若质量标准中未规定测试波长，则采用扫描的方法在紫外—可见光波长范围内测试吸收值。
5.6.5 HPLC 未知峰调查
当实验室进行 HPLC 分析检验时，如发现待检验的已知活性成分之外的色谱峰（未知峰），应立即通知验证协调小组并展开调查。
验证小组一起对未知峰的潜在影响进行评价，将评价过程及结果写入验证报告中。
如果未知色谱峰得到鉴别，可按照附录 3 和 5.6.4 等方法确立相应的可接受标准。
5.7 设备放置时间和连续使用时间
5.7.1 设备放置时间
设备放置时间分以下两种情况：
设备使用后到开始清洗的最长放置时间
设备清洗后到开始使用的最长放置时间
以上最长放置时间的规定均需经过验证。
5.7.2 设备连续使用时间和部分清洁
在有些情况下，设备生产相同的产品仅更换批次时，不同批次之间的清洗可以省略。部分清洁不得使用洗涤剂，如果使用洗涤剂，必须经过验证。
必须通过验证来证明设备在一定期限内可以连续生产的最大批次。
验证需在每批之间及整个批次结束时对生产的产品监测以下项目：微生物指标、产品外观和有关物质。控制限度参照该产品的质量标准。
5.7.3 专用设备
残留物粘性较大或容易造成滞留或生产工艺特别要求时，应当采用专用设备。
专用设备的清洁验证必须遵循本规程的规定，但是可接受标准和验证方法可以不同。
本公司所有专用设备清洁验证可接受标准均遵循以下标准：
清洁完毕目检无可见异物
计算化学残留时，首先确定在该设备生产的药品所属种类，然后根据药品种类分别参考相应的可接受标准。
微生物检测限度（≤100CFU/25cm2 或≤50CFU/ml）
5.8 验证结果超限时的处理
当验证结果超限时，必须立即报告验证小组并填写偏差处理单。验证小组采取以下的措施：
制订必要的措施，使已经出现的问题得到解决（如已生产产品暂控等）。
根据出现的验证结果超标情况，对整个验证过程（包括清洁程序、执行情况、取样方法、未知峰来源的追溯与排除等）进行调查，并制订相应改进方案。
对验证结果超标产生的影响进行分析（包括对相关产品的影响与对清洁验证结果的影响析） 按照改进方案，针对不符合项（包括其它相关项）重新制定验证计划并实施验证。
应对所有调查过程及结论进行记录。
5.9 变更控制和再验证
已验证的清洁程序发生可能对清洁效果有影响的改变时，需要按照变更控制程序进行。
当发生以下情况时（并不仅限于此），应进行评价（执行变更控制程序）以确定是否需要实施再验证：
增加新产品（参见附录 5）
清洁程序发生显著改变，如改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等，验证批次为 3 次。
增加新的生产设备或清洁设备（参见附录 6）
改变可接受标准
其它任何可能会影响清洁过程有效性的改变（如：设备发生重大改变，产品批量改变等）（参见附录 7 和 8）
这种评价应该基于：
变更的历史情况
历史试验和控制数据
法律法规方面要求的改变
同时清洁验证应当考虑进行周期性的再验证。CIP 清洗应最长 5 年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证；手工清洗应最长 3 年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证。
六. 参考文献
2010修订GMP
药品生产验证指南
七. 相关规程及记录
1.《验证组织与实施》
2.《验证主计划》
八. 附录
附录1. 术语定义
附录2. 最难清洁值计算
附录3. 棉签取样可接受标准计算
附录4. 冲洗溶剂取样可接受标准计算
附录5. 新产品引入时清洁验证流程图
附录6. 新设备引入清洁验证流程图
附录7. 设备重大变更时清洁验证流程图
附录8. 产品组中产品批量改变/最大日服用剂量改变/NOEL 值改变时设备清洁验证流程图
附录1 术语定义
清洁验证－指建立文件化证明，确保清洗工艺符合其预先设定的标准和质量要求。
清洁程序－指执行清洗操作的详细说明。
预清洁验证－指在产品释放前执行的清洁验证。
同步清洁验证－指按照预先设定的计划随生产和产品部署执行的清洁验证，在清洁验证期间产品的释放须按照清洁验证样品的测试结果决定。
可接受标准－指执行完相应的清洁验证后，API、清洁剂和生物负荷的科学合理的残留限度。设备－指在药物生产区域使用到的接触产品的每件非器具类装置，所有设备必须进行清洁验证。
器具－指在药物生产区域使用到的辅助类器皿和工具，如刮铲和料桶等。器具须按照适宜的清洁程序进行清洗，可以不进行清洁验证，建议采用抛弃型器具。
清洁确认－进行周期性的微生物和理化测试，确认已验证的清洁程序仍然符合验证结论。清洁确认可以用于确认试机物料可以被充分地从设备上清洗掉。
附录 2 最难清洁值计算
由生产、质量控制、质量保证、验证组成的团队对 DTC 值进行评估，并在该类文件上签字确认所给出的分数是准确的。下面列出了强制性标准和可选标准，其他具体的标准可以附加于强制性标准使用。
强制性标准
附录 3 棉签取样可接受标准计算
L1 人体最大可允许的残留量
L1=NOEL
NOEL (No Observable Effect Level): 活性物质对人体无显著性影响水平值
如果无法得到 NOEL 值，可以用另外一种方法，日治疗剂量（TD）乘以安全因子（SF）来代替 NOEL。即：L1=TD * SF
安全因子的选择范围可以依据以下原则:
外用产品: SF=1/10 - 1/100
口服产品: SF=1/100 -1/1000
新的化学物质/无菌产品: SF=1/1000 -1/10000
备注：如果无特殊要求，外用产品推荐使用 1/100，口服产品推荐使用 1/1000，新的化学物质/无菌产品推荐使用1/10000。
L2 最大可允许进入后续产品中的残留物总量
L2=L1*(LDR)
LDR：产品组中批量（BS）与最大日服用剂量（HDD）的最小比值，即：BS/HDD 的最小值。
L3 取样棉签中所允许的最大残留量
L3 是化学棉签取样可接受限度，基于以下数据进行计算：
取样面积(SS, sampled surface)
一般取 100 cm2左右
产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积(SES)
如果整个设备链对某一产品是专用的，则最长设备链的内表面积则应是整个设备链的面积。 取样效率(SR, sample recovery)
取样效率在进行分析方法验证时确定。在进行分析方法验证时，原则上应保证取样效率≥ 60％。在计算可接受限度时取样效率采用50％。
L3=L2 * ( SS/SES ) * SR
总公式棉签取样可接受限度
L3= (L1* (LDR)) * SS * SR
SES
附录 4 冲洗溶剂取样可接受标准计算
可接受限度的计算与棉签样计算相近，依据以下方法：
L1：与棉签取样相同
L2：与棉签取样相同
L3 = L2 * ( SS / SES ) * SR / V
其中
SS：冲洗溶剂所冲洗的面积
V：冲洗溶剂体积
冲洗溶剂可接受限度的单位为μg/ml，而不是μg/棉签。
备注：当同时引入多个新产品时，可以依据产品的特性对其进行分组，分组方法需有文件支持。产品组中DTC 最大的产品依据该流程进行验证。
附录 7 设备重大变更时清洁验证流程图
