GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状-天坛国际脑血管病会议2007
王梦阳
（北京协和医院）
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征的疗效及安全性已经被很多大型临床研究所证实，并被各国冠心病治疗指南所推荐。鉴于其在冠心病中的良好表现，很多人试图证明它在缺血性脑血管病中的疗效和安全性是否同样出色。
一、机制及分类
血小板聚集最终形成血栓是由血小板膜糖蛋白复合物(GPⅡb/Ⅲa)受体介导完成的，它是血小板上的纤维蛋白原受体。GPⅡb/Ⅲa受体是血小板膜表面最丰富的一种整合素，它能识别黏附蛋白分子的两个肽序列。一个是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸三肽(RGD)；另一个是赖氧酸一谷氨酰胺一丙氨酸一甘氨酸一天冬氨酸一缬氨酸多肽(KQAGTV)。
在急性血栓形成和慢性动脉粥样硬化进程中。血小板起着重要作用。当血管内皮损害暴露内皮下组织时血小板就会被活化，同时血小板膜糖蛋白GPⅡb/ⅡIa受体被激活，发生构象改变，从而与胶原、血管假性血友病因子(von Willenbrand factor，vWF)、纤维蛋白原和纤维连接蛋白结合，发生血小板的黏附和聚集。GPⅡb/ⅡIa与纤维蛋白原结合是各种血小板聚集机制中不可缺少的共同途径。
GPⅡb/ⅡIa受体拈抗剂作用于血小板聚集的最后阶段，可显著减少血小板表面的功能性GP Ⅱb/ⅡIa，阻断其与凝血因子I的结合，从而抑制血小板聚集。目前血小板GPⅡb/Ⅲa受体的拮抗剂可分为：①单克隆抗体，如阿昔单抗(abciximab)；②合成的肽类受体拮抗剂，如埃替巴肽(eptifibatide)；③非肽类受体拮抗剂，如环七肽替罗非班(tirofiban)和非肽拟似物拉米非班(1anifiban)，这三类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均为静脉注射制剂，还有许多口服GPⅡb/Ⅲa受体非肽类拟似物仍在研究开发中。这三类药物都是基于RGD序列设计的，大多数拮抗剂不论血小板处于静息或激活状态，均能与GPⅡb/Ⅲa结合。静脉给药的疗效尚可，但口服制剂令人失望。
二、临床研究结果
目前，批准上市可治疗心肌梗死的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班三个，因此我们就这三个药物最近3年来在缺血性脑梗死中的临床试验加以综述。1、阿昔单抗
(1)与安慰剂比较
G Velat等人回顾了1373名进行神经血管内治疗的患者。其中有29人(2.1l％)发生了急性脑血栓性事件，并给予阿昔单抗治疗。每名患者在血栓发生后l小时内给药。心肌梗死溶栓(TIMI)量表用来衡量即刻血管造影的结果，改良Rankin量表(MRS)衡量随访的临床预后。结果81％的动脉造影显示改善。3名用阿昔单抗治疗的同时机械溶栓的患者出现颅内出血，其中2名还用了r-tPA。平均随访时间为7.54个月。83％的患者无依赖性。10％不能独立，7％死亡。这说明阿昔单抗对神经血管内治疗中发生的急性脑血栓性事件安全且有效。Mitsias，PD等人评估了29名幕上卒中、NIH卒中评分(NIHSS)>or=4(11.1+/-5.9)、发作
3-24(13.6+/-5.5)小时以内的患者静脉给予阿昔单抗对于早期神经病学改善和缺血性损害进展的疗效。48-72小时的NIHSS改善为4.4+/-3.2，24小时DWI显示损害进展为+23％(-50％，+103％)，27％的患者损害尺寸减少。这表明，阿昔单抗治疗24小时以内卒中改善早期治疗后神经症状，并常减弱缺血损害进展。
AbESTT研究1期发现阿昔单抗是安全的。在2期400名急性缺血性卒中患者中，
0.25mg/kg的阿昔单抗以0.125mcg/kg/分钟速度滴注12小时，显示了合理的安全性并有改善在6小时内卒中发作的趋势。3期试验调查了112个中心，目标入选1800名患者。3个研
究人群被定义为：卒中发病4.5小时之内；4.5和5.5小时之间：2.5小时内苏醒。主要终点包括有效终点(90天内的mRS)和安全性终点(致命性颅内出血)，非致命症状性实质出血或者其它症状性颅内出血在第5天停药。筛选8207名患者后，221名患者被随机分配到阿昔单抗组，218名分到安慰剂组。排除标准包括：轻微卒中，NIHSS评分<4分(35％)；溶栓治疗(13％)；CT显示颅内出血(9％)；严重疾病(7％)；卒中前残疾(6％)；基线NIHSS评分>22分。在安慰剂组和阿昔单抗组，主要终点无显著差异。4.5小时之内组90天mRS的分布显示，阿昔单抗(15.8％)死亡率较安慰剂(11.5％)增加，4.5和5.5小时组中无差异，在2.5小时内苏醒组中就更明显(14.3％vs 27.3％)。90天内次级有效性终点也无显著差异，包括神经康复(42.2％
vs43.4％)，mRS 0一l(44.5％vs 42.5％)，卒中恢复(1．4％vs 3．2％)，Barthel指数95—100(56．9％vs57．0％)。随访增加的死亡率，在主试验人群中，阿昔单抗组在第5天停药时(安慰剂，0.5％；阿昔单抗，5.5％；P=.002)和第90天时(0.5％vs 6.5％：P<.001)的症状性或致命性颅内出血都显著增加。其它的出血情况，阿昔单抗同样有不良趋势，到第5天停药时血小板减少达到了显著水平(安慰剂0.0％；阿昔单抗，2.8％；P=.014)。因此，该研究没有证实以前的发现：阿昔单抗在治疗急性缺血性卒中患者中有效且安全性可接受。
(2)联合rtPA治疗
Bernd Eckcrt等人在联合局部纤溶和阿昔单抗治疗急性脑卒中(FAST)的研究中．47例静脉给与阿昔单抗0.25 mg/kg和动脉给与低剂量rtPA20mg，41例为回顾病例，动脉内给单一rtPA40mg治疗。如果存在严重狭窄，另给与经皮血管成形术或支架置入(PTA／stenting)。血管再通依据TIMI标准。结果联合用药组出血率较高，但是症状性颅内出血无差异。联合组的血管再通率、神经预后较优，死亡率明显低于rtPA组。Morris DC等人报告了5名应用半量rt-PA(0.45 mg/kg)和阿昔单抗(O.25 mg/kg)的急性缺血性卒中患者数据。治疗24小时后给与头颅CT扫描。结果发现4名接受阿昔单抗和rt-PA的患者无严重并发症。1名患者出现实质血肿——l型颅内出血，神经状态无明显下降。出院时的平均NIHSS评分与治疗前相比，减少了5.4+/-7.0分，中位数为6分。结论：20％的患者出现无症状性颅内出血，结果需要大规模的安慰剂对照临床试验来证实。UlfBecker等报告一半标准剂量的r-tPA与阿昔单抗联合应用对大脑中动脉闭塞3-6小时时间窗内的患者是一个安全的选择，且较高的大脑中动脉重新开通率非常有前途。接受治疗的15例患者中7例(47％)8小时内再通，4例24小时再通(27％)。一个患者出现了症状性颅内出血，5名患者出现无症状颅内出血。
(3)介入治疗后
Kopp CW随机分配50名患者，一组为标准抗栓治疗(n=30)，包括阿司匹林、氯吡格雷和肝素，另一组(n=20)联合阿昔单抗(0.25 mg/kg)并滴注12小时(0.125 microg/kg/min)。第三组(n=30)患者采用过滤保护置入支架。结果显示围介入期缺血事件发生率和被弥散加权像MRI检查出的新缺血损害数量在标准抗栓治疗和联合阿昔单抗治疗之间没有显著差异，但是在用过滤保护组显著减少。另外，TIA的数量较少，且NIHSS评分在联合阿昔单抗组迅速降低。该临床改善通过介入后活性单核细胞-血小板聚集百分比的下降(CD62P+/CDl4+；P=0．018)和组织因子阳性单核细胞数量(TF+/CDl4+；P=0.005)实现。阿昔单抗和过滤保护抑制FI.2生成并显著减少sCD40L。结论：阿昔单抗通过减少单核细胞-血小板交互干扰和sCD40L限制颈内动脉支架置入后血栓扩散和栓子的稳定性。虽然阿昔单抗好象在介入围手术期脑保护中劣于过滤装置，但它可以在不允许放置保护装置的患者中考虑应用。
2、埃替巴肽
Qureslhi AI等报告了一个开放标签的评价高剂量埃替巴肽在颅外颈内动脉CAS中应用的安全性和有效性前瞻性登记。主要终点是30天的复合死亡发生率、脑梗死、未计划或紧急血管内或外科介入。主要安全终点是出血。结果在一个月的随访期间25例患者无颅内出血发生，仅出现一例轻微缺血性卒中。
3、替罗非班
Mangiafico S等评估了在卒中患者中静脉给予替罗非班联合动脉内和机械溶栓的有效性和安全性。结果21个患者中17个即刻再通，5个颅内出血，出院时的NIHSS平分为5.4(治疗前为21)。三个月随访预后良好的有62％(改良Rankin S评分=0-2)，90天所有原因死亡为28％。Mario Siebler等报告了替罗非班在急性缺血性卒中中安全性研究(SaTIS)。受试者年龄从
