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20第二十章 生物制品分析

随机信号分析习题

随机信号分析习题一 1. 设函数???≤>-=-0 , 0 ,1)(x x e x F x ,试证明)(x F 是某个随机变量ξ的分布函数。并求下列 概率:)1(<ξP ,)21(≤≤ξP 。 2. 设),(Y X 的联合密度函数为 (), 0, 0 (,)0 , other x y XY e x y f x y -+?≥≥=? ?, 求{}10,10<<<

8. 两个随机变量1X ,2X ,已知其联合概率密度为12(,)f x x ,求12X X +的概率密度? 9. 设X 是零均值,单位方差的高斯随机变量,()y g x =如图,求()y g x =的概率密度 ()Y f y \ 10. 设随机变量W 和Z 是另两个随机变量X 和Y 的函数 22 2 W X Y Z X ?=+?=? 设X ,Y 是相互独立的高斯变量。求随机变量W 和Z 的联合概率密度函数。 11. 设随机变量W 和Z 是另两个随机变量X 和Y 的函数 2() W X Y Z X Y =+?? =+? 已知(,)XY f x y ,求联合概率密度函数(,)WZ f z ω。 12. 设随机变量X 为均匀分布,其概率密度1 ,()0X a x b f x b a ?≤≤? =-???, 其它 (1)求X 的特征函数,()X ?ω。 (2)由()X ?ω,求[]E X 。 13. 用特征函数方法求两个数学期望为0,方差为1,互相独立的高斯随机变量1X 和2X 之和的概率密度。 14. 证明若n X 依均方收敛,即 l.i.m n n X X →∞ =,则n X 必依概率收敛于X 。 15. 设{}n X 和{}n Y (1,2,)n = 为两个二阶矩实随机变量序列,X 和Y 为两个二阶矩实随机变量。若l.i.m n n X X →∞ =,l.i.m n n Y Y →∞ =,求证lim {}{}m n m n E X X E XY →∞→∞ =。

生物制品学

第一章 1、生物制品学(biopreparatics):指研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。 2、生物制品(biological. product):以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料,应用传统技术或现代生物技术制成,用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 第二章 一、生物制品原料的保存方法:(1)冷冻法:该方法适用于所有生物原料。(2)有机溶剂脱水法:常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料,如脑垂体等。(3)防腐剂保鲜:常用乙醇、苯酚、甘油等。该法适用于液体原料,如发酵液、提取液等。对于不同的生物还有不同的保存方法,例如对于动物细胞,有组织块保存法、组织悬液保存法、单层细胞保存法等。 二、蛋白类制品的分离纯化方法:【1】根据蛋白质的分子大小、形状和密度差异进行分离纯化(1)过滤和超过滤技术:过滤、微过滤、超过滤(2)离心和超离心技术(3)凝胶过滤层析技术(4)透析【2】利用蛋白质的电性进行分离纯化(1)等电点沉淀(2)离子交换层析技术(3)电泳和等电聚焦电泳【3】利用蛋白质的亲水性和疏水性(即溶解度)进行分离(1)盐析技术(2)乙醇和聚乙二醇沉淀法(3)疏水层析法【4】利用蛋白质的化学性质分离纯化(1)辛酸沉淀法(2)利凡诺沉淀(3)固相化染料层析(4)螯合柱层析【5】利用蛋白质的生物学活性分离纯化:亲和层析法【6】利用蛋白质的多种结合能力,用羟基磷灰石层析进行分离纯化 三、原料选择的注意事项:生物在不同的生长、发育期可合成不同的生化成分,所以生物的生长期对生理活性物质的含量影响很大。对于不同来源的原料,要注意选取其最佳生长时期。植物原料要注意它生长的季节性;微生物原料最好选取对数生长期,因为这时的微生物生长代谢能力最强;动物原料要选取适当的年龄和性别。 四、选择原料时应遵循的原则:原料来源丰富,产地接近,成本低;原料新鲜,其有效成分含量高并易于获得;杂质含量尽可能少,对原料中的杂质、异构体,必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法;起始原料应质量稳定、可以控制,原材料应由来源、标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 第三章 ⒈GMP: 即药品生产质量管理规范,是用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程,将差错发生的可能性降到最低,从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品,其生产和质量管理也应遵循GMP要求。 ⒉生物制品的物理化学检定:生物制品中的某些有效成分和不利因素,需要通过物理化学和生物化学的方法检查出来,这是保证制品安全和有效的一个重要方面。㈠物理性状检定⑴外观①透明液制品:应为本色和无色透明液体,不得含有异物、白点、凝块、浑浊或摇不散的沉淀物②悬浊液制品:应为乳白色混悬液,不得有摇不散的菌块和其他异物。③冻干制品:应为淡黄色、白色疏松体,呈海绵状或结晶状,应无融化现象。⑵真空度:冻干制品进行真空封口,可进一步保证冻干制品的生物活性和稳定性。 ⑶溶解时间:取一定量冻干制品,按药典要求,加适量溶剂,检查溶解时间,其溶解时间应在规定时限内。㈡化学检定⑴蛋白质含量测定:①凯氏定氮法②酚试剂法③双缩脲法⑵防腐剂含量测定:①苯酚含量测定法②游离甲醛含量测定③汞类防腐剂含量测定④氯仿含量测定⑶纯度检查:很多生物制品的主要成分为蛋白质,因此常用电泳法进行纯度检查。①区带电泳②免疫电泳③凝胶层析⑷其他①水分含量测定②氢氧化铝与磷酸铝含量测定。③磷含量测定④O-乙酰基含量测定。 ⒊生物制品的安全检定:生物制品必须做好以下三方面的安全性检查:①菌毒种和主要原材料的检查②半成品(包括中间品)检查③成品检查。⒈一般安全性检查①异常毒性试验:是生物制