附录 8 产品组中产品批量改变／最大日服用剂量改变／NOEL 值改变时设备清洁验证流程图
生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案 目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4. 验证正文 4.1 验证前确认 4.2 验证方法描述 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 4.3.2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录
1.概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。 清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。 2.目的 本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3. 验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 组长：xxx 组员：xxx、xxx 3.2验证小组职责 组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。 组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。 组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。 组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。 4. 验证正文 4.1验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受天平编号：校验有效期□接受□不接受批号：
4.2 检测方法描述 4.2.1检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。 根据测得的吸收度来计算样品残留的量。 4.2.2贮备液的配制 取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。 4.2.3计算 测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算： A样 C样=×C对 A对 A：分别为样品和贮备液的吸收度 C：分别为样品和贮备液的溶液浓度 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察中，见4.3.2章节。 4.3.1.1最大吸收波长的确定 取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。 结果：最合适的最大吸收波长为：nm，吸收图谱见附录3 4.3.1.2最低检测限/定量限 采用50μg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。 检测限以1/3的最低定量限计算。
原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，
但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。 2 原料药生产清洁验证范围的确定
原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员
部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案
原料药清洁验证方案
振动筛：
2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序
清洁验证取样方法及检验方法验证方案
1.概述 (3) 2.目的 (3) 3.适用范围 (3) 4.职责 (4) 5.验证条件 (4) 6.验证时间计划 (4) 7.验证要求及标准 (2) 8.验证实施 (7) 9. 验证结果评定与结论 (7) 10. 拟定再验证周期 (7) 11. 附件 (7)
1.概述： 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，所以检测方 2.目的： 考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3.适用范围： 清洁验证取样方法及检验方法。 5.条件 5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1）
5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2） 5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3） 5.4.风险识别 5.4.2.通过对风险的识别，针对关键风险控制点进行控制，以降低风险至可接受标准。 5.4.3.采取控制措施后风险再评估记录（记录见附件4） 5.4.4.验证小组人员培训及考核记录（记录见附件5） 6.验证时间计划：从 2014 年6月 2 日开始至 2014 年6 月18日完成。 7.验证要求及标准 严格按照该方案进行验证，符合新版GMP对清洁验证的要求。 8.验证实施 8.1.验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受电子天平编号：校验有效期□接受□不接受批号： 确认人：日期：年月日 复核人：日期：年月日 8.2.检验方法描述
清洁验证方法 清洁验证 1.0介绍 清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的 生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。 通过理论计算和数据分析确定一个…清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证 过程中，应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往 往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确 认结合在一起作为一个方案加以实施。 本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围 3.验证工作 3.1总则 在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一