18-80岁，在之前的22小时内有缺血性卒中症状发作，NIHSS评分大于2分。登记的250名有急性缺血性卒中的患者，在初次CT扫描之后，被随机分配到48小时安慰剂组(n=123；平均年龄，65.6 years；男性，66.7％)或者48小时替罗非班组(n=127；平均年龄，65.3 years；男性，57．5％)。出血安慰剂和替罗非班分别为27.1％和30.2％。替罗非班的出血风险并不显著，
为1.113(95％confidence interval【cl】，0.742—1.669)。亚组分析也没有达到显著水平(HTI，15.3％vs 17.2％：HTⅡ，8.5％vs 6.O％；PHI，2.5％vs 5.2％；PHⅡ，0．9％vs 1．7％)。早期(2-4天)安慰剂和替罗非班治疗间的NIHSS评分中位数监测没有显著差异(4．0 vs 4.O)，且在早期、输液中，评分中位数下降是相同的(下降2分)。同样，2种治疗5个月的BI评分也没有显著差异(安慰剂77分vs替罗非班81分)。但是Dr.Siebler说：“5到6个月的死亡率，替罗非班显著优于安慰剂，相对为限度为0.271(95％CI，0.077-0.947；P=.03)。
结论：综述以上研究，对三个GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的评价并不一致。多数证据对其有利，仅个别研究如AbESTT的3期研究对阿昔单抗的有效性和安全性给出了负面评价。埃替巴肽和替罗非班的研究相对较少，从结果来看，不利证据较阿昔单抗少，特别是安全性方面。总体而言，相关研究的数量和规模还较小，需要多中心的大型RCT研究或meta分析来帮助我们更清楚的认识GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的有效性和安全性。(参考文献略)
替罗非班在缺血性脑卒中的应用
冯雷潘力马廉亭
（广州军区武汉总医院神经外科）
【摘要】替罗非班非多肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过抑制血小板聚集的最后共同途径而抑制血小板聚集和血栓形成。因此，替罗非班可通过阻止血栓的生长，产生内源性溶栓；通过竞争性抑制纤维蛋白原在血小板间形成间桥，阻止血栓的再形成。目前，替罗非班在急性缺血性脑卒中的治疗中发挥越来越重要作用。
【文章编号】1006-1959(2011)-06-2841-02
我国每年死于脑卒中的人数超过100万，占我国人口死因的首位(占22．45％)。缺血性脑卒中约占80％～90％。有效的治疗手段为3h内早期溶栓，但对于在“治疗时间窗”内不能重建局部血液循环的患者仍缺乏有效措施，特别是重症缺血性脑卒中患者预后不良，致死率极高。替罗非班是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂非肽类代表性药物，高效、高选择性、临床疗效确切、安全性好。本文就这一方面的相关研究综述如下：
1．替罗非班的药理作用
血小板GPⅡb/Ⅲa活化后与多种配体结合这是引起血小板聚集的最后共同通路。血小
板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成。替罗非班通过抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa特异性结合，有效地阻止各种途径诱导的血小板聚集，从而达到最大程度的抗血小板作用。通过竞争性抑制纤维蛋白原在血小板间形成间桥，阻止血栓的再形成。体外研究表明，替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，呈剂量或浓度依赖性抑制血小板聚集。替罗非班的血浆半衰期大约1.6h，药物引起的出血时间延长，在停药后4h内就可恢复正常。
2．替罗非班在缺血性脑卒中的安全性及有效性
替罗非班是一种良好的血管再通替代药，其出血风险较低。国外已经单独或作为动脉内超选择溶栓及机械取栓的辅助治疗，减少并发症的发生【1,2,3,4】。在一个小型、非随机化、非盲试验【5】中,19例急性大脑中动脉阻塞病人静脉内小剂量rt-PA溶栓联合应用替罗非班，结果13例患者(68％)大脑中动脉再通。随访脑组织缺血性损伤明显减小，神经系统症状明显改
善，无症状性脑出血。Mangiafico【6】等在2l例颅内大动脉阻塞急性缺血性脑卒中病人(NIHSS 评分≥18分)，顺序给予尿激酶动脉内溶栓和机械性取栓,联合静脉注射替罗非班和肝素。经DSA证实血管再通19例，其中14例基本或完全再通(TIMI3-4)，3例症状性颅内出血，2例蛛网膜下腔出血，死亡3例。3月后随访13例(62％)神经功能改善明显(改良Rankin评分0-2)，6例(28％)死亡。提示在颅内大动脉阻塞引起急性缺血性脑卒中病人，尿激酶动脉内超选择溶栓和机械性取栓联合静脉内应用替罗非班，可以有效再通阻塞血管，改善神经功能缺损。Haerten【7】等应用心脏病剂量的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗2l例发病3h内的缺血性脑卒中，其中18例给予替罗非班，3例使用埃替非巴肽,并在急性期同时给予全量肝素8例，小剂量肝素12例，阿司匹林100mg/d 7例，氯吡格雷75mg/d 5例，阿司匹林+氯吡格雷4例，除l例外所有患者的临床和Mm结果均有明显好转。尤其是应用替罗非班组。SaTIS【8】试验亦证实在急性缺血性脑卒中中使用替罗非班是安全的。进一步的替罗非班安全性试验SETIS正在进行。脑缺血后血小板沉积和纤维蛋白聚集显著增加，应用替罗非班可明显减少脑梗塞面积，提示远端微循环可能是这类药物的作用位点。Junghans【9】等发现替罗非班可以抑制脑动脉微栓子的形成，进而达到降低缺血性脑卒中尤其是TIA的发生率。Seitz【10】等通过磁共振弥散和灌注成像检查观察到替罗非班可使急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓的脑梗塞面积减少50％。说明替罗非班亦能溶解急性缺血性脑卒中微小血管内的微血栓，对急性缺血性脑
卒中具有保护作用。
3．替罗非班内源性溶栓
75％的脑血栓栓子是白血栓，即富含血小板和纤维蛋白【11】。急性新鲜的血小板血栓使用传统的抗凝药(肝素)和溶栓剂(尿激酶等)是无效的。早期的一项研究发现使用阿昔单抗、肝素和阿司匹林治疗心肌梗死能提高梗塞血管的血流。在一项自体血栓栓塞大脑中动脉动物模型研究中，单纯给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂血管完全再通率为33％，联合rt-PA低剂量(10mg／kg)和高剂量(20mg/kg)溶栓治疗，血管再通率达到66％【12】。Liebeskind DS【13】等静脉内单独使用替罗非班成功治疗一例椎基底动脉急性栓塞rt-PA溶栓效果不理想的病人。推测替罗非班使聚集的血小板解聚，改变了血栓的结构，使血栓发生了内源性的溶栓过程。4．替罗非班的动脉内应用
目前，急性缺血性脑卒中替罗非班基本是静脉用药，关于动脉内用药的效果、安全性、使用剂量，国内外鲜有报道，但已经有人进行了探索。Tae JinSong【14】在颈内动脉狭窄放置支架后因血栓形成引起颈动脉再阻塞，在使用纤溶药物效果不理想后，颈内动脉注射替罗非班很快血栓溶解，血管再通，病人未发生出血。最近，有人报道在破裂及未破裂动脉瘤血管内介入治疗中发生急性缺血性并发症，颅内动脉内超选择注射GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂取得满意效果【15,16】。以上研究均支持替罗非班有内源性溶栓功能，并且颅内动脉内注射是
安全的。动脉内注射替罗非班取得了令人鼓舞的效果，但仅是个探索，需要进一步证明效果和安全性。
临床前期实验证明替罗非班对于微循环和辅助溶栓有益。目前，替罗非班在急性缺血性脑卒中的使用主要是静脉或动脉溶栓的辅助治疗。替罗非班在治疗急性脑梗死方面安全、有效，但还缺乏循证医学证据；与溶栓剂联合应用治疗急性脑梗死，可以减少溶栓剂的用量，并提高闭塞血管的再通，尤其是对颈动脉和颅内动脉血管内支架置入形成的新鲜血栓，不增加颅内出血的发生率，但试验样本较少，还缺乏对照组研究；静脉使用替罗非班联合肝素、阿司匹林、氯吡格雷和经皮冠状动脉成形术已经证明安全、有效，但在急性缺血性脑卒中临床试验结果有时略有不同。这并不是在否定替罗非班在缺血性脑卒中的作用，而是在安全性方面存在着潜在的颅内出血风险。考虑与病例选择、药物种类、给药剂量以及联合用药的剂量等因索有一定的关系有关。因此，目前对替罗非班在缺血性脑卒中方面的应用还在探索之中，还需要大量的随机双盲对照性研究来证实其临床疗效和安全性。