matlab随机信号分析常用函数

随机信号分析常用函数及示例 1、熟悉练习使用下列MATLAB函数,给出各个函数的功能说明和内部参数的意 义,并给出至少一个使用例子和运行结果。 rand(): 函数功能:生成均匀分布的伪随机数 使用方法: r = rand(n) 生成n*n的包含标准均匀分布的随机矩阵,其元素在(0,1)内。 rand(m,n)或rand([m,n]) 生成的m*n随机矩阵。 rand(m,n,p,...)或rand([m,n,p,...]) 生成的m*n*p随机矩数组。 rand () 产生一个随机数。 rand(size(A)) 生成与数组A大小相同的随机数组。 r = rand(..., 'double')或r = rand(..., 'single') 返回指定类型的标准随机数,其中double指随机数为双精度浮点数,single 指随机数为单精度浮点数。 例:r=rand(3,4); 运行结果: r= 0.4235 0.4329 0.7604 0.2091 0.5155 0.2259 0.5298 0.3798 0.3340 0.5798 0.6405 0.7833 randn(): 函数功能:生成正态分布伪随机数 使用方法: r = randn(n) 生成n*n的包含标准正态分布的随机矩阵。 randn(m,n)或randn([m,n]) 生成的m*n随机矩阵。 randn(m,n,p,...)或randn([m,n,p,...]) 生成的m*n*p随机矩数组。 randn () 产生一个随机数。 randn(size(A)) 生成与数组A大小相同的随机数组。 r = randn(..., 'double')或r = randn(..., 'single') 返回指定类型的标准随机数,其中double指随机数为双精度浮点数,single 指随机数为单精度浮点数。 例:

关于“生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则”中几个验证参数的说明

发布日期20050718 栏目生物制品评价>>生物制品质量控制 关于“生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则”中几个验证参数 标题 的说明 作者常卫红 部门 正文内容 审评五部生物制品室常卫红 摘要:本文对《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》中有关验证参数的问题进行了阐述 质控分析方法的验证就是根据方法的需要测定该方法的专属性、准确性、精密度、线性、范围、检测限度、定量限度、耐用性等几个指标中的一个或 几个,所以上述参数的验证是本技术审评一般原则中的核心内容。本文拟就 该部分内容进行补充说明。 1、精密度 由于各种生物活性测定方法的变异均较大,所以精密度往往不太理想。 对于一些新建立的活性测定方法而言,测定结果不稳定、难以进行定量及无 法准确标示等问题已成为质控中的主要问题。针对上述情况,本技术审评一 般原则拟强调,作为测定有效成分含量水平的生物活性指标,需采用定量的 测定方法,并尽可能减少方法的变异。参照国外的有关标准,对各种测定方 法,提出了一般的可接受标准。 经课题研究组讨论认为,本原则中所提出的可接受标准,一般情况下均可以做到。对于个别难以做到的,可结合制品特性及其临床效应等进行综合 评估,如基本不影响到产品的安全、有效和质量可控,也可考虑适当放宽。 鉴于生物学测定方法的多样性和复杂性,本原则的正文中未对精密度测

定的重复次数作明确要求。从理论上考虑,测定次数主要取决于方法学的误差,变异大的方法应增加测定次数;从可操作性角度考虑,对于复杂、成本高及周期长的方法,重复次数太多,试验难度将很大。所以关于验证次数的设计,需综合考虑,应以基本达到验证的目的为准则。验证设计方案中的重复次数供参考。 2、线性 线性关系一般是指检测结果与样品含量的直线相关性,而且一般情况下线性关系是定量测定的基础,所以应尽可能摸索出存在较好线性关系的测定方法并进行线性验证。但对于某些生物活性测定方法而言,其线性范围较小(如细胞测定中呈S曲线),这时采用曲线拟合的方法应更合理。鉴于目前曲线拟合的方法在生物活性测定中被广泛采用,所以本原则中的线性验证亦包括了有关曲线拟合的内容。 3、专属性和准确性 专属性和准确性不是每个生物学测定方法都需要测定的参数,但同样重要,只是对于不同品种的不同方法应有不同的考虑,所以对于这两个参数进行了较详细的说明,并列举了一些具体情况,提请研制单位在建立方法和进行方法验证过程中能有所考虑。 4、耐用性 由于生物学测定结果对分析条件往往比较敏感,所以方法的耐用性验证是非常重要的。为保证测定结果稳定,研究者应对此项工作给予充分重视。但是考虑到目前国内的相关研究现状,在此项研究工作的起步阶段,为不致使验证工作量过大,暂提出:根据具体情况,可针对一个或几个关键的参数进行验证。今后将视国内相关研究的进展,逐步提高此项验证要求。 5、检测限度和定量限度 这两项是杂质检查中需测定的参数。根据目前国内的实际状况,部分生物制品尚未建立杂质检查项目,但是对于已建立的杂质检测方法,应参照本原则进行验证。 对于生物活性测定而言,精密度、线性和范围是非常重要的验证参数,所以本原则不但提出了一般性的验证要求,而且附上了推荐的验证设计方案(参照WHO的建议),供研制单位参考。 最后需要强调的是,分析方法的验证工作最终是为了保证产品的质量可控,以此为目的,各种质控分析方法之间存在着一定的内在联系,所以在评