的编号。在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁 验证。在实 施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类 验证 常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到 了适 当的清洁状态。 3.2准备验证文件 验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证 文件 须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和 仪表 的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。 一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功能和故障来打分：1) 影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然 后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。 在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出以下题目：介绍、背景、范围、执行人、试验规程(每一试验包括：目的，所 需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验 证的任 何试验方法必须预先得到批准。同时用于测定流量、压力、温度等的仪器必 须符合
目的： 1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 适用于以下设备、容器具的清洁验证 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证领导小组成员 主要职责：
对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。 2、验证实施小组成员 主要职责： 起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。 2、验证计划 2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容： 3.1验证所需文件
本报告属原创。以下为在做本报告中的体会： 1、风险评估不在于形式，如本评估报告可以不用单独成文，也可以 截取部分，纳入清洁验证的验证方案中，作者个人认为更为恰当。本报告仅仅是由于其用途是为了新建厂房的数个车间的清洁验证统一适用，所以单独成文。 2、由于本人水平有限，感觉在做鱼骨图和FMEA的风险项目时分类 不太清晰，，对于风险项目的评分更有商榷之处，但这已经是经过几稿的结果，实在没有时间和精力进一步加以完善，如有高手指正，不胜感激。 3、实施风险评估的必须前提：必须对工艺有充分的了解！ 4、如需转载，请注明作者：云南my999。 谢谢！ 一．质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。
二 .范围 评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： ?生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。 ?物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。 ?清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。 ?该岗位操作人员的规范操作及培训。 三 .评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 ?风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 ?风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。 ?判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为十级。 严重程度的评定等级表（S） 发生的可能性的评定等级表（P）
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
取样方法回收率实验研究 1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。 2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。 3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。 4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。 5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。 6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。用同法共取三个样品。一起送至化验室。 7.样品检测和回收率计算 8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。 9.检测结果记录：
HPLC 检测的样品浓度=20 ???对对样稀释倍数 A C A = 对 对 样A C A ? 50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2 ×50cm 2 =10mg 50cm 2 取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml 公式：回收率=50cm 2 取样量/50cm 2 涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率= 评价人： 日期：
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页 制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006 分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代 审核人批准人生效日期年月日 目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵 任 者：生产车间、质量保证部 程 序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重） 其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量；
40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。 1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料 所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较