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替罗非班在颅内动脉支架置入术中的应用
刘佩军刘潺潺周宏斌章军建
（武汉大学中南医院）
【摘要】目的：观察颅内动脉支架置入术中冠脉内应用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂盐酸替罗非班的疗效和安全性。方法：80例颅内动脉支架置入术患者随机分为两组，替罗非班组40例，对照组40例。观察两组患者用药后颅内动脉支架置入术影响，并随访主要脑血管事件和出血并发症。结果：替罗非班组术后1周及1月mRS评分和BI评分均较对照组显著改善差异有统计学意义（P<0.05），出血并发症的发生对照组无统计学意义。结论：替罗非班能改善支架置入术后预后，临床应用安全有效。
【中图分类号】R651.1+2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4337(2011)02-0231-02 近年来，随着球囊和支架柔顺性的改进及支架技术的发展，各种新型材料及脑保护伞的应用，支架治疗颅内动脉狭窄已逐渐成为一种安全有效的方法【1】，血管内支架置入已成为治疗颅内动脉狭窄相对安全有效的新途径。颅内动脉粥样硬化性狭窄患者发生缺血性卒中的机制可能有动脉栓塞、血栓形成导致的血管完全闭塞以及血流动力学性脑梗死，后者是导致颅内动脉狭窄性脑卒中的主要原因。通过实验观察发现如果颅内动脉狭窄超过50%，内科治疗无效【2】，随着支架技术的提高和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的早期应用，改善患者的近期和远期预后。术中斑块脱落是支架置入的最大障碍。然而，脑缺血事件仍然是支架置入后的严重并发症之一【1】。
2004ESC专家共识已将血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂列入急性心肌梗死直接支架成形术使用的IA类适应证。本研究旨在分析血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂盐酸替罗非班在颅内动脉支架置入术的临床疗效及安全性。
1对象和方法
1.1 研究对象
2006年1月～2010年7月我院进行颅内动脉支架成形术治疗的患者80例。随机分为两组：①对照组：40例，男28例，女12例；年龄55～77岁，平均（62.2±10.3）岁。其中短暂性脑缺血发作（TIA）10例，脑梗死31例；病程3d～1个月，平均18d。吸烟23例，饮酒18例，2型糖尿病12例，高血压29例，冠心病2例，偶发房颤1例。颈内动脉支架31例，大脑中动脉4例，椎动脉5例。②替罗非班组：40例，男25例，女16例；年龄49～71岁，平均（63.3±9.6）岁。其中诊断为TIA 12例，脑梗死27例；病程9d～1个月，平均20d。吸烟20例，饮酒10例，2型糖尿病13例，高血压30例，冠心病1例。颈内动脉支架29例，大脑中动脉5例，椎动脉3例，基底动脉3例。入组标准：①症状性颅内动脉狭窄≥70%；②临床症状经抗血小板聚集等治疗﹥3个月效果不佳。排除标准：①颅内其他病变（颅内出血、动脉瘤、动静脉畸形）；②其他原因的动脉狭窄（血管夹层、肌纤维发育不良）；③极度狭窄成角或手术困难的狭窄；④严重肝肾功能不全及其他严重的全身疾病。
1.2 方法
术前3d给予口服阿司匹林100mg/d和氯吡格雷75mg/d。应用Seldinger技术行股动脉穿刺，植入动脉鞘，给予全身肝素化抗凝，根据造影结果，确认动脉狭窄部位、程度及侧支循环状况。在路径图指导下将导引导丝通过病变部位，并使其头端植入目的动脉的远端；酌情行球囊预扩张后，撤除球囊，将支架植入狭窄处；再次造影确认支架到位后进行释放支架。支架直径的选择应根据狭窄近端和远端正常血管直径，支架长度超出狭窄病灶两端各3mm。支架释放后复查DSA，观察支架膨开并符合要求后，撤出导管导丝。术后24h监测患者的血压、呼吸、心率、动态心电图、血氧饱和度等生命体征，观察穿刺点渗血情况、足背动脉搏动及手术并发症。术中对照组根据体重追加普通肝素50～70U/kg或100U/kg，术后常规皮下注射低分子肝素5000U每日两次连用3d，每日服阿司匹林100mg/d和氯吡格雷75mg/d。术中替罗非班组患者静脉维持量115μgkgmin36h，余治疗同对照组。术后口服氯吡格雷75mg/d≥6个月以及阿司匹林100mg/d长期服用。
1.3随访及疗效评价
术后随访1个月，观察脑血管事件的发生。CI患者术后7天及1月分别进行改良Rankin量表（mRS）和Barthel指数(BI)评分，以评分神经功能康复及生活质量。
1.4统计学方法
所有数据采用SPSS 13.0软件进行分析，数据以均数±标准差(x±s)表示，两组均数
间的比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，多组均数间的比较采用方差分析。
2 结果
手术过程中所有患者均未出现异常情况，两组术后动脉狭窄率较术前均减少﹥70%。
2.1 两组术后并发症发生率的比较
手术后1周内，对照组2例（0.05%）出现并发症；替罗非班1例（0.025%）出现脑出血。两组术后并发症的发生率差异无统计学意义。
2.2 两组随访结果比较
术后随访1个月，随访期两组均无脑血管事件发生；两组CI患者术后1周及1月mRS 评分和BI评分均较术前显著改善（均P＜0.05）,见表1。
表1 两组CI患者手术前后mRS和BI评分的比较（x±s）
术后1周术后1月
mRS BI mRS BI
对照组 2.3±1.3 76.6±23.6 2.8±0.7 79.6±24.4
替罗非班组0.9±0.4 90.6±7.5 0.6±0.6 96.5±11.3
3 讨论
对颅内动脉狭窄的患者积极有效的治疗方法是在闭塞前重建狭窄血管恢复正常血流，颈动脉内剥脱及颅内-颅外动脉吻合术，由于手术的复杂性、高风险性受到一定的限制，颅内动脉狭窄的支架置入治疗较颈动脉内膜剥脱有明显的优势，支架治疗颅内动脉狭窄已逐渐成为一种安全有效的方法，但同时也有很多问题，如脑缺血事件及脑出血高关注综合征【2】。
目前有文献支持替罗非班在急性心肌梗死PCI术中减少凝血因子vWF、TF和细胞黏附分子sICAM21、sVCAM21的表达，减少内皮细胞凋亡，提示对内皮细胞具有保护作用。替罗非班通过与血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体中RPKGD（精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸）片段结合，抑制血小板激活，从而抑制凝血因子vWF和TF的表达激活。GPⅡb/Ⅲa受体在急性心肌梗死心肌缺血过程中参与血小板相互的作用，诱导激活通路如CD40L、CD62P、IL21等的爆发，进一步影响内皮细胞调节，增加sICAM21和sVCAM21的表达。因此，替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，减少sICAM21与sVCAM21的表达，减少内皮细胞凋亡，从而保护内皮细
胞【3】。我们认为对颅内支架植入治疗中替罗非班对颅内动脉内皮细胞有同样的作用，并进行临床研究。
一般术前给予常规的双重抗血小板聚集治疗准备3d以上，围手术期支架内易形成血栓，术后抗血小板与抗凝治疗可有效防止支架内血栓形成，故术后继续给予双重抗血小板聚集治疗。在栓子保护装置发明以前，支架置入术中出现的缺血性卒中发生率高达12.5%~22.3%。随着各种栓子保护装置的应用，缺血性脑卒中风险已降至2.3%左右【3】，术中斑块脱落是支架置入的最大障碍。然而，脑缺血事件仍然是支架置入后的严重并发症之一，其发生可能与以下因素有关：导丝和导管通过时造成动脉粥样硬化斑块脱落。术中操作不当引起空气栓塞。术中和术后肝素化不足，术后抗血小板药用量不足。支架释放或球囊扩张对斑块的挤压和切割作用【4】。支架置入致动脉内膜创伤、内皮下家园和血小板黏附蛋白的暴露，血小板激活后产生释放和聚集反应，触发血小板血栓形成，填封损伤的部位，且局部脱落的微栓子也可导致远端微循环的缺血和血小板激活【3】。替罗非班有保护血管内膜与抗血小板作用。通过这次临床研究替罗非班较对照组患者术后1周及1月mRS评分和BI评分均较术前显著改善。
本次实验加用替罗非班没有增加脑出血危险性，脑出血高灌注综合征作为支架置入后一种少见但严重的并发症。高灌注综合征发生在血管自动调节功能衰退并已适应低灌注压的血管床，通常在同侧出现颅内血管血流量显著增高，毛细血管床灌注压急剧增加而引起血脑屏障破坏，从而导致脑肿胀，尤其狭窄率78%的患者，而狭窄率95%~99%的患者发生率更高【5】。
