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本科毕业论文
题目：手性固定相法和柱前衍生化法
分离分析奥美拉唑对映体
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摘要
含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。手性药物的生物活性与其立体构型密切相关。由于手性药物的不同对映体对生物体的生理活性不同，所以合成和分离出纯净的对映体就是人类梦昧以求的事业。本文采用手性固定相法和柱前衍生化法对质子泵抑制剂奥美拉唑对映体进行了分离，并比较了两种方法的各自最优分离条件。
1. 手性固定相法分离奥美拉唑对映体
手性固定相高效液相色谱法对质子泵抑制剂（奥美拉唑）对映异构体进行分离分析方法的研究，以CHIRALCEL OD-RH为色谱柱，考察了流动相组成、比例、流速和柱温等因素对拉唑类手性药物对映体分离分析的影响，确定了各药物的最佳分离条件，为此类药物的研究开发及质量控制提供技术支撑。结果：在磷酸氢二钠(20 mmol/L, pH5.5)-乙腈(40:60, v/v)；流速为0.4 mL/min；柱温为15℃；检测波长为290 nm的色谱条件下，奥美拉唑对映体得到部分分离(Rs: 1.0)。
2.柱前衍生化法分离奥美拉唑对映体
同时本文还采用了柱前衍生化法考察了奥美拉唑对映体最优分离条
件。以(S)-(+)-樟脑磺酰氯作柱前手性衍生化试剂，对奥美拉唑对映体进行了手性分离研究。实验考察了衍生化时间、试剂用量、流动相组成及其pH等因素对分离的影响。在Dikma Diamonsil C18色谱柱上，流动相为醋酸铵溶液（10 mmol/L, pH7.5）-异丙醇（75∶25, v/v），流速为0.5 mL/min 的色谱条件下，奥美拉唑衍生物达到基线分离，分离度为1.72。
关键词：高效液相色谱法；奥美拉唑；手性固定相法；柱前衍生化法
Abstract
As we know, Chemical drug enantiomers, which contain chiral factors, have shown significant differences among the pharmacological activity, metabolic processes and toxicity in human body. Bioactivity of chiral drugs is closely related to the stereo structures.Because of the different pharmacological activity among the different chiral drug enantiomers in human body, it has become human’s dream that synthesizing and separating pure enantiomers. In this thesis, both Chiral Stationary Phase (CSP) method and Chiral Derivative of Reagent (CDR) method were developed for the chiral separation of omeprazole enantiomers. At the same times, the respective optimum separation condition of the above two methods as well as
a contrast about them were founded.
1. Chiral separation of omeprazole enantiomers by high performace liquid chromatography with chiral stationary phase
In this thesis, separations of the proton pump inhibitors (PPIs) (omeprazole) was studied by high-performance liquid chromatography (HPLC) using chiral stationary phase.To CHIRALCEL OD-RH for chromatographic column, the factors affecting the resolution such as the mobile phase composition, scale, velocity, and the oven temperature were investigated. The study provided a theoretical guidance for the development of new optical purity PPIs and a method to identify various drug best separation conditions. Rult: Under the optimized conditions, 20 mmol/L, pH6.5, Na2HPO4-acetonitrile(40:60, v/v); at flow rate of 0.4 mL/min; the column temperature is 15℃; detected wavelength is 290 nm; omeprazole enantiomers got partial separated with 1.0 of the resolution.
2. Chiral separation of four PPIs by high performance liquid chromatograph with precolumn derivatization
The chiral separation of omeprazole was studied with high performance liquid chromatograph (HPLC). The (S)-(+)-camphorsulfonyl chloride as the precolumn derivating agent, the effects of the derivatizing time, the amount of (S)-(+)-camphorsulfonyl chloride, the composition and pH of the mobile phase on the enantioseparation were investigated. The result showed that the Dikma Diamonsil C18 column and ammonium acetate (10mmol/L, pH7.5)-isopropyl alcohol (75∶25, v/v) as eluent at a flow rate of 0.5 mL/min are suitable for the separation. The resolution was 1.72.
Keywords: high performance liquid chromatography; omeprazole; Chiral Stationary Phase (CSP); Chiral Derivative of Reagent (CDR)
目录
引言 (1)
第一章前言 (3)
1.1 手性和手性分子 (3)
1.1.1手性中心及其种类 (3)
1.1.2手性化合物 (3)
1.2 手性药物 (4)
1.2.1质子泵抑制剂（PPIs） (5)
1.3 手性药物的药理作用及特点 (6)
1.4研究手性药物的必要性 (6)
1.5手性药物研究的现状和进展 (8)
1.6手性化合物的分离分析方法 (9)
1.6.1高效液相色谱法 (9)
1.7本课题研究的意义和内容 (13)
第二章手性固定相法分离分析奥美拉唑对映体 (14)
2.1实验方法 (14)
2.1.1仪器、试剂和样品 (14)
2.1.2溶液的配置 (15)
2.1.3色谱条件 (15)
2.2实验结果与讨论 (16)