副本编号： ***制药厂 颁发部门： 技术质量科题目： 设备清洁验证中的取样方法 共6页 第1页 文件编码：SOP―A7―005版本号： 01 替代：起草： 部门审查：QA审查：批准：执行日期： 2008-01-25 变更记载： 修订号：批准： 执行日期： 变更原因及目的： 文件副本分发明细 质监部01 药检中心02 提取车间03 正本：技术质量科副本编号：01-03
一.目的 建立设备清洁验证中的取样方法，以规范设备清洁验证中的残留物取样方法，确保所取的样品具有代表性和有效性，防止由于取样不当，而造成错误的验证结果。 二.范围 本标准适用于***分厂精烘包洁净区内原料药生产关键设备的清洁验证中的取样方法规定，包括：擦拭取样方法和最终淋洗水取样方法。 三.职责 1、洁净区设备清洗人员：应严格按设备清洁SOP规定，对设备进行清洁、记录； 2、药检中心取样人员：负责在设备清洁验证中，按本取样方法规定取样、记录； 3、药检中心主任：负责按本规程规定，确保其正确实施； 4、质量科、质监部：负责按本规程规定，进行监督管理。 四.程序 1、总则 1.1设备清洁验证中，需对设备清洁后进行残留物质取样、检测，必须确定取样位置。取样位置的确定原则是设备上的最难清洁部位作为取样点，目的是保证取样在设备清洁后的最差部位上进行； 1.2取残留物样的取样方法有最终淋洗水取样和擦拭取样二种方法，各自适用于不同设备的取样，具体要求如下； 1.2.1最终淋洗水取样：为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体和浆料生产设备。 1.2.2擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。 1.3不管是何种取样方法，在对化学残留物和微生物残留物取样时，应先取微生物残留样，后取化学残留物样，以防止后取微生物样时，样品受到污染； 1.4取样方法应经过验证，以证明其适用性。取样方法的验证实际上是对溶剂或和药签的选择、取样人员操作、残留物转移到溶剂或和药签、样品溶出（萃取）过程全面考察； 1.5设备清洁验证中取样，应从设备最终每一次淋洗结束后进行，以确定设备的淋洗次数。但是，在每一次淋洗时，如残留物检测不合格，不能进行重复取样，直至检测合格，这表明淋洗次数不足够。 2、最难清洁部位和取样点 2.1根据取样点确定原则，确定最难清洁部位为取样点，具体要求如下；
生产设备清洁后取样方法与检验方法验证方案 目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4、验证正文 4、1 验证前确认 4、2 验证方法描述 4、3 验证内容 4、3、1检测方法验证部分 4、3、2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录
1.概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留,为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其她品种,故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法与淋洗法。 2.目的 本验证方案的目的就是考察清洗验证涉及取样过程与所用检测方法的过程,就是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察,考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3、验证小组成员与职责 3、1验证小组成员 组长:xxx 组员:xxx、xxx 3、2验证小组职责 组长:质量副总经理xxx,负责批准验证方案与验证报告。 组员:xxx,参与验证方案的制定,对验证操作过程监督检查,收集验证资料与数据,参与起草验证方案与验证报告。 组员:xxx,负责参与验证方案的制定,对所取样品进行化验,收集数据并报告结果,审核验证报告。 组员:xxx,负责审核验证方案,审核清洁验证方案与报告,协助验证方案的实施,并审核验证报告。 4、验证正文 4、1验证前确认 棉花/棉签材质:棉签 紫外分光光度计编号: 校验有效期□接受□不接受天平编号: 校验有效期□接受□不接受批号: 4、2 检测方法描述 4、2、1检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团,如双键的苯环等,故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿,在合适的最大的吸收波长处,以甲醇为空白,测定样品溶液的吸收度。根
一引言 1 概述 贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有详细、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程包括：氯化反应罐、酯化反应罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。 2 目的 通过对反应罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，能够达到保证药品质量的目标，文件资料符合GMP的管理要求，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。 3验证类别 本次验证为同步验证。 二参考资料 本文件参考了以下标准和指南： 1.中华人民共和国药典（2010版） 2.GMP（2010年修订版） 3.药品GMP指南 4.药品生产验证指南（2003版） 三验证准备 1 验证人员及职责 1.1 各部门的验证职责 质量负责人： 批准验证方案、验证报告。 生产负责人： 审核验证方案、验证报告。 生产运营部职责： 审核验证方案、验证报告。 提供公用系统保证。 提供设备维修保证。 针对不一致项界定解决办法。 负责测量仪器的校验，并提供校验证书。 生产车间职责： 起草、审核验证方案、验证报告。 组织实施验证方案。 收集相关数据，编写相关的验证报告。 对参与验证的人员完成必需的的培训。 指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。 确定最终的SOP。 质量管理部职责：
清洁验证取样方法及检验方法验证方 案
文档仅供参考，不当之处，请联系改正。 清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码：EL-YZ54010-01 四川诺迪康威光制药有限公司 目录
1.概述 (3) 2.目的 (3) 3.适用范围 (3) 4.职责 (4) 5.验证条件 (4) 6.验证时间计划 (4) 7.验证要求及标准 (2) 8.验证实施 (7) 9. 验证结果评定与结论 (7) 10. 拟定再验证周期 (7) 11. 附件 (7)