生物制品质量控制分析方法验证技术

生物制品质量控制分析方法验证技 术 审评一般原则 药品审评中心 二〇〇五年十二月

目录 一、概述 (2) 二、生物学测定常用方法 (3) 三、方法的来源(种类) (4) 四、分析方法 (5) 五、分析方法的验证 (7) (一)专属性 (二)准确性 (三)精密度 (四)线性 (五)范围 (六)耐用性 (七)检测限度 (八)定量限度

六、综合分析 (13) 七、名词解释 (13) 八、参考文献 (14) 九、附录(推荐的验证方案) (15) 十、起草说明 (16) 十一、著者 (21) 一、概述 质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求,具有相当的准确性和可靠性,进而可以达到控制产品质量的目的。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量,因此方法验证是制定质量标准的基础。 一般情况下,需验证的分析项目有:鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。其它质控方法,如必要时也应加以验证。 生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方

法。生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同,可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行,同时需结合生物制品的特点考虑。本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。生物学测定方法可广泛用于各种检测目的,包括鉴别、生物活性和杂质检测等,其中最主要的是生物活性(或效价、效力)测定。 相对于理化分析方法而言,生物学测定具有更大的可变性,一般要使用动物、细胞或生物分子,因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握,但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异,验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性,并应以能够有效控制产品质量为基本标准。如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量,则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。本文在某些关键参数上提出一些原则性的建议或要求,拟作为技术审评的一般原则,同时也可供申报单位在进行相关研究工作时参考。 生物制品具有多样性和复杂性的特点,质控分析方法也会各有特色,所以本技术审评一般原则不可能适用于每一个生物制品。这里只提出一些基本的原则,具体的验证方案可根据这些原则制定。如进行的相关研究工作与本原则(不包括推荐的验证设计方案)不符,应提供相应的理由和依据。 生物制品质控分析方法的验证工作应起始于研发工作之初,并贯穿于研发过程(包括临床前及临床研究)的始终。

随机信号分析

随机信号分析 朱华,等北京理工大学出版社2011-07-01 《随机信号分析》是高等学校工科电子类专业基础教材。内容为概率论基础、平稳随机过程、窄带随机过程、随机信号通过线性与非线性系统的理论与分析方法等。在相应的部分增加了离散随机信号的分析。《随即信号分析》的特点侧重在物理概念和分析方法上,对复杂的理论和数学问题着重用与实际的电子工程技术问题相联系的途径及方法去处理。《随即信号分析》配套的习题和解题指南将与《随即信号分析》同期出版。《随即信号分析》适用于电子工程系硕士研究生及高年级本科生,也适用于科技工作者参考。 第一章概率论 1.1 概率空间的概念 1.1.1 古典概率 1.1.2 几何概率 1.1.3 统计概率 1.2 条件概率空间 1.2.1 条件概率的定义 1.2.2 全概率公式 1.2.3 贝叶斯公式 1.2.4 独立事件、统计独立 1.3 随机变量及其概率分布函数 1.3.1 随机变量的概念 1.3.2 离散型随机变量及其分布列 1.3.3 连续型随机变量及其密度函数 1.3.4 分布函数及其基本性质 1.4 多维随机变量及其分布函数 1.4.1 二维分布函数及其基本性质 1.4.2 边沿分布 1.4.3 相互独立的随机变量与条件分布 1.5 随机变量函数的分布 1.5.1 一维随机变量函数的分布 1.5.2 二维随机变量函数的分布 1.5.3 二维正态随机变量函数的变换 1.5.4 多维情况 1.5.5 多维正态概率密度的矩阵表示法 1.6 随机变量的数字特征 1.6.1 统计平均值与随机变量的数学期望值 1.6.2 随机变量函数的期望值 1.6.3 条件数学期望 1.6.4 随机变量的各阶矩 1.7 随机变量的特征函数 1.7.1 特征函数的定义 1.7.2 特征函数的性质

营运部门工作总结

营运部门工作总结 篇一:营运部工作总结 营运部工作总结 本人自2010年9月1日加入公司,转眼已经2年半时间,现在就到公司两年多来所做的一些工作及失误汇报如下: 一、个人定位与营运部职责 : 到公司后不久,在对****、****、市区门店及相关采购初步了解后,针对发现的问题,提出了营运部的工作目标“建立与现代商业企业相匹配的组织架构,建立现代商业企业相匹配的考核体系、建立现代商业企业相匹配的供应链体系”,要求在整个公司内形成“以业绩为导向,以经营数据说话”的人员评价体系,在接下来的几年工作中,本人一直围绕这个目标和评价体系,根据营运部的相关职责开展工作,具体如下:

(一)营运目标管理 1、目标与绩效考评管理 结合公司现状,为了拟定了年度门店门店销售目标及考核方案以及采购的考核方案,经与公司领导讨论及各分公司负责人沟通,组织了公司内部关于两大方案执行可行性的讨论,目前一直在实施采购月度考核任务,春节后根据经理室要求,又拿出了更加细化的门店考核方案,近期组织店长例会讨论。 ? 根据公司团队经营目标管理的需求,重大节假日下达相关团购任务,团购考核方案,兑现奖惩 2、周期性经营分析 ? 为更全面的获取公司门店经营过程的信息,完善了各门店月度业绩汇报模板,督导各部门按照要求及时完成经营分析,准时向营运部与公司领导提交了相关的分析报告和报表;组织门店店长定期召开月度经营分析会,全面揭示公司经营状况,例如员工工资占比、水电费占比、通讯费占比、包装费用占

比,人员流失率等并对门店间横向比较,通过比较来让门店负责人发现本门店的差距。 ? 目前,经营分析的分析方法还不够全面、分析层面还不够深入、分 析数据比较粗放还不够精准,信息的获取亦非常有限,对门店工作的指导性还远远不够,故分析报告可完善与提升的空间很大。 3、整改调整门店,优化门店结构: 1、 2、 3、 4、 5、对****店进行了布局改造、增加了前院店租赁面积,协调各部门配合完成两家KTV的改造施工对河东店增加品类,更新相关设施,梳理相关商品,增加了生鲜面积。完成了****店闭店退货、人员分流、卖场重开的工作。****店的两次布局调整。完成了****店闭店调整、升级改造、增加商铺面积,减少

生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则

【S】GPH1-1 生物制品质量控制分析方法验证技术 审评一般原则 药品审评中心 2005年12月

目 录 一、概述 (2) 二、生物学测定常用方法 (3) 三、方法的来源(种类) (4) 四、分析方法 (5) 五、分析方法的验证 (7) (一)专属性 (二)准确性 (三)精密度 (四)线性 (五)范围 (六)耐用性 (七)检测限度 (八)定量限度 六、综合分析 (13) 七、名词解释 (13) 八、参考文献 (14) 九、附录(推荐的验证方案) (15) 十、起草说明 (16) 十一、著者 (21)

一、概述 质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求,具有相当的准确性和可靠性,进而可以达到控制产品质量的目的。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量,因此方法验证是制定质量标准的基础。 一般情况下,需验证的分析项目有:鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。其它质控方法,如必要时也应加以验证。 生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法。生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同,可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行,同时需结合生物制品的特点考虑。本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。生物学测定方法可广泛用于各种检测目的,包括鉴别、生物活性和杂质检测等,其中最主要的是生物活性(或效价、效力)测定。 相对于理化分析方法而言,生物学测定具有更大的可变性,一般要使用动物、细胞或生物分子,因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握,但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异,验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性,并应以能够有效控制产品质量为基本标准。如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量,则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。本文在某些关键参数上提出一

附录生物制品

附录3: 生物制品 第一章范围 第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围: (一)微生物和细胞培养,包括DNA重组或杂交瘤技术; (二)生物组织提取; (三)通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 第二条本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品,以及其它生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。 第二章原则 第四条生物制品具有以下特殊性,应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制: (一)生物制品的生产涉及生物过程和生物材料,如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性,因而其副产物的范围和特性也存在可变性,甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

(二)生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。 (三)为提高产品效价(免疫原性)或维持生物活性,常需在成品中加入佐剂或保护剂,致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第三章人员 第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等),并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估,根据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗,并定期体检。 第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员,均不得进入生产区进行操作或质量检验。 未经批准的人员不得进入生产操作区。 第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。 第十条生产期间,未采用规定的去污染措施,员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。

《随机信号分析基础》总复习提

概率论基础 1.概率空间、概率(条件概率、全概率公式、贝叶斯公式) 2.随机变量的定义(一维、二维实随机变量) 3.随机变量的描述: ⑴统计特性 一维、二维概率密度函数、一维二维概率分布函数、边缘分布 概率分布函数、概率密度函数的关系 ⑵数字特征 一维数字特征:期望、方差、均方值(定义、物理含义、期望和方差的性质、三者之间的关系) 二维数字特征:相关值、协方差、相关系数(定义、相互关系) ⑶互不相关、统计独立、正交的定义及其相互关系 4.随机变量函数的分布 △雅柯比变换(随机变量函数的变换一维随机变量函数的单值和双值变换、二维随机变量函数的单值变换) 5、高斯随机变量 一维和二维概率密度函数表达式 高斯随机变量的性质 △随机变量的特征函数及基本性质 、