我们认为替罗非班作为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，减少sICAM21与sVCAM21的表达，减少内皮细胞凋亡，从而保护内皮细胞，减少血管自动调节功能衰退。替罗非班是否增
加脑出血危险性有待多中心随机临床研究。
通过本次小样本的临床血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的早期应用，从而改善患者的近期和远期预后。
参考文献
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替罗非班治疗进展性脑卒中的疗效研究
吕宪民陈丽丽曹亦宾安雅臣王海英吕艳华佟旭
(河北省唐山市工人医院神经内科华北煤炭医学院附属医院神经内科)
【摘要】目的: 探讨替罗非班联合小剂量肝素对进展性脑卒中治疗的有效性和安全性。方法: 将2009年1月—2010年1月在我院神经内科住院的急性脑卒中患者作为研究对象，将美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加1分定义为进展性脑卒中，共30例患者符合进展性脑卒中诊断标准，对入选患者进行TOAST分型及OCSP分型并随机分为治疗组和对照组。治疗组除常规治疗外，停用所有抗血栓药物，给予肝素钠+替罗非班持续泵入；对照组单独应用肝素持续静脉泵入；采用NIHSS在患者入院时、进展时及治疗后24ｈ、48ｈ、72ｈ和7ｄ时进行神经功能缺失评价；在治疗后90ｄ，采用改良Rankin量表（mRS）对患者进行预后评定。详细记录用药及随诊期间患者的出血部位及死亡原因。结果: 入院时及进展时两组患者的晕NIHSS评分间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗48ｈ、72ｈ及7ｄ时两组患
者的NIHSS评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后90d时随访，两组患者的mRS 评定结果间差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者90d内出血率、死亡率比较，差异亦均无统计学意义（ P＞0.05）。结论: 替罗非班联合小剂量肝素能够明显改善急性进展性脑卒中
患者神经
功能缺失，改善患者预后，且不增加出血率和死亡率。
【中图分类号】R 743.3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-9572(2010)10-3376-02 急性缺血性脑卒中治疗的关键是恢复已阻断的血流，建立有效的侧支循环，保证脑血流灌注。重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）——阿替普酶静脉溶栓治疗是目前急性脑卒中治疗最有效的方法之一，但溶栓治疗仅用于发病后3.0ｈ～4.5ｈ以内［１］。由于大多数患者不能在有效的时间窗内到达医院，所以接受溶栓治疗的患者不到5％。进展性脑卒中是指缺血性脑卒中发病后神经缺血症状较轻微，但呈渐进性加重，在48h内症状仍然不断进展，直至出现较严重的神经功能缺失。引起进展的原因包括颅内动脉硬化，侧支循环的破坏及活动性栓塞事件的发生等。肝素抗凝在进展性脑卒中治疗中的应用尚无循证医学的证据，其有效性被引起的出血不良反应所抵消。随着血小板膜糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ（GPⅡｂ/Ⅲａ）受体拮抗剂在心血管领域的成功应用，人们开始尝试将GPⅡｂ/Ⅲａ受体拮抗剂用于急性缺血性脑卒中。替罗非班为一非肽类GPⅡｂ/Ⅲａ受体拮抗剂，有研究报道它能快速抑制血小板形成，并且作用于微循环，保证脑灌注［２］。本研究拟探讨替罗非班治疗急性进展性脑卒中的有效性及安全性，为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取2009年1月—2010年1月在我院神经内科连续住院的急性进展性脑卒中患者作为研究对象。脑卒中的诊断均符合2005年修订的中国脑血管病防治指南［３］的诊断标准。入院后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加1分，且除外大面积脑梗死、脑水肿、脑出血等引起的加重即定义为进展性脑卒中［４］。按照进展性脑卒中诊断标准共纳入32例患者，随机分为治疗组和对照组，每组16例。治疗组脱落2例，14例随诊资料完整，男12例，女2例；年龄46～62岁，平均（53.7±6.6）岁；高血压7例，糖尿病3例，高血压＋糖尿病2例，吸烟2例；TOAST分型：大动脉硬化型12例，小血管闭塞型2例。对照组16例随诊资料完整，男13例，女3例；年龄40～65岁，平均（53.3±9.0）岁；高血压10例，糖尿病3例，高血压＋糖尿病1例，心房纤颤病史1例，吸烟1例；TOAST分型：大动脉硬化型13例，小血管闭塞型2例，心源性栓塞型1例。
1.2方法
治疗组：患者除常规治疗外，停用所有抗血栓药物，给予肝素钠500U/h及替罗非班0.4μg·kg-１·min-１持续泵入，30min后改为0.1μg·kg-１·min-１静脉泵入，72h停药，继续低分子肝素5000U/次，1次/12h，共7d，同时给予阿司匹林0.1g/ｄ和氯吡格雷75mg/d 口服。对照组：单独应用肝素800～1000U/h持续静脉泵入，72h停药，继续低分子肝素5000U/次，1次/12h，共7d，同时给予阿司匹林0.1g/ｄ和氯吡格雷75mg/d口服。两组患者均于病情进展后立即用药。
1.3疗效评价
由两名神经专科医师分别对患者进行TOAST分型、OCSP临床分型，两组患者TOAST分型：大动脉硬化型25例（83.3%），小血管闭塞型4例（13.3%），心源性栓塞型1例（3.4%）；OCSP临床分型：后循环梗死（POCI）15例（50%），前循环梗死（PACI）13例（43.3%）腔隙性梗死（LACI）2例（6.7%）。在用药后24、48、72h及第7天进行NIHSS评分；治疗后90d时随访患者，采用改良的Rankin残障量表（mRS）评分，0～2分为良好，3～6分为预
后不良。对比两组患者的出血率及死亡率。
1.4统计学方法
采用SPSS 11.5 统计分析软件进行数据处理。样本均数比较采用两样本t检验；出血率和死亡率比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者入院时及进展时NIHSS评分比较两组患者入院时及进展时的NIHSS评分间差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。
2.2 治疗后两组患者的NIHSS评分比较治疗24h时两组患者的NIHSS评分间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗48h、72h、7d时两组患者的NIHSS评分间差异均有统计学意义（P ＜0.05，见表2）。
2.3患者残疾程度比较治疗后90d对患者进行随访，治疗组mRS评分良好11例，不良3例，对照组mRS评分良好10例，不良6例，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.313,P=0.576）。
2.4 两组患者的并发症比较对两组患者进行随访，在90d内，治疗组有3例（3/14）发生出血，其中2例为牙龈出血，1例出院后为症状性脑出血，经治疗后痊愈；对照组4例（4/16）发生出血，2例为无症状性脑出血，1例为消化道出血，1例为出院后突发右侧基底核区出血（出血量45ml）导致患者死亡，两组出血率比较差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。治疗组无死亡患者，对照组2例死亡，1例死于脑梗死引起的脑疝，1例死于出院后再出血，两组病死率比较差异无统计学意义（χ2=0.404，P=0.525）。
表1 两组患者入院时及进展时NIHSS评分比较（x±s，分）
Table 1Comparison of NIHSS at admission and progressing 组别例数入院时进展时
治疗组14 3.5±1.9 8.9±3.3
对照组16 4.4±3.2 7.9±2.9
t值0.919 0.884
P值0.534 0.487
表2 治疗后不同时间两组患者的NIHSS评分比较（x±s，分）
Table 2 Comparison of NIHSS at different times after treatment
组别例数24h 48h 72h 7d 治疗组14 6.5±3.9 6.1±4.0 5.7±4.0 5.4±4.1 对照组16 8.0±3.8 9.1±6.6 9.1±6.5 8.6±6.3 t值 1.066 1.479 1.694 1.622 P值0.137 0.041 0.022 0.023 3 讨论