2.2.1柱温对分离分析的影响 (16)
2.2.2流速对分离分析的影响 (16)
2.2.3有机改性剂的种类和浓度对分离分析的影响 (17)
2.2.4缓冲溶液的种类对分离分析的影响 (17)
2.2.5缓冲溶液的pH对分离分析的影响 (17)
2.3手性分离机理的探讨 (18)
2.4 小结 (19)
第三章柱前衍生化高效液相色谱法分离奥美拉唑 (20)
3.1实验方法 (20)
3.1.1仪器、试剂和样品 (20)
3.1.2溶液的配置 (21)
3.1.3 衍生化反应 (21)
3.1.4 色谱条件 (21)
3.2实验结果与讨论 (22)
3.2.1 有机改性剂种类和浓度的选择 (22)
3.2.2 缓冲溶液种类和浓度的选择 (22)
3.2.3缓冲溶液pH的选择 (22)
3.2.4柱温的选择 (23)
3.3小结 (24)
第四章结论 (25)
4.1主要研究工作结论 (25)
4.2手性固定相法及柱前衍生化法的比较 (25)
4.2.1手性固定相法的特点 (25)
4.2.2柱前衍生化法的特点 (26)
致谢 (27)
附录 (31)
引言
人的左、右手互为实物与镜像，但彼此不能重合，手的这种特征在其他物质中也广泛存在，因此人们将一种物质不能与其镜像重合的特征称为手性或手征性。具有这种特征的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性。
手性是自然界的基本属性，也是生命系统中最重要的属性之一。手性药物，是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有有效对映体或以有效对映体为主。许多对映体之间的药理毒理活性及体内过程存在差异。手性药物对映体的药物动力学参数是有差异的，手性药物对映体代谢途径具有立体选择性。绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体（起反应的物质）分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。
当一个手性药物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的药物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
自从1992年美国FDA开始要求手性药物以来，手性药物在研发的新药中所占比例逐年增加。据统计，目前世界上正在开发的1200种药物中，有820种属于手性药物，其中612种以单一对映体在开发，占51%，204种以消旋体在开发，占17%，可见正在开发中的药物有三分之二是手性的。手性和手性技术已成为目前的重大课题和关注的热点，手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一。因此，在西方发达国家，无论是学术界还是工业部门均投入大量的人力和物力，从事手性科学和技术，以及手性药物和农药的基础研究和开发。
目前国内外手性化合物的生产一般通过手性合成和手性拆分两大途径。虽然，手性合成可以直接得到纯度较高的光学纯物质，但其产率普遍较低。相反，若采用恰当
的手性拆分技术，就可以得到较高产量的对映异构体。近几十年来，人们对高效液相色谱分离对映体的兴趣与日俱增，解决不同类型手性化合物的分离已成为色谱发展的前沿领域。本文采用手性固定相法和柱前衍生化法对质子泵抑制剂奥美拉唑对映体进行了分离，并比较了两种方法的各自最优分离条件。
第一章前言
1.1 手性和手性分子
人的左、右手互为实物与镜像，但彼此不能重合，手的这种特征在其他物质中也广泛存在因此人们将一种物质不能与其镜像重合的特征称为手性(chirality)或手征性。具有这种特征的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性。
1.1.1手性中心及其种类
如果分子中的手性是由于原子和基团围绕某一点的非对称排列而产生的，这个点就是手性中心(chiral center)。将与四个不同基团相连的碳原子称为不对称碳原子(asymmetric carbon)或手性碳原子(chiral carbon)，常用*标记。手性碳原子就是一个手性中心。其他原子当它与四个不同的原子或基团相连时也可以成为手性中心。其它原子如S, P, N, As等，当它们和四个不同的基团相连时也应有光活性异构体存在。拉唑类药物的手性中心为S，其中一对孤对电子相当于第四个基团。
决定一个分子是否有手性，主要是看分子实体和其镜像是否重合，有些分子虽然不含不对称原子，但在分子中存在一个轴，通过轴的两个平面在轴的两侧有不同的基团时，也会产生实体与镜像不能重合的对映体。称这类旋光异构体为含手性轴(chiral axle)的旋光异构体。
有些分子虽然不含有手性原子，但分子内存在一个扭曲的面，从而使分子呈现一种螺旋状的结构，由于螺旋有左手螺旋和右手螺旋，互为对映体，所以该类分子也会表现出旋光性。这种因分子内存在扭曲的面而产生的旋光异构体称为含手性面(chiral plane)的旋光异构体。
1.1.2 手性化合物
分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物镜像的对映体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。构成手性关系的分子之间，把一方
叫做另一方的“对映异构体”，它们互为“镜像”，是不能完全叠合在一起的。对映体的镜像关系如下图1所示：
图1-1 手性结构图
Figure 1-1 The structures of chirality
手性物质具有一特殊性质——旋光性。将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。因此，利用旋光性可以检验物质的手性，但要注意物质的纯度。手性是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些大分子在体内往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子[1]，很大一部分也具有手性。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一[2]。
1.2 手性药物
手性药物（chiral drug），是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有有效对映体或以有效对映体为主。
在许多情况下，手性药物的一对对映体在生物体内的药理活性、毒理、吸收、分布、代谢等方面存在显著的差异。手性药物对映体之间的活性差异可以分为三类：1）对映体之间有相同或相近的某一活性；
2）对映体之间有不同性质的药理活性；
3）一个对映体有显著活性但另一对映体活性很低或无此活性，甚至具有毒副作用。
1.2.1 质子泵抑制剂（PPIs）
质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPIs)即H+/K+-ATP酶抑制剂，主要用于治疗十二指肠溃疡，胃溃疡等与胃酸分泌有关的疾病，具有起效快、疗效强和作用持久等特点。质子泵抑制剂有相似的分子结构，分子中存在一个手性硫原子中心，此类药物的药效学和药动学表现出对映体差异。
质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，能抑制组胺、进食等多种刺激引起的酸分泌，具有起效快、作用强和持续时间长的特点，是治疗酸相关性疾病的首选药物，在根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染联合治疗中发挥重要作用。目前对质子泵抑制剂的手性分离报道主要为分离泮托拉唑，奥美拉唑，兰索拉唑和雷贝拉唑对映体的手性固定相HPLC法[3-5]，手性固定相SFC[6]，鲜有关于泰妥拉唑的手性分离方法的研究报道。
奥美拉唑，化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，别名：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克。它是一种新的H+/K+-ATP酶抑制剂，直接作用于胃壁内质子泵，用于治疗胃及十二指肠溃疡和反流性食管炎，与传统的抗酸剂和H2受体阻断剂相比，具有疗效好、起效迅速等优点。