随机信号的时域分析 1、随机信号的定义 从三个方面来理解①随机过程(),X t ζ是,t ζ两个变量的函数②(),X t ζ是随时间t 变化的随机变量③(),X t ζ可看成无穷多维随机矢量在0,t n ?→→∞的推广 2、什么是随机过程的样本函数?什么是过程的状态?随机过程与随机变量、样本函数之间的关系? 3、随机信号的统计特性分析:概率密度函数和概率分布函数(一维、二维要求掌握) 4、随机信号的数字特征分析(定义、物理含义、相互关系) 一维:期望函数、方差函数、均方值函数。(相互关系) 二维:自相关函数、自协方差函数、互相关函数、互协方差函数(相互关系) 5、严平稳、宽平稳 定义、二者关系、判断宽平稳的条件、平稳的意义、联合平稳定义及判定 6、平稳随机信号自相关函数的性质: 0点值,偶函数,均值,相关值,方差 7、两个随机信号之间的“正交”、“不相关”、“独立”。 (定义、相互关系) 8、高斯随机信号 定义(掌握一维和二维)、高斯随机信号的性质 9、各态历经性 定义、意义、判定条件(时间平均算子、统计平均算子)、平稳性与各态历经性的关系直流分量、直流平均功率、总平均功率、交流平均功率 随机信号的频域分析 1、随机信号是功率信号,不存在傅里叶变换,在频域只研究其功率谱。 功率谱密度的含义,与总平均功率的关系 2、一般随机信号功率谱计算公式与方法 3、平稳随机信号的功率谱密度计算方法

生物制品稳定性研究技术指导原则

附件 生物制品稳定性研究技术指导原则(试行) 一、前言 稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据,可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断,同时也是产品质量标准制订的基础。为规范生物制品稳定性研究,制定本技术指导原则。 本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。对于一些特殊品种,如基因治疗和细胞治疗类产品等,还应根据产品的特点开展相应的研究。 生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则,并应符合国家药品管理相关规定的要求。 二、研究内容 开展稳定性研究之前,需建立稳定性研究的整体计划或方案,包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。 生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时

稳定性研究(长期稳定性研究)、加速稳定性研究和强制条件试验研究。长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况,为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。 稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证,检测过程需合理设计,应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致;中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。 稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。 (一)样品 研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液,对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。 稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致(即具有代表性),批量应至少满足稳定性研究的需要。研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统;原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际

生物制品附录

生物制品 第一章范围 (1) 第二章原则 (2) 第三章人员 (2) 第四章厂房与设备 (3) 第五章动物房及相关事项 (5) 第六章生产管理 (6) 第七章质量管理 (8) 第八章术语 (8) 第一章范围 第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围: (一)微生物和细胞培养,包括DNA重组或杂交瘤技术; (二)生物组织提取; (三)通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 第二条本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品,以及其它生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第二章原则 第四条生物制品具有以下特殊性,应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制: (一)生物制品的生产涉及生物过程和生物材料,如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性,因而其副产物的范围和特性也存在可变性,甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。 (二)生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。 (三)为提高产品效价(免疫原性)或维持生物活性,常需在成品中加入佐剂或保护剂,致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第三章人员 第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等),并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估,根据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗,并定期体检。 第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员,均不得进入生产区进行操作或质量检验。

生物制品概论

《生物制品概论》 摘要:生物制品是预防、治疗、诊断疾病的免疫制剂,主要是用微生物、微生物产品及动物毒素、人和动物的血液及组织等制成。生物制品是防疫工作的重要武器之一。生物制品除了预防传染病的自动免疫制品外,还有用于临床防治各种疾病的免疫血清和人血制品等被动免疫制品,以及用于临床诊断、流行病学调查和科研工作的各种诊断用品。只有对生物制品生产实行严格的、规范的、科学的管理,才能切实保证制品质量,保证使用者的生命安全。GMP即“药品质量管理规范”。对疫苗的概念、种类及发展进行了简单的介绍。从乙肝疫苗的研究,传播途径到到预防和治疗的论述。并设计了乙肝表面抗原基因工程亚单位疫苗的工艺流程。最后还对我国生物制品的市场分析和前景的展望。 (1)生物制品的概念、种类 生物制品(biological product)是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料,应用传统技术或现代生物技术制成,用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。人用生物制品包过:细菌类疫苗、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品,以及其他生物活性制剂,乳毒素、抗原、变态反应原、单个隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 生物制品种类繁多、用途各异,研究目的的不同,其分类方法也不一样。根据其组成及用途可分为预防制品、治疗制品和诊断制品。(1)预防制品:这类制品主要是疫苗,用于疾病的预防。根据其抗原来源可以分为细菌类疫苗、病毒类疫苗及联合疫苗。细菌类疫苗是由细菌、螺旋体或其衍生物制成的疫苗。病毒类疫苗是由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制成的疫苗。联合疫苗是由两种或两种以上疫苗抗原的原液配制而成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗,如百日咳、白喉、破伤风联合疫苗(DTP),麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗(MMR)等。(2)治疗类制品:是用于临床疾病治疗的生物制品。主要有免疫血清、血液制品、重组细胞因子制品、抗体药物、重组激素药物、核酸药物等。(3)诊断制品:用于检测各种疾病或机体功能的各种诊断试剂统称为诊断制品,可用于指导疾病的预防和治疗。利用生物技术开发的多种诊断试剂,使得人们对疾病的诊断更为快速、便捷准确、诊断试剂的品种繁多,用途各异,根据应用范围和本身的性质,可分为○1临床化学试剂,如血清酶类试剂、葡萄糖和蛋白质试剂等。○2免疫学诊断试剂,如免疫球蛋白测定试剂、补体测定试剂和常用的抗体等。○3细菌学诊断试剂,如伤寒沙门菌“O”、“H”菌液,沙门菌属诊断血清等。○4病毒学诊断试剂,如乙型肝炎病毒表面抗原、核心抗体的诊断试剂,HIV抗原、抗体诊断试剂等。○5肿瘤诊断试剂,如AFP检测试剂、CEA检测试剂等。○6其他常用诊断试剂,如妊娠试剂、抗abo血型系统诊断试剂等。