急性缺血性脑卒中的处理应当强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。进展性脑卒中是指患者发病时症状较轻，症状持续或阶梯样加重，最终导致患者残疾或死亡等严重后果，这是医护人员及患者家属均难以理解和接受的。随着医疗水平的不断提高，急性脑卒中的治疗已经取得了很大的进步。然而，对急性进展性脑卒中尚无统一有效的治疗方法，
替罗非班为一非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，由于其t1/2短（t1/2=2h），能特异地快速抑制血小板聚集，停止输注数小时（4h）后血小板功能全部恢复，并且作用于血小板聚集的最后通
路，使其成为急性缺血性脑卒中治疗的研究热点［5］。
本研究对两组患者治疗期间神经功能缺失进行了详细观察，发现替罗非班联合小剂量肝素能够很好地改善患者的神经功能缺失，该疗效发生在用药后48h。随着用药时间的延长，神经功能继续改善，用药后7d两组患者的NIHSS评分仍有明显差异，说明替罗非班对进展性脑卒中疗效肯定。Philipps等［6］对35例进展性脑卒中患者使用替罗非班治疗，结果认为替罗非班对于小血管闭塞引起的进展性脑卒中疗效明显，但对大血管闭塞患者无效。Junghans等［7］对18例进展性脑卒中患者静脉注射替罗非班治疗，与病情平稳患者进行比较，发现治疗1周后两组NIHSS评分均有改善（P＜0.01），但两组间比较差异无统计学意义。本研究治疗90d后对患者进行随诊，发现两组患者mRS评分无明显差异，说明两组治疗方法在改善患者的预后方面基本相同。由于对照组有2例患者死亡，抵消了肝素治疗的疗效，这与Cochrane系统评价的24项RCT结果相一致［8］。本研究对两组患者90d内的出血率进行随访，两组出血率比较无明显差异。与Straub等［9］报告替罗非班治疗期间未发生症状性颅内出血和其他系统出血的结果相符。Junghans等［7］对18例进展性脑卒中患者静脉注射替罗非班治疗，平均用药时间46h，评价替罗非班引起出血的危险性，结果表明替罗非班未增加脑出血的危险，与本研究结果基本一致。
因此，替罗非班作为特异性高的非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，作用于血小板激活和聚集的最后环节，在治疗急性缺血性脑卒中方面还缺乏循证医学证据，与溶栓剂合用可提高闭塞血管的再通率，不增加出血风险，降低介入时微栓塞事件的发生，联合抗凝药物治疗可改善患者的预后。从目前的临床研究来看，其对急性缺血性卒中患者的疗效、安全性、药物剂量、药物种类等还需要大宗随机双盲对照研究进一步验证。
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盐酸替罗非班
在外周动脉闭塞性疾病腔内治疗中的应用价值
成军，赵渝，张矛，黄文
（重庆医科大学附属第一医院）
【摘要】目的：探讨应用替罗非班防治外周动脉介入术后急性血栓形成等并发症的应用价值。方法：回顾性分析67 例外周动脉闭塞性疾病患者的临床资料，其中介入配合动脉内注射替罗非班组35例，对照组32例，观察2组治疗效果的差异。结果：替罗非班组无急性支架内血栓及动脉血栓形成，无病例再次手术，无病例死亡；而对照组有8例发生急性支架内血栓及动脉血栓形成，6例再次手术，1例死亡，2组差异显著（P ＜0.05）。结论：替罗非班可明显减少腔内介入术后并发症的发生，用药安全性较好。
【中图分类号】R969.4；R543.5 【文献标志码】A 【文章编号】1001-0408（2011）26-2469-02
急性支架内和动脉血栓形成以及血栓和斑块脱落所致的患肢远端动脉栓塞是外周动脉闭塞性疾病（PAOD ）腔内治疗的严重并发症，若处置不当，会致使手术失败，甚至导致肢体坏死截肢。盐酸替罗非班是一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板膜糖蛋白（GPI ）Ⅱb/Ⅲa 受体阻滞药[1]。该药自问世以来，已完成的3项大规模Ⅱ期和Ⅲ期临床研究[2]。现已广泛应用于经皮冠脉介入PCI 手术、主动脉球囊反搏术导致的动脉血栓的治疗[3]以及冠脉旁路移植术后血栓形成的治疗，均取得了较好的疗效[4]，但该药在周围血管腔内治疗中应用经验和报道较少。为此，笔者对我院血管外科2008－2010年67例PAOD 患者腔内治疗的临床资料进行回顾性分析。
1 临床资料
1.1 一般资料 67例PAOD 患者，男性47例，女性20例，年龄49～85岁，平均（64.21±10.23）岁；表现为间歇性跛行、静息痛、皮温低、足趾坏疽。合并症分布情况见表1。
表1 2组PAOD 患者合并症分布统计
Tab 1 Distribution of complication in PAOD patients of 2 groups
组别
高血压 冠心病 糖尿病 高血脂 脑梗塞 替罗非班组
18 14 14 6 0 对照组
26 9 12 11 3 合价 44 23 26 17 3
1.2 病变范围及特点 髂股动脉短段狭窄6例，多节段内膜狭窄病变23例，髂、股、腘动脉闭塞38例。闭塞长度1.50～36.00cm ，平均7.82cm 。
1.3 分组情况 依据随机表分为替罗非班组（35例）与对照组（32例）。按照Fontaine 标准分期,2 组术前Fontaine 临床分期比较差异无统计学意义，详见表2。
表2 2组PAOD 患者术前Fontaine 临床分期统计
Tab2 Fontaine clinical stage of patients in 2 groups before surgery
1.4 排除标准 （1）有其他如颅内出血或上消化道大出血病史；（2）原发性血小板减少者，需特殊治疗的；（3）手术无法开通闭塞段动脉，不能完成腔内治疗者；（4）观察项目
2 治疗及观察方法
组别 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 a 级 b 级 替罗非班组 2 5 21 7 对照组 3 8 16 5
2.1 手术入路及血管成形术采用Seldinger 手法经股动脉（顺行或逆行）途径，或经肱动脉途径。穿刺成功后置入4F～7F动脉鞘。导管协同导丝开通闭塞段，经皮球囊血管腔内成形术（PTA），球囊直径为3～8mm。PTA后出现管腔明显弹性回缩或逆向动脉夹层时，植入相应规格的镍钛合金支架。
2.2给药方法替罗非班组手术开始时给予普通肝素50 u·kg－1，依据患者体重从动脉内直接注射盐酸替罗非班（规格：100 mL 5mg；＜60 kg 使用6 mL，≥60 kg 使用8 mL），5 min 内推注完成，手术时间超过1 h 者重复1 次。对照组仅使用普通肝素75～100 u·kg －1。术后2 组均常规给予低分子肝素钠，每次0.4mL，每12 h 1 次，连续3 d。替罗非班组继续泵入替罗非班4mL·h－1，持续24 h，该组1例发生远端栓塞者连续使用替罗非班超过72 h。对照组中有4例术中发生支架内血栓及肢体远端栓塞，术后均采用尿激酶（100万u·d －1）保留导管溶栓48～72 h。
2.3 凝血指标监测严密观察患者生命体征、全身症状、穿刺点出血情况及监测凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶原时间（APTT），不应超过正常值的2.5倍。
2.4 疗效观察（1）踝肱指数（ABI）；（2）凝血4 项：APTT、PT、血浆纤维蛋白原（Fb）、国际标准化比值（INR）；（3）安全性指标：血尿常规、肝肾功能。
2.5 统计学方法采用SPSS 12.0 统计软件分析处理，2组数据比较采用配对资料的χ2和t 检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。
3 治疗结果
3.1 治疗前、后ABI值变化情况2组治疗前、后ABI值比较见表3。
表3 2组治疗前、后ABI值比较（x±s）
Tab 3 ABI changes before and after intervention（x±s）
组别n
ABI值
治疗前治疗后第3天
替罗非班组35 0.46±0.15 0.81±0.14＊#
对照组32 0.49±0.12 0.63±0.21
与对照组治疗后比较：＊P＜0.05；治疗前、后比较：#P＜0.01
vs. control group after treatment：＊P＜0.05；before treatment vs. after treatment：#P＜0.01 3.2 治疗前、后凝血机制变化情况治疗前、后检测凝血4项，替罗非班组患者PT、APTT 较对照组明显延长，但均在正常值1～1.5倍左右，停用替罗非班后凝血功能迅速恢复正常；其他指标2组无明显差异。