作用与用途：①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
药理毒理：选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、K+-ATP 酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大，有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、
组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。
1.3手性药物的药理作用及特点
手性是自然界的基本属性，也是生命系统中最重要的属性之一。许多对映体之间的药理毒理活性及体内过程存在差异。手性药物对映体的药物动力学参数[7]是有差异的，手性药物对映体代谢途径液具有立体选择性[8]。
手性分析分离是进行手性药物研究的前提，手性拆分是极具挑战性的课题。高效液相色谱手性固定相法拆分手性化合物，在近20年来得到了迅速的发展，其中多糖类手性固定相是应用最为广泛、手性拆分能力最强的一类。本实验室建立的高效液相色谱法，采用商品化CHIRALCEL OD-RH手性色谱柱以水、甲醇、乙腈为流动相，在反相模式下实现了拉唑类对映体的手性拆分。
1.4研究手性药物的必要性
当一个手性药物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的药物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
由于手性药物的不同对映体对生物体的生理活性不同，所以分离和合成出纯净的对映体就是人类梦昧以求的事业。但是大自然并没有给予我们现成的恩赐，只给我们人类一些提示,纯净的手性物质在大自然中含量有限，甚至极其稀有，人类知道了它们的用途，大量需要时，就得由人工合成，而工业合成的对映体，得到的是两种对映体的1:1混合物，即是外消旋体，目前对我们人类来说还有不少的合成和分离上的难题需要解决。
在天然和合成的药物中有许多手性化合物，其对映体的药理活性和毒性往往有很大差异，有时甚至相反。因此手性药物的分离测定，对研究手性药物的体内药动力学过程、确定药动力学参数、药理和毒理作用机制以及手性药物质量控制等都具有重要的意义[9]。
首先，手性药物两对映体间的药效差异可能存在以下六种不同的情况：(1)一个对映体具有显著的活性，而另一个对映体无活性或活性很低。如抗生素氧氟沙星(Ofloxacin)的活性主要由S-(-)型异构体产生，而R-(+)型异构体几乎无药理活性。 -受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol)，其S-型异构体的活性是R-型异构体的100多倍。
(2)对映体之间具有相同或相近的活性。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S-型异构体的抗凝血作用与R-型异构体相差不大，所以实际抗凝血效力相似。目前，已报道属于此类的手性药物有：抗组织胺药异丙嗪(Promethazine)、平喘药丙羟茶碱(Proxyphylline)、降眼压药噻吗洛(Timolo1)等。(3)两个对映体有着不同的药理作用。如丙氧芬(Propoxyphene)的(2S,3R)异构体是镇痛药，但其(2R,3S)异构体具有镇咳作用，现在两者已被成功拆分，分别作为右丙氧芬和左丙氧芬应用于临床；此类中有些药物的两个对映体虽然有不同的活性，但可起到互补作用。如镇痛新(Pentazocin)的左旋异构体产生镇痛及呼吸抑制作用，而右旋体却有镇静及增加出汗等副作用。此外，左旋体可使病人轻松愉快。右旋体却能使病人产生主观紧张意识，故临床上以外消旋体供药。(4)两个对映体的药理活性相反。扎考必利(Zacopride)的R-异构体为5-HT3受体拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体激动剂。现已在临床上使用的高效利尿药依托唑林(Etozoline)，其左旋体有利尿作用，而右旋体却有抗利尿作用。
(5)一个对映体有严重的不良反应。反应停(Thalidomide)曾作为妊娠反应的治疗药物在上世纪五、六十年代风行西方。但后来带来了灾难性后果，造成了服用此药的数千例妊妇的畸胎而震惊世界，有报道称[10]，虽然R-(+)异构体和S-(-)异构体都具有镇静止
吐作用，但S-(-)异构体在体内代谢成(S)-N-邻苯二甲酰谷酰胺和(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酸而有强致畸作用，但R-(+)异构体则是安全有效的。(6)以外消旋体给药有利的光学异构体。氨磺洛尔(Amosulalo1)是降压药，R-异构体为 受体阻滞剂，S-异构体为H2受体阻滞剂，这两个对映体分别从不同的途径降低血压，故以外消旋体给药更为有利[11]。
其次，手性物质在毒理方面也有多种形式。①毒性存在差异，如：D-青霉胺没有毒性，而L-青霉胺有毒性；②代谢造成毒理作用发生变化，如：S-与R-布洛芬在体内代谢后多转化为抑制肾环氧化酶，可加剧肾局部缺血，而发生毒副反应的是S-布洛芬。
再者，手性物质在吸收、分布、代谢以及排泄方面也存在选择性。(Ⅰ)手性物质分布时在转运方面有差异，如阿替洛尔(Atenolol)、索他洛尔(Stalol)、美托洛尔(Metoprolol)在细胞转运时不存在立体选择性，而艾司洛尔(Esmolol)、塞利洛尔(Celiprolol)和卡维地洛(Carvedilol)则存在明显的立体选择性；除转运外，与蛋白结合也存在速率、程度与种族的差异。(Ⅱ)代谢方面同样存在立体选择性。代谢一般都是由亚甲基氧化、叔胺氧化、硫化物氧化、酮基还原、双键还原等反应组成。可能是由于手性物质对代谢酶存在作用，结果在代谢速度、产物等方面都将存在显著差异。(Ⅲ)机体对各种手性物质的排泄也会因三维结构的差别而显著不同。这些一般都采用蛋白质、DNA电泳、HPLC等成熟的方法进行分析、鉴别[12]。
1.5手性药物研究的现状和进展
由于诸多差异的存在，对手性药物的应用，应该注意不同异构体的药理作用，并最好以单一异构体的形式应用。事实表明，手性药物的研制和生产在临床上起着十分重要的作用。
在药理学上，服用手性药物可减少剂量和代谢负担，对药物动力学及剂量能进行更好的控制。在剂量设定时幅度更宽，反应较小；在剂量选择时，更有信心减少与其他药物的相互作用，提高活性并减少剂量，提高专一性，并降低有某对映体可能引起的副作用。对制药企业而言，生产手性药物可以节省资源，减少废料排放，降低对环境的污染。因此，近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册开始作出相应的规定。1992年美国食品与药物监管局(FDA)的药物评价与研发中心(CDER)公布了光学活性药物的发展纲要[13]。此项政策要求药物发展商在新药的使用
说明中必须明确量化每种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品形式上市。FDA的决定大大促进了手性药物的研制和开发，使得世界药物市场中的药物销售类型发生了巨大的变化，手性药物的销售额正以迅猛的势头不断增长。在这一趋势下，出现了许多中小型企业纷纷提供手性中间体、手性技术服务、消旋体转化，即把已经上市的消旋体药物转换为单一异构体形式并提出新药申请，兴起了手性技术的潮流[14-15]。
手性药物对映体的分离测定已成为当今药学领域最热门的研究课题之一。建立快速、灵敏的药物对映体的分离测定方法，对研究手性药物的体内动力学过程、确定药动学参数、阐明药理毒理机制以及在手性药物的合成和质量控制方面具有重要的意义。
1.6手性化合物的分离分析方法
现代色谱分离技术在手性化合物对映体的分离与测定方面显示出巨大的优越[16]。常用的手性分离技术有：高效液相色谱法（HPLC）[17-19]、气相色谱法（GC）[20]、薄层色谱法（TLC）[21]、毛细管电泳法（CE）[22,23]、超临界流体色谱法（SFC）[24]等。这些手性色谱技术集分离测定于一体，可实现对映体的快速定性、定量分离甚至少量制备，并且可以实现在复杂基质中对映体的含量的测定。
1.6.1高效液相色谱法