第二十章生物制品分析

第二十章生物制品分析(一)最佳选择题 1.下列不属于生物制品的是 A.疫苗类药物B.抗毒素及抗血清类药物 C.血液制品D.重组DNA制品 E.重组RNA制品 2.下面没有采用免疫双扩散法或免疫电泳法进行鉴别的生物制品是A.伤寒Vi多糖疫苗B.狂犬病人免疫球蛋白 C.冻干人免疫球蛋白D.狂犬疫苗 E.人血白蛋白 3.以下不属于安全检查内容的是 A.生殖毒性物质的检查B.过敏性物质的检查 C.杀菌灭活和脱毒检查D.残余毒力和毒性物质的检查 E.外源性污染的检查 4.过敏性实验一般用的动物是 A.兔子B.大鼠C.小鼠D.狗E.豚鼠 5.冻干制品进行真空度检查时,正常瓶内应出现的辉光是 A.红B.绿C.黄D.蓝紫E.橙红 6.血液制品中的残余乙醇量检查采用的方法是 A.免疫双扩散法B.挥发法C.气相色谱法 D.康卫皿扩散法E.免疫电泳法 7.下列生物制品安全检定时,需要进行脱毒检查的是 A.抗毒素B.类毒素C.病毒类疫苗 D.人工蛋白制品E.血液制品 8.热原检查以哪种实验方法作为基准方法 A.小鼠B.大鼠C.家兔D.猴E.豚鼠 9.下列生物制品需检查外源性DNA残留的是 A.抗毒素B.重组DNA制品C.血液制品 D.细菌类疫苗E.类毒素 10.单克隆抗体制品中小鼠腹水瘤细胞DNA残留量采用的检测方法是A.电泳法B.DNA分子杂交C.中和法 D.高效液相色谱法E.荧光分光光度法 [11—12] A.凯氏定氮法B.家兔法C.免疫电泳法 D.酶联免疫法E.分子排阻色谱法 11.鉴别人血白蛋白的方法是 12.鉴别重组乙型肝炎疫苗的方法是 [13—15] A.热原B.活菌C.支原体D.真空度E.异体蛋白 13.过敏性试验系检查生物制品中的 14.无菌系检查生物制品中的 15.病毒类疫苗原液应检查

生物制品的发展

我国生物制品发展 摘要:首先陈述了我国生物制品的历史与发展并在客观分析我国兽用生物制品发展状况的基础上,从加强宏观管理和提高企业的竞争力两个方面提出了我国兽用生物制品的发展对策。 关键词:兽用生物制品; 发展状况; 疫苗;简史; 生物制品是生物工程中具有免疫特性的一种药品,它是人类历史长河中与疾病作斗争的产品。欲溯其源尚无法真切描述,只能从1912年至近期的历史简要叙之,故称简史。 据公元203年(战国时期)的“黄帝内经”就有记载“正气存内,邪不可干”“邪之凑,其气必虚”,这是对免疫的最早描述。“免疫”一词首见于明朝的“免疫内方”意思是免除传染,“明朝种痘新法”即有“熟苗”的记载,用来防御天花病,2500年前我国古藉的“左传”就记载了狂犬病,并研究了它的治疗方法。“牛疫即牛瘟病”的流行曾记载于后汉永平十八年,《五行记》上。三百年前藏族同胞采用牛瘟弱毒(即自然感染黄羊含牛瘟病毒的血液作毒种),灌服牛只预防牛瘟病,算是古老的兽医减毒疫苗。而正式有记载的中国人自办的兽用疫苗制造所是1930年,实业部青岛商品检验局王汝川教授首创的【1】。 建国以来我国兽医生物制品取得了长足发展,研制了一些世界领先的兽医生物制品,对疫病防制起到很大的推动作用。如牛瘟兔化弱毒疫苗和牛肺疫兔化弱毒疫苗,消灭了我国的牛瘟和牛肺疫。1967年联合国粮农组织和欧共体认为中国C株弱毒苗(猪瘟兔化弱毒株苗)控制和消灭欧洲国家的猪瘟作出了卓越贡献。我国首创的马传贫弱毒疫苗1983年在国际马传贫学术会议上得到高度的评价。我国研制的猪2号(S2)布氏杆菌苗和羊5号(M5)布氏杆菌苗免疫力均优于国外的19号布氏杆菌苗,安全性优于国外羊用的Reul号菌苗。仔猪副伤寒弱毒菌苗、羊痘鸡胚化弱毒疫苗、羊痘细胞苗制品均达到先进水平。我国在诊断液和菌株的选育方面也取得巨大成就,如牛鼻气管炎抗原、牛黏膜病抗原、副结核菌素诊断液等品。我国也进行了大量弱毒菌种、毒株的培育和筛选,如中国C株弱毒株(猪瘟兔化弱毒株)、马传贫弱毒疫苗株等都是我国自己选育的优秀毒株。目前,我国已形成了独立的兽医生物制品产、供、销监督检测体系,1966年农业部颁发了《兽用生物制品管理办法》。据农业部《中华人民共和国兽用生物制品质量标准》(2001年),我国兽医生物制品共有188种,其中灭活疫苗56种,活疫苗 57