3.3 血小板减少替罗非班应用24h有2例患者出现血小板计数下降（1例血小板计数小于100×109·L－1，1例降至50×109·L－1以下），未经任何针对性治疗，停药后2～3d 内逐渐恢复正常。2组均无严重出血并发症发生。
3.4 临床疗效2组PAOD患者围手术期并发症比较见表4。对照组术中及术后3d出现支架内血栓5例，扩张部位动脉管腔血栓形成3例，患肢远端栓塞4例，虽经尿激酶溶栓治疗最终截肢者2例；替罗非班组无急性支架内血栓及动脉血栓形成，肢体远端栓塞1例，积极处理后好转。2组穿刺点可控小范围血肿形成人数相当。2组术后均无严重颅内出血及消化道和泌尿道出血
发生。对照组围手术期死亡1例。
表4 2组PAOD患者围手术期并发症比较
Tab4 Comparison of perioperative complications of PAOD patients between 2 groups
组别血管及支远端栓塞截肢率再次手术死亡穿刺部
架血栓位血肿替罗非班组0＊1＊0 0＊0 3
对照组8 4 2（8.2%） 6 1 2
组间比较：＊P＜0.05
comparison between 2 groups：＊P＜0.05
4 讨论
目前，PAOD发病率在我国呈逐年上升趋势[5]。在PAOD治疗手段中，血管腔内成形术作为一种微创、安全、崭新的方法发挥着愈来愈重要的作用[6]。因此，如何防治腔内介入过程产生的血栓和栓塞等并发症成为临床研究的重要课题。
PAOD发病基础为血管内皮损伤激活凝血系统、白细胞和血小板黏附，血管内血栓形成。球囊扩张过程致使血管内膜撕裂分离，内膜下成分暴露，血小板黏附和聚集形成血栓。而介入手术本身也同样促进血小板活化聚集，致受干预动脉容易再次形成血栓。因此，腔内治疗的过程就是一个典型的血小板活化和凝血亢进的过程，仅仅依靠普通肝素的抗凝作用远远不够。常用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷等也只能分别阻断血小板活化过程中的一条途径。血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa 受体阻滞药则可阻断血小板聚集的最终通路，防止血小板血栓形成，降低支架内血栓形成发生率[7]，从而减少缺血性终点事件的发生。本研究中替罗非班组中未发生1例急性支架内血栓和急性动脉血栓事件，对照组却有8例之多，治疗后2组ABI值也有明显差异，说明盐酸替罗非班抑制急性血栓形成和改善肢体循环的效果明显[8]。虽然2组均有远端栓塞情况出现（替罗非班组1例，对照组有4例），但对照组后果最严重，导致2 例患者肢体最终坏死被迫截肢，其中1例死于术后多器官功能衰竭。
本研究初步证实了替罗非班对急性外周动脉血栓形成具有良好疗效，能有效降低支架内和扩张段动脉急性血栓形成和脱落栓塞风险，减少再次缺血事件的发生，降低截肢率以及死亡率，出血的风险性小，用药安全性高。本文只是本中心替罗非班相关临床试验的初步结果，其样本有限，对替罗非班使用的最佳剂量及量-效关系、使用最佳时机、使用细节、使用途径及与肝素、尿激酶等联合用药等问题仍需进一步探讨。
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醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名：安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:
内皮素受体拮抗剂市场分析 ? ?作者：郭文数据来源：医药经济报点击数：2148 更新时间：2007-2-9 ? 字体：【大中小】【收藏本站】【打印】【关闭】我来说两句 2006年11月，美国Gilead Sciences公司以约25亿美元的价格收购了Myogen公司，并获得了后者的一种治疗肺动脉高压（PAH）的候选药物安贝生坦（ambrisentan）的所有权。 安贝生坦是一种口服内皮素受体拮抗剂。就在刚刚过去的2006年，一系列临床研究结果和相关报道纷纷表明安贝生坦极具商业开发潜力和发展前景；而Datamonitor也预测，该产品2007年在美国的销售收入将达2300万美元，且预计2010年该产品在全球的销售额将接近5亿美元。 新产品成为推动PAH市场的主动力 肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久增高，为罕见的慢性综合病征，表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。 肺动脉血管壁的增厚和损伤会促使血管缩小，血管中会形成小的血液凝块，导致血管阻塞，加重右侧心脏的工作负荷，最终导致患者右心衰竭而死亡。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的惟一途径，而肺动脉高压则是右心衰竭的最主要原因。一直以来，肺动脉高压的病因复杂、诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因。 据估计，仅美国和欧洲就拥有13万肺动脉高压患者，且其中只有1/4～1/3的患者会得到确诊和治疗。患者的肺动脉高压通常都是在疾病的后期才被诊断出来，病症被进一步确定时往往患者生命所剩的时间已经很少；如果患者在肺动脉高压发作后的2年时间里没有得到有效的治疗，则其存活率仅为40%～55%。 近年来，肺动脉高压发病率节节攀升，因此，尽管肺动脉高压仍不是常见病，但已逐渐受到医学界的重视。 需求市场的发展必然会带动药物的开发，近年来，相关治疗药物的研究亦取得了较大的进展。尤其是随着患者对于更为方便治疗药物的需求以及联合用药的日益增多，新产品在这一市场领域将有很大的发挥空间。预计从2004年到2014年，肺动脉高压市场销售额将从 6.36亿美元增加到20亿美元左右，年增长率达到11%，且该增长的动力绝大部分将来自于 研发的新产品。
第七章阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。 吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。 *吗啡的药理活性： 吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。 *在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作： 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。 2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂； ——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体 阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。 阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质 阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。 （继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）
产品名: Atosiban 修订日期: 6/30/2016产品说明书 化学性质 产品名: Atosiban Cas No.: 90779-69-4 分子量: 994.19 分子式: C43H67N11O12S2 化学名: SMILES: N/A 溶解性: Soluble in DMSO 储存条件: Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months. 运输条件: Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request 生物活性 靶点 : GPCR/G protein 信号通路: Vasopressin Receptor 产品描述: Atosibana 是催产素和加压素受体的混合拮抗剂[1]. Atosibana 作为一种多肽,是催产素受体(OTR)和加压素受体(V1aR\V1bR\V2R)的双重拮抗剂.作为OTR 拮抗剂时,Atosibana 对人OTR 和大鼠OTR 的pKi 值分别为7.9和7.2.Atosibana 处理能显著抑制稳定转染人OTR 的MDCK 和HEK293细胞生长,IC50值分别为15.4 nM 和 20.8 nM.