高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography \ HPLC）又称“高压液相色谱”、“高速液相色谱”、“高分离度液相色谱”、“近代柱色谱”等。高效液相色谱是色谱法的一个重要分支，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。该方法已成为化学、医学、工业、农学、商检和法检等学科领域中重要的分离分析技术。高效液相色谱仪可分为“高压输液泵”、“色谱柱”、“进样器”、“检测器”、“馏分收集器”以及“数据获取与处理系统”等部分。
（一）高效液相色谱法的特点
高效液相色谱法有“三高一广一快”的特点：
①高压：流动相为液体，流经色谱柱时，受到的阻力较大，为了能迅速通过色谱柱，
必须对载液加高压。
②高效：分离效能高。可选择固定相和流动相以达到最佳分离效果，比工业精馏塔
和气相色谱的分离效能高出许多倍。
③高灵敏度：紫外检测器可达0.01 ng，进样量在μL数量级。
④应用范围广：百分之七十以上的有机化合物可用高效液相色谱分析，特别是高沸
点、大分子、强极性、热稳定性差化合物的分离分析，显示出优势。
⑤分析速度快、载液流速快：较经典液体色谱法速度快得多，通常分析一个样品在
15～30分钟，有些样品甚至在5分钟内即可完成，一
般小于1小时。
此外高效液相色谱还有色谱柱可反复使用、样品不被破坏、易回收等优点，但也有缺点，与气相色谱相比各有所长，相互补充。高效液相色谱的缺点是有“柱外效应”。在从进样到检测器之间，除了柱子以外的任何死空间（进样器、柱接头、连接管和检测池等）中，如果流动相的流型有变化，被分离物质的任何扩散和滞留都会显著地导致色谱峰的加宽，柱效率降低。高效液相色谱检测器的灵敏度不及气相色谱。（二）高效液相色谱法的分类
高效液相色谱法分离对映体可分为直接法和间接法[25]，前者可分为手性固定相法（CSP）[26]和手性流动相添加剂法（CMPA）[27]，后者又称手性试剂衍生化法（CDR）[28]。无论哪一种方法，都是以现代色谱分离技术为基础，引入不对称中心（或光学活性分子）。不同的是CSP和CMPA将其引入分子间，而CDR法则是将其引入分子内。引入手性环境使手性药物对映体间呈现理化特性的差异是手性分离的基础。直接法是对映体之一与手性固定相或手性流动相添加剂间发生分子间的三点作用（较稳定），另一对映体发生两点作用；形成暂时的非对映异构体的结合物质，通过洗脱分离。间接法又称为非对映体拆分法或柱前手性衍生化法对映体混合物在预处理中进行柱前衍生组成一对非对映体，依其理化性质的差异，在非手性柱上得以分离。
1、直接法
直接法能广泛适用于各类化合物，适于常见及生物样品的分析测定除非必须衍生化，否则无需高光学纯度试剂而且样品处理步骤简单，制备分离方便，定量分析的可
靠性较高。样品有时也须作柱前衍生（但不一定是手性衍生化试剂），对样品结构有一定限制，其适用性不及普通高效液相色谱固定相那样广泛。
手性固定相法（chiral stationary phase, CSP ）也就是所谓的手性柱法，是指将化合物键合到固定相表面，使对映体与键合的手性分子形成非对映体络合物，由于两者的结合能力不同而达到拆分[29]的目的。手性固定相法的工作原理主要是由Dalgleish [30]提出的“三点相互作用认别模型”。其特点是：使用方便，一般不需要高光学纯的手性衍生化试剂，制备分离便利，但通用性差，且手性柱价格昂贵。
手性固定相可分为两大类：一类是由小分子固定在硅胶载体上构成（刷型或Pirkle ）；另一类是用光学聚合物固定在载体上制成，多孔硅胶的聚合物也可直接用作CSP ，其中包括Okamoto [31]。多糖衍生物主要包括纤维素衍生物[32]、淀粉类、纤维索及糖贰键在1,4位相形成的线性聚合物[33]。纤维素及其衍生物用作CSP 有三种方式：①做成凝胶颗粒直接装柱；②涂布在大孔载体如硅胶上，涂布量在20%～23%之间；③化学键合于硅胶表面。其中最为常用的是第二种方法，得到手性固定相柱效和稳定性较高，分离效果较好，由纤维素衍生物制备手性柱，许多已有商品出售。新的取代基因的引入，新的合成方法的确立，新的手性固定相的制备方法以及进一步的机理研究将会是纤维素及其衍生物手性固定相研究的新热点所在。
纤维素手性固定相是用不同方法将纤维素衍生物涂覆于大孔硅胶上而制得的。纤维素手性固定相的手性识别取决于聚合物螺旋型空穴“立体配合”包结作用，手性固定相的通道对芳环有较高的亲和力，进入空穴的正是溶质分子的芳环部分。此类固定相上得到成功分离的化合物大都含有苯基、羰基、羟基、磺酰基等。目前在这类固定相中，纤维素-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）即Chiracel OD 应用较多，手性拆分能力高[34]。
O
O
C
O NH H 3C CH 3
O C O NH H 3C CH 3O O C
NH O
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从几个生活实例看数学建模及其应用 [内容摘要] 本文通过几个生活中的事例，并运用数学建模，来分析问题，以便更方便的得出解决问题的方案。从中通过将数学建模的抽象理论实例化，生动化，我们能够更清楚看出数学在生活中无处不在，无处不用。 [关键词] 数学建模生活数学 数学，作为一门研究现实世界数量关系和空间形式的科学，与生活是息息相关的。作为用数学方法解决实际问题的第一步，数学建模自然有着与数学相当的意义。在各种不同的领域中，人们一直在运用数学建模来描绘，刻画某种生活规律或者生活现象，以便找到其中解决问题的最佳方案或得到最佳结论。例如，运用模拟近似法建模的方法，在社会科学，生物学，医学，经济些学等学科的实践中，来建立微分方程模型。在这些领域中的一些现象的规律性仍是未知的，或者问题太过复杂，所以在实际应用中总要通过一些简化，近似的模型来与实际情况比对，从而更加容易的得出规律性。 本文通过数学模型在生活中运用的几个例子，来了解，探讨数学模型的相关知识。 一、数学模型的简介 早在学习初等代数的时候，就已经碰到过数学模型了，例如在三个村庄之间建立一个粮仓，使其到三个村子的距离只和最短。我们可以通过建立方程组以及线性规划来解决该问题。
当然，真实实际问题的数学建模通常要复杂得多，但是建立数学建模的基本内容已经包含在解决这类代数应用题的过程中了。那就是：根据建立模型的目的和问题的背景作出必要的简化假设；用字母表示待求的未知量；利用相应的物理或其他规律，列出数学式子；求出数学上的解答；用这个答案解释问题；最后用实际现象来验证结果。 一般来说，数学模型可以描述为，对于现实世界的一个特定对象，为了一个特定目的，根据特有的内在规律，作出一些必要的简化假设，运用适当的数学工具，得到的一个数学结构。 二、数学模型的意义 1）在一般工程技术领域，数学建模仍然大有用武之地。 2）在高新技术领域，数学建模几乎是必不可少的工具。 3）数学迅速进入一些新领域，为数学建模开拓了许多新的处女地。 三、数学建模实例 例1、某饲养场每天投入6元资金用于饲养、设备、人力，估计可使一头60kg重的生猪每天增重。目前生猪出售的市场价格为12元/kg，但是预测每天会降低元，问该场应该什么时候出售这样的生猪问题分析投入资金可使生猪体重随时间增长，但售价随时间减少，应该存在一个最佳的出售时机，使获得利润最大。根据给出的条件，可作出如下的简化假设。 模型假设每天投入6元资金使生猪的体重每天增加的常数为r（=）;生猪出售的市场价格每天降低常数g（=元）。
手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-
手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多
2.9 函数模型及其应用 A组基础题组 1.小明骑车上学,开始时匀速行驶,途中因交通堵塞停留了一段时间,后来为了赶时间加快速度行驶.与以上事件吻合得最好的图象是( ) 答案 C 小明匀速运动时,所得图象为一条直线,且距离学校越来越近,故排除A.因交通 堵塞停留了一段时间,与学校的距离不变,故排除D.后来为了赶时间加快速度行驶,故排除B.故选C. 2.某工厂6年来生产某种产品的情况是:前3年年产量的增长速度越来越快,后3年的年产量保持不变,将该厂6年来这种产品的总产量C与时间t(年)的函数关系用图象表示,正确的是( ) 答案 A 依题意,前3年年产量的增长速度越来越快,说明总产量C的增长速度越来越快,只有选项A中的图象符合要求,故选A.