生物制品质量标准内容及结构确证内容

生物技术药物的质控体系—质量标准研究内容检定方法、质控标准 ?理化性质:外观(形状、颜色、气味)、pH ?均一性:纯度、浓度 ?鉴别 ?结构确证 ?效价:生物学活性、免疫学活性 ?残余杂质:产品、工艺、环境相关的杂质 ?起草、制定《制造与检定规程》 ?研究建立国家标准品或参考品 重组蛋白质药物质量标准研究 ?效价:生物学活性与比活性 ?蛋白质纯度 ?蛋白质含量 ?理化性质鉴定(部分非常规) ?残余杂质 ?安全性及其它项目 一生物学活性及比活性测定 (一) 检测意义 获取准确的效价信息,保证产品有效 效价:有效性指标,反映药品效力 生物学活性才能真实反映生物技术药效价 原因:生物制品分子大、结构复杂、不稳定,使得重量与效价不一致生物制品技术药:~单位(U、AU、IU) (二)生物学活性测定方法分类 1、动物基础的活性测定 离体动物器官法:脑利钠肽的兔主动脉 体内测定法:EPO的小鼠网织红细胞 2、细胞基础的活性测定 ?促细胞生长法:大多数细胞因子类 ?抑制细胞生长法:细胞毒素、血管抑制剂 ?间接保护细胞法:IFN保护WISH 3、酶学基础的活性测定:重组酶类 4、受体-配体、抗原-抗体结合基础的活性测定: 抗原决定簇与活性中心常不一致 (三)生物学活性测定方法选择 1、细胞培养法>离体器官法>体内法

2、细胞染色标记方法:MTT >3H-Thymidine >流式细胞仪(测细胞周期、凋亡) 3、定量法>半定量法>定性法 4、生物学活性不一定与临床药效类型一致 工艺稳定、测生物活性特别复杂时,可替代。如rh-GH用HPLC (四)生物学活性测定(见药典附录ⅩC) 1、样品:原液、成品 2、方法:如上述(好好研究????) 3、标准: 不同生物活性测定方法的规定标准 测定方法规定标准 动物基础的活性测定70%-130%标示量 细胞基础的活性测定80%-120%标示量 酶学基础的活性测定85%-115%标示量 结合反应的活性测定85%-115%标示量 (五)蛋白质药物的比活性(见分生实验册77页)??? 1、样品:原液 2、定义与计算: 比活性:单位重量蛋白的活性单位数(IU/mg) 3、标准:不小于。。。IU/mg 4、意义: 1)真实反映有活性的蛋白质所占的比例 厂家间、表达系统间、批间比较 2)便于配制成品 二蛋白质纯度检查 ?样品:原液 ?方法:必须采用二种方法测定 非还原SDS-PAGE法 HPLC法 ?标准:纯度均须达到95%或98%以上 非还原SDS-PAGE法测定纯度(见药典附录ⅣC) ?SDS-PAGE:据分子大小分离 ?样品处理:样品不加β-ME或DTT 二硫键未打开,反映单体、二聚体或多聚体情况 ?染色方法与上样量 银染: 5ug(检测限为1-10ng) 考马斯亮蓝R-250:10ug(检测限为0.1ug) ?定量方法:凝胶扫描 ?标准:无明显杂带,纯度≧95%或98% HPLC法测纯度???(见药典附录ⅢB)

随机信号分析习题

随机信号分析习题一 概率:P( 1),P(1 2)。 2. 设(X,Y) 的联合密度函数为 f XY(x,y)e (x y), x 0, y 0, 0 , other 求P 0 X 1,0 Y 1 。 3. 设二维随机变量(X,Y) 的联合密度函数为 1 1 2 2 f XY(x, y) 1exp 12(x22xy 5y2) 求:(1)边沿密度f X(x) ,f Y(y) (2)条件概率密度f Y|X (y|x),f X|Y(x|y) 4. 设离散型随机变量X 的可能取值为1,0,1,2 ,取每个值的概率都为1/4 ,又设随机变 量Y g(X) X3X 。 (1)求Y 的可能取值 ( 2)确定Y 的分布。 (3)求E[Y] 。 5. 设两个离散随机变量X ,Y 的联合概率密度为: 111 f XY(x,y) 3(x 2) (y 1) 3(x 3) (y 1) 3(x A) (y A) 试求:(1) X 与Y 不相关时的所有A 值。 (2) X 与Y 统计独立时所有A值。 6. 二维随机变量( X ,Y )满足: X cos Y sin 为在[0,2 ]上均匀分布的随机变量,讨论X ,Y 的独立性与相关性。 7. 已知随机变量X 的概率密度为f (x),求Y bX 2的概率密度f (y)。 1. 设函数F(x),试证明F(x) 是某个随机变量的分布函数。并求下列