第一章α、β肾上腺素受体 所在位置及影响 一、血管上的受体（注：缩血管反应使收缩压和舒张压均升 高） （一）激动血管上的α1受体——血管收缩，主要是小动脉和小静脉收缩： 1.皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管； 2.此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌的血管也都呈收缩反应 （二）激动血管平滑肌上的α受体——血管收缩。 1.小动脉及毛细血管前括约肌血管壁的α受体密度高，血管收缩较明显； 2.皮肤、粘膜、肾和胃肠道等的血管平滑肌α受体数量多，收缩最强烈； 3.对脑和肺血管作用——十分微弱，有时由血压升高而被动地舒张； 4.静脉和大动脉的α受体密度低——收缩作用较弱。 5.使三角肌和括约肌收缩。 （三）激动血管平滑肌上的β2受体——血管舒张——降压。 1.骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上β2受体占优势——血管舒张； 2.激动冠脉β2受体——舒张血管。 3.激动α受体——三角肌和括约肌收缩。 4.激动β受体——膀胱逼尿肌舒张。 （四）激动支气管平滑肌的β2受体——强大的舒张作用。
原理：β2受体激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌。它与平滑肌细胞膜上的β2受体结合后，引起受体构型改变，激动兴奋性G蛋白（Gs）,从而活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，转而激活cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA），通过[Ca2+]i（细胞内游离钙浓度）的下降、肌球蛋白轻链失活、钾通道开放三个途径，最终引起平滑肌松弛反应。 1.人气道中主要是β2受体。它广泛分布于气道的不同效应细胞上，当激动β2受体时，气道平滑肌松弛、抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质、增强气道纤毛无能运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿等，均有利于缓解或消除喘息。 2.激动骨骼肌慢收缩纤维的β2受体，引起肌肉震颤。 （五）激动α受体和β2受体——可能致肝糖原分解。 （六）激动α2受体——抑制去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素。 α2受体——位于去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上，在介导交感神经系统反应中起重要作用，包括中枢与外周。 （七）激动β1受体： 1.肾小球旁器细胞分泌肾素； 2.胃肠平滑肌张力降低。 二、心脏 （一）激动心脏上的β1受体——心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加。 （二）激动心肌、传导系统和窦房结的β1及β2受体—
血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。
内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌
内皮素受体拮抗剂的研究 内皮素(Endothelin，ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽，有两个二硫键，分子量为2492，具有自由羧基和氨基。ET及ET受体在人体内有广泛分布，由于其很强的生物学效应，使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。 目前，对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点，并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。在大量文献调研的基础上，本课题选择BQ-123和 BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物，这是基于它们活性强、作用机制明确的特点，而且BQ-123已进入临床研究阶段。 基于先导化合物自身的结构特征，参考文献提供的构效关系研究信息，通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法，设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。经过生物活性筛选，寻找具有高拮抗活性的化合物。 并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换，设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分；192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选，有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性，其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485；9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。 对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验，在1mg／kg 注射剂量下，有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。根据生物活性评价结果，本文对其构效关系进行了初步的探讨：1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。
当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高，在N-端引入限制性的桥环结构ABO，有利于提高其对受体的选择性；2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响，一般选择疏水性较强的亮氨酸；3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换，使之成为非肽类化合物，活性基本保持不变，但其抗酶解能力增强； 4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型，以L-型替换活性消失。
内皮素与肾脏疾病研究进展 华西医科大学附属第一医院肾内科(610041) 庄 斌 综述 屈燧林 审校 摘 要 内皮素(ET)是一种调节肾脏功能的生物活性肽,它可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,发挥广泛的生物学效应。 目前对内皮素的研究主要集中于内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,由此进一步阐明肾脏疾病的机理,探求新 的治疗途径,本文将对这方面近几年的研究进展作一介绍。 关键词 内皮素 肾脏 受体 拮抗剂 内皮素(endothelin,ET)是Y anagisawa于1988年发现的,它是目前已知的最强的缩血管物质之一,在很多肾脏疾病的起源上起着重要作用。ET及其在疾病中的生理病理作用,经过十余年的研究开始逐步明晰,目前研究的重点主要在内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,并由此进一步阐明疾病的发病机理,探求新的治疗途径。 1 ET的特点 1.1 ET的结构 ET家族成员都是由21个氨基酸组成的活性多肽,其结构中有两对链内二硫键,但此二硫键对于ET缩血管活性的表达并不是必需的[1]。目前发现人及哺乳动物体内有ET21、ET22、ET23,它们的结构及功能有许多相似之处,但不同的ET在基因定位、组织表达、前体原及前体的氨基酸组成及其与受体的结合等方面都存在一定差异。 1.2 ET的合成 ET21是存在于肾脏的ET主要形式,人类ET21的基因由很多转录因子调控,TPA和Ionomysin可以迅速上调ET21前体(pp ET21)的mRNA。pp ET21mRNA极不稳定,寿命很短,半衰期大约15分钟,且其半衰期不受TPA和Ionomysin影响。这表明人类内皮细胞ET21的产生是可以通过细胞内信号传递系统调节转录基因来进行控制[2]。 人类ET21mRNA翻译为一212氨基酸多肽,又被二元内肽酶分开产生38氨基酸多肽,即大ET21。大ET21在细胞内和细胞外被ET转换酶转换为成熟的ET21。近来证实ET转换酶有两种:ECE21和ECE22。ECE21适合于中性环境,而ECE22在酸性环境(pH5.5)具有活性。ECE21定位于细胞膜上,既可转化内源性的大ET21,又可转化外源性的大ET21;ECE22在高尔基体内将内源性的大ET21转化为ET21[3]。 1.3 ET的清除 ET能迅速地被肺、肝、肾从循环中清除。肾中有多种ET 降解酶,这些蛋白酶与脑磷脂酶相关,适应酸性pH环境,不能被金属蛋白酶抑制,其性质尚未完全清楚[8]。ET的B受体在ET的清除过程中可能也起到重要作用。 1.4 ET受体 所有哺乳动物的内皮素受体都起源于两个分离基因。人类A受体(ET A R)包含427个氨基酸,对三种ET的结合能力为ET1>ET2>ET3。人类B受体(ET B R)包含442个氨基酸,对所有ET的结合能力相同。药理学研究表明,ET B R可能存在亚类。