3.(2018临沂模拟)某地区要建造一条防洪堤,其横断面为等腰梯形,腰与底边夹角为60°(如图),考虑防洪堤坚固性及石块用料等因素,设计其横断面要求面积为9√3平方米,且高度不低于√3米.记防洪堤横断面的腰长为x 米,外周长(梯形的上底线段BC 与两腰长的和)为y 米.要使防洪堤横断面的外周长不超过10.5米,则其腰长x 的范 围为( ) A.[2,4] B.[3,4] C.[2,5] D.[3,5] 答案 B 根据题意知,9√3=1 2(AD+BC)h,其中AD=BC+2·x 2=BC+x,h=√3 2x,所以 9√3=1 2(2BC+x)·√3 2x,得BC=18x -x 2,由,得2≤x<6,所以y=BC+2x=,+ 3x 2 (2≤x<6),由18x + 3x 2 ≤10.5, 解得3≤x ≤4.因为[3,4]?[2,6),所以腰长x 的范围是[3,4]. 4.加工爆米花时,爆开且不煳的粒数占加工总粒数的百分比称为“可食用率”.在特定条件下,可食用率p 与加工时间t(单位:分钟)满足函数关系p=at 2 +bt+c(a,b,c 是常数),下图记录了三次实验的数据.根据上述函数模型和实验数据,可以得到最佳加工时间为( ) A.3.50分钟 B.3.75分钟 C.4.00分钟 D.4.25分钟 答案 B 由已知得,解得, ∴p=-0.,t , +1.5,-2=-,+13 16 , ∴当t=15 4=3.75时p 最大, 即最佳加工时间为3.75分钟.故选B. 5.某校甲、乙两食堂某年1月份的营业额相等,甲食堂的营业额逐月增加,并且每月的增加值相同;乙食堂的营业额也逐月增加,且每月增加的百分率相同.已知该年9月份两食堂的营业额又相等,则该年5月份( ) A.甲食堂的营业额较高
手性化合物的拆分技术研究进展 许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 1.生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 2.动力学拆分 利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。 3.液膜拆分 将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。 4.固体膜拆分 此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分
浅谈数学模型在各个领域中的应用 发表时间：2018-05-02T11:10:12.163Z 来源：《科技中国》2017年11期作者：丁文[导读] 摘要：当今数学在各个领域蓬勃发展，应用广泛。数学模型是将数学知识应用于实际问题的重要纽带，它将实际问题抽象、简化，使人们利用数学理论和方法简单快速的解决实际问题。建立数学模型并且进行求解、检验、分析的全过程就是数学建模。如今数学模型在社会发展与生活中应用广泛。本文主要介绍了数学模型及其在医学、生物、经济、金融等相关领域的应用。 摘要：当今数学在各个领域蓬勃发展，应用广泛。数学模型是将数学知识应用于实际问题的重要纽带，它将实际问题抽象、简化，使人们利用数学理论和方法简单快速的解决实际问题。建立数学模型并且进行求解、检验、分析的全过程就是数学建模。如今数学模型在社会发展与生活中应用广泛。本文主要介绍了数学模型及其在医学、生物、经济、金融等相关领域的应用。 关键词：数学模型；数学建模；应用引言 数学是一种研究空间形式和数量关系的科学，它学科历史悠久，文化底蕴博大精深，如今发展迅速，在生产生活中发挥着重要的作用。然而，当今社会对数学的需求不只局限在数学理论，而更多是要求数学在实际应用中的作用，数学模型正是将理论知识与实践应用联系起来的桥梁。数学模型是通过运用数学理论和适当的数学工具、将复杂的实际问题不断简化的解题工具。数学建模的主要手段便是通过数学模型这一工具来快速解决实际问题。如今数学模型被应用于医学、生物、经济、金融等各个领域，取得了较好的经济效益和社会效益。 1.数学模型简介 1.1数学模型的定义 数学模型（Mathematical Model）是一种以解决实际问题为目的，运用数学语言和数学方法刻画出的数学结构。它利用数学的理论和方法分析和研究实际问题，并对实际的研究对象进行抽象、简化，进而利用数学知识解决现实生活中的问题。从另一种意义上来讲，它是一种将理论与实践紧密结合、并借此来解决各种复杂问题的最便捷的工具，对社会各个领域的发展都有重要意义。图1为数学建模流程图。 图1 数学建模流程 1.2模型分类 由于数学应用广泛，各领域对数学模型的要求各不相同，可根据不同的分类方法将数学模型分作许多种类。根据系统各量是否随时间的变化而变化可分为静态模型和动态模型，前者一般用代数方程式表达，后者则采用微分方程。分布参数模型和集中参数模型均用来描述动态特性，前者主要用偏微分方程表达，后者通过常微分方程来表达。上述各类用微分方程描述的模型都是连续时间模型，即模型中的时间变量是在一定区间内连续变化，与之相对的是离散时间模型，这是一种用差分方程描述的将时间变量离散化的数学模型。此外，还有根据变量间的关系是否确定区分的随机性模型和确定性模型；根据是否含有参数区分的参数模型和非参数模型；根据变量间的关系是否满足线性关系，是否满足叠加原理区分的线性模型和非线性模型，其中非线性模型中各量之间的关系不是线性的，不满足叠加原理，在某种情况下可转化为线性模型。 1.3数学建模 将实际问题进行抽象、简化，得到数学模型，然后对模型进行求解，再对模型的合理性进行分析、检验，最后将合理的模型应用到实际问题中，这便是数学建模。建立数学模型的过程，大体分为分析问题构建模型、运用数学方法数学工具求解、根据实际问题代入检验、应用于解决实际问题四个步骤，其中由于种种原因前三个步骤常常多次重复已求得最优解决方案。如今数学建模的应用很广，无论是在医学、军事、交通、经济、金融等较大课题，还是在日常计划、工作规划等较小事物中，都取得了较大的成就。 2.数学模型在各领域的应用 2.1数学模型在医学领域的应用