1.概述： 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其它品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般一般的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，因此检测方 2.目的： 考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3.适用范围： 清洁验证取样方法及检验方法。 4.职责
5. 5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1） 5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2） 5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3） 5.4.风险识别 5.4.1.本次风险评估根据公司《质量风险管理规程》要求进行。
5.4.2. 险至可接受标准。 5.4.3.采取控制措施后风险再评估记录（记录见附件4） 5.4.4.验证小组人员培训及考核记录（记录见附件5） 6.验证时间计划：从年6月 2 日开始至年6 月18日完成。 7.验证要求及标准 严格按照该方案进行验证，符合新版GMP对清洁验证的要求。 8.验证实施 8.1.验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受电子天平编号：校验有效期□接受□不接受 批号： 确认人：日期：年月日
生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案目录 概述 目的 验证小组成员与职责 验证小组成员 验证小组职责 4. 验证正文 4.1 验证前确认 4.2 验证方法描述 4.3 验证内容 检测方法验证部分 综合回收率验证 偏差总结 再验证情况 补充与修定 评价与结论 附录 概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设
备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。 目的 本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3. 验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 组长：xxx 组员：xxx、xxx 3.2验证小组职责 组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。 组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。 组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。 组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。 4. 验证正文 4.1验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受
天平编号：校验有效期□接受□不接受 批号： 4.2 检测方法描述 检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。 比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。根据测得的吸收度来计算样品残留的量。 贮备液的配制 取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。 计算 测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算： A样 C样=×C对 A对 A：分别为样品和贮备液的吸收度 C：分别为样品和贮备液的溶液浓度 4.3 验证内容 检测方法验证部分
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
酒精精馏塔清洁验证方案 Prepared on 24 November 2020
酒精精馏塔清洁验证方案1. 适用范围 本方案适用于JS-600型酒精精馏塔清洁再验证。 2. 职责 生产部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施。 质量部QC：负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结果的正确可靠。 QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证 工作，并总结验证结果，起草验证报告。 质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。 总经理：负责清洁验证方案及报告的批准。 3. 概述 . 我公司固体制剂车间采用酒精精馏塔对中药材醇提后酒精的原液回收利用的设备，由于该机用于复方丹参片、复方板蓝根颗粒、复方黄连素片、龙胆泻肝片、小柴胡、元胡止痛片等多个品种中药材浓缩、醇沉的生产，为了证实所制订清洁SOP的清洁效果具有良好的重现性，需要对《酒精精馏塔清洁SOP》的清洁效果进行验证。 . 清洁后的验证评估项目：物理外观检查、微生物限度检查、残留物限度检查；如果清洁后各评估项目均达到了预先设定的标准，则说明按该清洁程序清洁设备是可以达到要求的清洁消毒效果的（注：微生物验证的取样应在化学验证取样之前进行）。 4. 验证目的 为确认当设备按制订的清洁SOP进行清洁后，设备的外观清洁效果、消毒效果及残留物限度始终能达到工艺要求的标准。
5. 执行的清洁程序:《酒精精馏塔清洁SOP》 . 先用饮用水冲洗酒精精馏塔的蒸馏釜内，清除罐内药渣。 . 每批生产结束后，向蒸馏釜中注入饮用水约2/3左右，煮沸浸泡30分钟，排掉废水；向蒸馏釜内注入两至三次饮用水，再冲洗至排水点出水无色、无味。 .物料管路采用饮用水用气动泵打循环反复冲洗数次，至排水点出水无色、无味。 6. 参照产品的选定 本设备用于多个品种酒精蒸馏的生产，我们以每一品种对下一品种污染不能超过10ppm的原则为考核指标，确定残留量限度。将检验结果与可接受限度比较，若低于残留物限度，则可证实清洁SOP的有效性。根据产品的实际情况，复方丹参片、复方板蓝根颗粒、复方黄连素片、龙胆泻肝片、小柴胡颗粒、元胡止痛片，确定板蓝根的(R,S)-告依春为最难清洗物质，且微溶于水；因此，我们选择复方板蓝根颗粒中大青叶的生产后的清洗作为最差条件进行验证； 7. 验证方法 . 化学验证 物理外观检查 . 检验方法：目视检查法 . 可接受标准：目视检查酒精精馏清洁后的水应无残留药物、无残留气味，无污迹。残留物限度检查 7取样：由于最大允许的残留量很小，故我们取最后用1500L清洁后的水取100ML检测板蓝根中的(R,S)-告依春含量。 7检验方法：取最后清洁后的水100ML，滤过，取续滤液作为供试品溶液。参照板蓝根药材的(R,S)-告依春含量检测项下检测。 可接受标准： . 复方板蓝根浸膏