8. 两个随机变量X1,X 2 ,已知其联合概率密度为f(x1,x2),求X1 X 2的概率密度? 9. 设X 是零均值,单位方差的高斯随机变量,y g(x) 如图,求y g(x) 的概率密度 f Y(y) W X 2 Y 2 Z X 2 设X ,Y是相互独立的高斯变量。求随机变量W和Z的联合概率密度函数。 11. 设随机变量W 和Z 是另两个随机变量X 和Y 的函数 WXY Z 2(X Y) 已知f XY(x,y) ,求联合概率密度函数f WZ( ,z) 。 ,axb ba 0,其它 1)求X 的特征函数, X( ) 。 2)由X( ),求E[X]。 13. 用特征函数方法求两个数学期望为0,方差为1,互相独立的高斯随机变量X1和X2之和的概率密度。 14. 证明若X n依均方收敛,即l.i.m X n X,则X n必依概率收敛于X。 n 12. 设随机变量X 为均匀分布,其概率密度f X (x) 15. 设{ X n}和{Y n} (n 1,2,L ) 为两个二阶矩实随机变量序列,X 和Y 为两个二阶矩实随 机变量。若l.i.m X n n n X ,l.i.m Y n Y,求证lim E{X m X n} E{XY} 。nm 10. 设随机变量W 和Z x

FDA药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则草案2014中文

FDA药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则草案 前言 本指导原则草案,定稿后,将代表美国食品和药物管理局(FDA)目前关于这个话题目前的想法。它不会创造或赋予或任何人的任何权利,不约束FDA 或公众。您可以使用另一种方法,如果该方法符合适用的法律和法规的要求。如果你想讨论一个替代方法,请与FDA工作人员负责实施本指南。如果你不能确定适当的FDA 工作人员,请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。 介绍: 该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案,并最终确定后,也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。它会帮你收集信息和现有数据来支持你的分析方法。该指导原则适用于原料药和制剂产品涵盖新药申请(NDA),简化新药申请(仿制药),生物制品许可申请(BLA),以及这些申请的补充申请。在这个修订草案指导原则也适用于原料药和制剂产品涵盖二类药物主文件(DMFs)。 该修订指南草案补充了国际协调会议(ICH)Q2(R1)指导原则《分析程序的验证:开发和验证的分析方法Q2(R1)和方法的文本。 该修订指南草案不涉及研究性新药申请(IND)方法验证,但研究者在准备研究性新药申请时应考虑该指导原则中的建议。研究性新药申请需要在研究的每个阶段有足够的信息,以确保正确鉴别性,质量,纯度,强度和/或效力。对分析方法和方法验证的信息量将随研究中不同阶段而变化。有关分析程序和需提交的阶段方法验证资料方面的指导意见的研究中,申请者可以参考FDA 的指导原则《Ⅰ期研究药物的IND 的内容和格式,包括性状、疗效和生物技术衍生产品》。 一般考虑在第三阶段的研究进行之前,分析方法和分析方法验证(例如,生物测定)是在FDA 行业指导原则《人类药物和生物制剂、化学、制造、控制信息会议》。 该修订指南草案不涉及生物和免疫化学检测的表征和许多原料药和制剂产 品质量控制的具体方法验证的建议。例如,一些基于动物模型的生物测定,并且免疫原性评估或其它免疫测定具有独特的特征,应开发和验证过程中予以考虑。 此外,需要对现有的分析方法再验证时可能需要在制造过程中产品的生命周期的变化予以考虑。有关适当的验证方法的分析程序或者提交本指南中未提及的信息的问题,您应该向用FDA 产品质量评审人员咨询。 如果您选择了与本指导草案中不同的方式,我们建议您在提交申请前与相应的FDA 产品质量评审人员讨论。 FDA 的指南文件,包括本指导原则,不具有法律强制性的责任。相反,指南描述的是FDA 对某个主题目前的想法,并应仅作为建议,除非有明确的法律或法规要求的引用。使用“应该”这个词在FDA 指南意味着什么建议或推荐,但不是必需的。 II. BACKGROUND背景 每个NDA 和ANDA 都必需包括必要的分析程序,以确保原料药和制剂的鉴别,强度,质量,纯度和效果.每个BLA 必须包括完整的制造方法描述,包括能够确保产品身份、质量、安全、纯度和有效的分析程序。数据必须能够用于建立满足精度和可靠性标准的分析方法并适合与拟定目的.对于BLAs 及补充补充,分析方法和方法验证是许可证申请或补充申请必须提交的一部分,并通过美国FDA质量评审小组进行评估。 分析方法和验证资料应当按照ICH M2 eCTD 的相应部分提交。 当一个分析程序作为NDA,ANDA 或者BLA 的一部分被批准时,它就变成了FDA 获批药品

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