目前，国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，手性制药是医药行业的前沿领域。临床上使用的手性药物大都以消旋体给药, 而由于体内蛋白质、酶和受体对两个对映体分子处理的差异, 结果会导致对映体疗效和毒性不同。因此, 单一对映体给药已成为一种趋势。建立对映体药物的手性拆分方法, 在药品质量控制及药物药理、药动学研究领域中日益突出了其重要作用。 高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、超临界流体色谱（SFC）和高效毛细管电泳（HPCE）是手性拆分的主要手段。截止目前，HPLC被认为是测定对应异构体纯度和分离制备光学单一对应异构体的最好方法。它适用范围广，操作条件温和，不会发生分离物构型变化或生物活性被破坏等现象。 为适应临床对单需求我公司研发中心决定开展黄酮类和洛尔类手性药物研发，现阶段研究结果如下： 一、黄酮类药物手性分析 黄酮类化合物在抗氧化、抗肿瘤、抗癌、抗菌、抗炎、抗衰老等方面有很强的药理活性，前期共合成了9对结构全新的黄酮类对映体，这些对映体的手性分析是这类药物研发的攻克难点。我们首先采用反相高效液相色谱法，以β-环糊精等多种手性流动相添加剂进行手性拆分，通过改变手性添加剂的用量调整分离效果，但是试验结果表明手性流动相添加剂法不适用这9对黄酮类对映体的分离分析。同时，我们购买了不同填料的手性固定相色谱柱，采用正相高效液相色谱进行拆分试验，通过大量的试验摸索，试验数据表明，纤维素Chiralcel OZ－H 手性柱对这9对黄酮类对映体显示了不同的拆分效果，且流动相中有机添加剂醇的比例和种类对于这两种柱的手性识别均有一定程度的影响。直链淀粉Chiralpak AD －H 柱对于流动相中醇的种类变化更敏感，不同醇流动相的拆分结果(分离度Rs)差别较大; 而纤维素Chiralcel OZ －H 手性柱对此的差别小。两种手性柱均对二氢黄酮类化合物表现出良好的手性选择性，但手性柱Chiralcel OZ －H 显示了更好的适用性。最终摸索出这9个黄酮类对映体的最佳分析条件，为此类手性药物研发提供强大的技术支持。 二、洛尔类手性药物分析 洛尔类手性药物主要应用于高血压、心律失常、心绞痛等临床病文献资料表明，S-对映体的活性更高，因此对此类药物的手性分析有较大的应用前景。我公
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物
万方数据
浅谈数学模型在实际生活中的应用 作者：蔡桂荣 作者单位：湖北黄冈职业技术学院 刊名： 黑河教育 英文刊名：HEIHE EDUCATION 年，卷(期)：2010，""(8) 被引用次数：0次 参考文献(2条) 1.问题解决的数学模型方法 1999 2.数学建模基础 2004 相似文献(10条) 1.期刊论文陈登连整体建构学生活数学自主探究过数学生活——浅谈小学数学课堂教学的有效性-科技信息2009,""(34) 课堂教学的有效性直接影响学生知识的建构和数学素养的养成.新课程下提高数学教学的有效性,关键在于教师要树立以学生发展为中心的教学理念,尊重学生的主体地位,科学地解读教材与学生,充分考虑学生的已有知识经验,不断沟通生活数学与教材数学的联系,努力为学生营造一个适合探索的氛围,满足学生的求知心理需求;沟通数学与生活的联系,让书本的数学成为生活的数学,让凝固的数学成为活动的数学,让理论的数学成为实践的数学.通过有效的课堂,让学生快乐地学"生活数学",愉快地过"数学生活". 2.期刊论文梁慧也谈数学与生活-教师2010,""(19) 数学来源于生活,生活中又充满着数学.学生的数学知识与才能,不仅来自于课堂,还来自于现实生活实际.所以教师在课堂教学中要善于发现和挖掘生活中的数学素材,把数学和学生的现实生活结合起来,从学生的实际生活中引出数学知识,让学生深刻感受到自己的生活中处处都有教学问题,自己的生活实际本身就是和数学知识融为一体的,这样学生学起来也会感到自然亲切和真实.因此,在数学教学中教师应重视学生的生活体验,把学生的生活体验和我们的数学知识相联系,把生活情境和数学问题相结合,让我们的教学生活化,让我们的生活数学化. 3.期刊论文程继德.许洪洪回归数学本质,把"生活数学"提升到"学校数学"-教育实践与研究2007,""(3) 数学教学"生活化"是新课程改革极为重视和倡导的内容,但由于一些教师对数学教学"生活化"的片面理解,错误地将"生活数学"等同于"学校数学",出现了片面追求数学教学生活化的倾向.对此我们认为要正确看待"生活数学",认识"生活数学"的必要性和局限性,以及"生活数学"与"学校数学"的不同点.要克服"生活数学"的局限性,数学教学必须回归数学本质,把"生活数学"提升到"学校数学",从具体的生活情景中抽象概括出一般的数学知识;从现实的生活问题中归纳建立适用的数学模型;从普通的生活现象中发展学生的数学思考. 4.期刊论文沙宪柱在生活中学习数学,在数学中感受生活-青年与社会·中外教育研究2009,""(12) 为使学生感受数学与现实生活的联系,教学时必须从学生熟悉的生活情景和感兴趣的事物出发,为他们提供观察和操作的机会,使他们有更多的机会从周围熟悉的事物中学习和理解数学,体会到数学就在我们身边,感受到数学的趣味和作用,体验到数学的魅力. 5.期刊论文郑吉洁生活中的数学,数学中的生活——记课例:数学归纳法及其应用(第一课时)-科教导刊2010,""(21) 新课程强调数学课堂教学应为学生提供丰富的学习材料,拓展学生的数学活动空间,让学生感受数学来源于生活,发展学生"做数学""用数学"的意识,认识到课本不是课程的唯一资源;课本不是学生的世界,而世界才是学生的课本.只有教师跳出数学看数学,学生才能透过数学看世界. 6.期刊论文陈雪燕引生活之源活数学之水——谈小学"生活数学"的构建-现代中小学教育2009,""(8) 数学来源于生活,而又应用于生活,因此在教学中应奉行"生活数学"的教学理念.构建生活数学需采用一定的策略:运用"生活语言",感受数学的趣味性;捕捉"生活现象",认识数学的普遍性;模拟"生活情景",感悟数学的生动性;开展"生活实践",体验数学的实践性;拓展"生活时空",体会数学的应用性. 7.期刊论文张维数学来源于生活、生活中处处有数学-中国科教创新导刊2007,""(2) 数学来源于生活,又应用于生活.教学与生活是一个相辅相成、和谐兼容的有机整体.生活的世界就是教学的世界.那么,如何让小学生在数学生活中体验生括、在感受生活中学会数学呢?下面就此谈谈自己的几点粗浅的认识. 8.期刊论文胡支祥数学源于生活用于生活-剑南文学2010,""(5) 数学源于实际生活,植根于生活,教育只有通过生活才能产生作用并真正成为教育.学生用数学可以解决生活中的实际问题,增强其学习数学的主动性. 9.期刊论文任浙斌生活与数学走得更近一些-湖南中学物理·教育前沿2009,""(4) 数学是对客观世界数量关系和空间关系的一种抽象.可以说生活中处处有数学.<课程标准>中指出:"数学教学是数学活动,教师要紧密联系学生的生活环境,从学生的经验和已有的知识出发,创设生动的数学情境……."数学的兴趣和学习数学的信心对学生来说是十分重要的问题,教师就应该将学生的生活与数学学习结合起来,让学生熟知.亲近.现实的生活数学走进学生视野,进入数学课堂,使数学教材变的具体.生动.直观,使学生感悟,发现数学的作用与意义,学会用数学的眼光观察周围的客观世界,增强数学作用意识. 10.期刊论文杨潮突出"生活数学",营造教学之美-考试周刊2010,""(22) 数学来源于生活,而又应用于生活.教师应让数学走出书本、走出教室,融进生活、融进活动,把生活问题带进数学课堂,紧密联系学生的生活实际讲数学,把生活经验数学化,把数学问题生活化,让学生在感知、认知的气氛中想学、乐学、会学,使学生感受到生活的世界是一个充满数学的世界,把看似枯燥的数学教得生动、有趣、易于理解,营造数学课堂教学之美,真正调动学生学习数学的积极性,培养他们的自主探索能力. 本文链接：https://www.doczj.com/doc/6c17461031.html,/Periodical_hhjy201008056.aspx
手性色谱柱知识介绍 手性色谱柱（Chiral HPLC Columns）是由具有光学活性的单体，固定在硅胶或其它聚合物上制成手性固定相（Chiral Stationary Phases）。通过引入手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异，从而达到光学异构体拆分的目的。要实现手性识别，手性化合物分子与手性固定相之间至少存在三种相互作用。这种相互作用包括氢键、偶级-偶级作用、π-π作用、静电作用、疏水作用或空间作用。手性分离效果是多种相互作用共同作用的结果。这些相互作用通过影响包埋复合物的形成，特殊位点与分析物的键合等而改变手性分离结果。由于这种作用力较微弱，因此需要仔细调节、优化流动相和温度以达到最佳分离效果。。在手性拆分中，温度的影响是很显著的。低温增加手性识别能力，但可能引起色谱峰变宽而导致分离变差。因此确定手性分析方法过程中要考虑柱温的影响，确定最优柱温。迄今为止，尚没有一种类似十八烷基键合硅胶（ODS）柱的普遍适用的手性柱。不同化学性质的异构体不得不采用不同类型的手性柱，而市售的手性色谱柱通常价格昂贵，因此如何根据化合物的分子结构选择适用的手性色谱柱是非常重要的。 根据手性固定相和溶剂的相互作用机制，Irving Wainer首次提出了手性色谱柱的分类体系： 第1类：通过氢键、π-π作用、偶级-偶级作用形成复合物。 第2类：既有类型1中的相互作用，又存在包埋复合物。此类手性色谱柱中典型的是由纤维素及其衍生物制成的手性色谱柱。 第3类：基于溶剂进入手性空穴形成包埋复合物。这类手性色谱柱中最典型的是由Armstrong 教授开发的环糊精型手性柱[2]，另外冠醚型手性柱和螺旋型聚合物，如聚（苯基甲基甲基丙烯酸酯）形成的手性色谱柱也属于此类。 第4类：基于形成非对映体的金属络合物，是由Davankov开发的手性分离技术，也称为手性配位交换色谱（CLEC）。 第5类：蛋白质型手性色谱柱。手性分离是基于疏水相互作用和极性相互作用实现。 但由于市场上可选择的手性色谱柱越来越多，此分类系统有时很难将一些手性柱归纳进去。因此参考Irving Wainer的分类方法，根据固定相的化学结构，将手性色谱柱分为以下几种： 刷（Brush）型或称为Prikle型 纤维素（Cellulose）型 环糊精（Cyclodextrin）型 大环抗生素（Macrocyclic antibiotics）型 蛋白质（Protein）型 配位交换（|Ligand exchange）型 冠醚（Crown ethers）型 刷型： 刷型手性色谱柱的出现和发展源于Bill Prikle及其同事的卓越工作。六十年代，Bill Prikle将手性核磁共振中的成果运用到手性HPLC固定相研究中，通过不断实践，发明了应
手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异
1 手手性性高高效效液液相相色色谱谱法法 **手手性性药药物物分分析析的的概概念念 **常常用用手手性性高高效效液液相相色色谱谱法法 手手性性衍衍生生化化试试剂剂法法 手手性性固固定定相相法法 手手性性流流动动相相添添加加法法 2 手手性性的的概概念念：：一一种种镜镜像像反反射射的的对对称称性性
3 手性分子：组成相同但空间结构上互成镜像的分子，称之为对映异构体。 分子结构中含有不对称碳原子是最常见的手性结构。 根据对偏振光的作用不同可分为R、S体，两者的等量混合物称之为消旋体。 OH COOH H CH 3 OH COOH H CH 3 4 Mirror Mirror
手手性性异异构构体体在在药药理理学学效效应应上上的的差差异异 ● Pfeiffer 规则： ● 对映异构体之间的生物活性存在着差异； ● 不同的对映体之间活性的差异是不同的； 当手性药物的有效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间的药理作用的差别越大。 外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种实体！ 5 对对映映体体与与生生物物大大分分子子的的三三点点作作用用 c a b d a b d c α γβ α β γ 手性分子的a 、b 、c 结合，是高活性对映体（优映体）。 手性分子的a 、b 、c 三个基团中只有a 和b 与受体分子的活性作用点 6 在未研究清楚两种单一对映体之间的生物学差异时，以消旋体给
药往往会影响药物质量，甚至会严重损害人体健康。 “反应停”(Thalidomide)作为人工合成药，当时投入使用时是两种 对映体的混合物。 7 反应停：五十年恩怨 发展趋势： 劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命。 如：氧氟沙星的左旋异构体活性更强，左旋氧氟沙星临床使用剂量是消旋体的一半。
手性色谱柱是由具有光学活性的单体，固定在硅胶或其它聚合物上制成手性固定相。通过引入手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异，从而达到光学异构体拆分的目的。 要实现手性识别，手性化合物分子与手性固定相之间至少存在三种相互作用。这种相互作用包括氢键、偶级-偶级作用、π-π作用、静电作用、疏水作用或空间作用。手性分离效果是多种相互作用共同作用的结果。这些相互作用通过影响包埋复合物的形成，特殊位点与分析物的键合等而改变手性分离结果。由于这种作用力较微弱，因此需要仔细调节、优化流动相和温度以达到最佳分离效果。 对于新的实验室要开展手性方面的研究，但不知怎么配置手性柱才能最好的，最大范围的对目标化合物取得较好的分析结果，下面我们来给您一些建议吧。 （加个表情或者箭头） 我把常用手性柱分成了五类，具体情况如下，建议每一类选择其中一种。
第一类：AD-H和IG，两个型号分离范围都比较广，区别是AD-H是涂敷型的，只能用于正相体系，IG是键合型的，正反相体系都适用。相对而言，AD-H这个型号是所有手性柱中的明星柱，所以建议选择AD-H型号。 AD-H IG 第二类：OD-H和IC,同理，OD-H是涂敷型的，只能用于正相体系，IC是键合型的，正反相体系都适用。其中IC对于含有羧基的酸性手性化合物分离性能更优异一些，并且第一类选择了涂敷型，所以这个建议选择键合型IC型号。 OD-H IC 第三类：IBN-5和AS-H，AS-H是四大金刚柱之一，比较经典，IBN-5是最近两年上市的，他跟其他型号互补性较强，当然这样也造成其应用范围比较窄的缺点，比如：有100种消旋体，AS-H或者AD-H能分离其中的85种，但对于剩下的15种分离效果不是很好，IBN-5可能对剩下的15种分离效果不错。所以这一类如果整体考虑，可以选择IBN-5，如果单独考
5.方茴说：“那时候我们不说爱，爱是多么遥远、多么沉重的字眼啊。我们只说喜欢，就算喜欢也是偷偷摸摸的。” 6.方茴说：“我觉得之所以说相见不如怀念，是因为相见只能让人在现实面前无奈地哀悼伤痛，而怀念却可以把已经注定的谎言变成童话。” 7.在村头有一截巨大的雷击木，直径十几米，此时主干上唯一的柳条已经在朝霞中掩去了莹光，变得普普通通了。 8.这些孩子都很活泼与好动，即便吃饭时也都不太老实，不少人抱着陶碗从自家出来，凑到了一起。 9.石村周围草木丰茂，猛兽众多，可守着大山，村人的食物相对来说却算不上丰盛，只是一些粗麦饼、野果以及孩子们碗中少量的肉食。 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可 1.“噢，居然有土龙肉，给我一块！” 2.老人们都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壮如虎的成年人则是一阵笑骂，数落着自己的孩子，拎着骨棒与阔剑也快步向自家中走去。
1、蒙特卡罗算法（该算法又称随机性模拟算法，是通过计算机仿真来解决问题的算法，同时可以通过模拟来检验自己模型的正确性，是比赛时必用的方法） 2、数据拟合、参数估计、插值等数据处理算法（比赛中通常会遇到大量的数据需要处理，而处理数据的关键就在于这些算法，通常使用Matlab作为工具） 3、线性规划、整数规划、多元规划、二次规划等规划类问题（建模竞赛大多数问题属于最优化问题，很多时候这些问题可以用数学规划算法来描述，通常使用Lindo、Lingo软件实现） 4、图论算法（这类算法可以分为很多种，包括最短路、网络流、二分图等算法，涉及到图论的问题可以用这些方法解决，需要认真准备） 5、动态规划、回溯搜索、分支定界等计算机算法（这些算法是算法设计中比较常用的方法，很多场合可以用到竞赛中） 6、最优化理论的三大非经典算法：模拟退火法、神经网络、遗传算法（这些问题是用来解决一些较困难的最优化问题的算法，对于有些问题非常有帮助，但是算法的实现比较困难，需慎重使用）元胞自动机 7、网格算法和穷举法（网格算法和穷举法都是暴力搜索最优点的算法，在很多竞赛题中有应用，当重点讨论模型本身而轻视算法的时候，可以使用这种暴力方案，最好使用一些高级语言作为编程工具） 8、一些连续离散化方法（很多问题都是实际来的，数据可以是连续的，而计算机只认的是离散的数据，因此将其离散化后进行差分代替微分、求和代替积分等思想是非常重要的） 9、数值分析算法（如果在比赛中采用高级语言进行编程的话，那一些数值分析中常用的算法比如方程组求解、矩阵运算、函数积分等算法就需要额外编写库函数进行调用） 10、图象处理算法（赛题中有一类问题与图形有关，即使与图形无关，论文中也应该要不乏图片的，这些图形如何展示以及如何处理就是需要解决的问题，通常使用Matlab进行处理） 以上为各类算法的大致介绍，下面的内容是详细讲解，原文措辞详略得当，虽然不是面面俱到，但是已经阐述了主要内容，简略之处还望大家多多讨论。 1、蒙特卡罗方法（MC）（Monte Carlo）： 蒙特卡罗（Monte Carlo）方法，或称计算机随机模拟方法，是一种基于“随机数”的计算方法。这一方法源于美国在第二次世界大战进行研制原子弹的“曼哈顿计划”。该计划的主持人之一、数学家冯·诺伊曼用驰名世界的赌城—摩纳哥的Monte Carlo—来命名这种方法，为它蒙上了一层神秘色彩。 蒙特卡罗方法的基本原理及思想如下： 当所要求解的问题是某种事件出现的概率，或者是某个随机变量的期望值时，它们可以通过某种“试验”的方法，得到这种事件出现的频率，或者这个随机变数的平均值，并用它们作为问题的解。这就是蒙特卡罗方法的基本思想。蒙特卡罗方法通过抓住事物运动的几何数量和几何特征，利用数学方法来加以模拟，即进行一种数字模拟实验。它是以一个概率模型为基础，按照这个模型所描绘的过程，通过模拟实验的结果，作为问题的近似解。 可以把蒙特卡罗解题归结为三个主要步骤： 构造或描述概率过程；实现从已知概率分布抽样；建立各种估计量。 例：蒲丰氏问题 为了求得圆周率π值，在十九世纪后期，有很多人作了这样的试验：将长为2l的一根针任意投到地面上，用针与一组相间距离为2a（ l＜a）的平行线相交的频率代替概率P，再利用准确的关系式：