另有第三种受体ETAX,是在有爪蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母细胞的卵泡膜上发现的[4]。所在类型的ET受体都属于G蛋白结合受体超家族。ET21与其受体的相互作用特点引人关注,因为它通常可以延长生物学效应。这种效应与它们的不可逆结合有部分相关。 2 ET与肾脏 ET可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,主要通过自分泌或旁分泌的方式产生生物学效应。目前发现肾脏血管比其它部位的血管对ET21缩血管效应的敏感性强,这种独特的敏感性可能与ET21受体密集地集中于肾脏阻抗性血管的血管平滑肌上有关,此外肾血管能产生大量丰富的ET21,局部地作用以调节肾血流(RBF)和肾小球滤过率(GFR)。 2.1 ET在肾脏的产生和调节 绝大部分ET21是由肾小球的血管内皮细胞产生释放的,并作用于血管平滑肌。多种因素可以调节内皮细胞释放ET21。 增加ET21释放的因素包括:①通过受体介导的细胞内钙离子的动员和内皮细胞内的蛋白激酶C的激活调节ET前体原mRNA的表达;②蛋白激酶C的激活导致c2J un蛋白的合成和迅速去磷酸化,继而c2J un蛋白与TPA反应性成分的结合力增加,使ET前体原mRNA的表达增加;③内皮细胞中ET21的释放要受细胞内Ca2+的释放和Ca2+2钙调素复合体的调控[5];④82Epi2前列腺素F2α,在氧化剂损伤时可能有助于ET21水平的增高[6];⑤促红细胞生成素(EPO)与ET合成和释放的关系,目前尚有争议,有实验表明EPO通过钙的调节而刺激血管内皮细胞合成ET,引起高血压,但也有研究并未证实这一观察[6]。 而激活c GMP和NO的因素,如扩血管物质、抗凝物质(肝素、缓激肽、PGE2、PGI2、NO、心钠素)等可以抑制内皮细胞产生ET21。另外,持续高水平的切应力可以抑制内皮细胞ET21的释放,进一步的观察发现低水平的切应力激活P KC,而持续高水平的切应力c GMP,说明切应力程度和持续时间是细胞反应的重要因素[8]。 3 ET拮抗剂、ECE抑制剂及其研究进展 4712000年第20卷4期
·论著· 选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂治疗抗利尿激素 分泌异常综合征的疗效和安全性 杨叶虹 孙 皎 叶红英 鹿 斌 刘 红 李益明 【摘要】 目的 观察选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（ＳＩＡＤＨ）的疗效和安全性。方法 回顾性分析２０１２年１２月－２０１３年９月在２个临床中心收治的３例应用托伐普坦治疗的ＳＩＡＤＨ患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果 ３例患者口服托伐普坦３．７５～２２．５ｍｇ／ｄ，低钠血症纠正且无严重不良反应。结论 选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂可有效治疗ＳＩＡＤＨ， 其有效剂量个体差异较大。【关键词】 抗利尿激素异常分泌综合征；低钠血症；血管加压素Ｖ ２受体Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐ ｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ＊ＹＡＮＧ Ｙｅｈｏｎｇ，ＳＵＮ Ｊｉａｏ，ＹＥ Ｈｏｎｇｙｉｎｇ，ＬＵ Ｂｉｎ，ＬＩＵＨｏｎｇ，ＬＩ Ｙｉｍｉｎｇ． ＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｙｉｍｉｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｍｉｎｇｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｏｌｖａｐｔａｎ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ（ＳＩＡＤＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｒｅｅ ＳＩＡＤＨ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｉｎ ２ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２ａｎｄＳｔｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｌｌ ｔｈｅ ３ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ＳＩＡＤＨ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉｃ ｌｅｖｅｌ ｂｙ３．７５ｍｇ／ｄ ｔｏ ２２．５ｍｇ／ｄ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏ ｓｅｖｅｒｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＳＩＡＤＨ ｃａｎ ｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｇｒｅａｔ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｄｏｓｅ．（Ｓｈａｎｇ ｈａｉ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，３７：５７－５９）【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ；Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ；Ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐ ｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ 作者单位： ２０００４０ 上海，复旦大学附属华山医院内分泌科（杨叶虹、叶红英、鹿斌、刘红、李益明）；复旦大学附属华东医院内分泌科（孙皎） 通信作者：李益明，电子邮箱为ｙｉｍｉｎｇ ｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 抗利尿激素异常分泌综合征（ ＳＩＡＤＨ）是低钠血症的原因之一， 是指由多种原因引起的内源性抗利尿激素（ＡＤＨ）［又称精氨酸血管加压素或血管加压素（ＡＶＰ）］分泌异常增多，ＡＤＨ浓度相对于体液渗透压水平呈不适当升高，从而导致水潴留、 稀释性低钠血症的一组综合征。肿瘤异源性分泌ＡＶＰ或各种因素包括血容量下降、低血压、恶心、低氧血症、应激等刺激下丘脑释放过多 ＡＶＰ均可导致ＳＩＡＤＨ［１］ 。ＳＩＡＤＨ发病率较低， 医务人员对该病的认识尚有待提高，传统治疗以限制水分摄入为主，长期治疗往往疗效欠佳。本研究旨在观察选择性ＡＶＰ Ｖ２型受体拮抗剂托伐普坦（商品名为苏麦卡，浙江大冢制药有限公司）治疗ＳＩＡＤＨ的疗效和安全性。１ 临床资料 收集２０１２年１２月－２０１３年９月于复旦大学附属华山医院、华东医院就诊的ＳＩＡＤＨ患者３例。 实验室检查：血、尿电解质，血、尿常规，血、尿渗透压，肝、肾功能，血脂，血糖，促甲状腺激素（ＴＳＨ），生长激素（ＧＨ），催乳素，血清促黄体生成素（ＬＨ），促卵泡刺激素（ＦＳＨ） ，促肾上腺皮质激· ７５·上海医学２０１４年第３７卷第１期
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与
氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位 北京大学人民医院作者：王鲁雁孙宁玲 2011-6-26 9:56:53 关键字：2011科素亚 ARB 高血压 1986年首个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦问世，1994年作为降压药物进人临床，在短短的十余年间该类药物已成为临床广为应用的一线降压药物，且相关研究鳞次栉比、日益深入，不仅加深了我们对于ARB的认识，同时为高血压的治疗开拓了新的领域。 一、ARB与其他降压药具有相似的降压疗效且耐受性良好 临床上常用的5大类降压药物单药降低收缩压疗效相似，且呈剂量依赖性，随剂量增加，降压幅度升高。Volpe教授牵头进行了一项多中心、双盲、前瞻、随机化平行研究。该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氮氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg，后加用氢氯噻嗪12．5 mg，必要时，可再增至氯沙坦100 mg十氢氯噻嗪25 m g；以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10 mg，必要时则加氢氯噻嗪25 mg。结果显示，第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似，提示对于收缩期高血压患者，以氯沙坦为代表ARB类药物的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。上述研究结果得到了Law等人研究的支持，Law等人对354项随机、安慰剂对照抗高血压治疗临床研究进行了荟萃分析，接受治疗的患者共40000例，安慰剂治疗的患者16000例。结果显示，五大类降压药物均可将治疗前的血压降低，且在应用1/2标准剂量、标准剂量和2倍标准剂量时，在每个剂量范围内，不同种类药物的降压效果相似，治疗前血压高者血压降低幅度更大。 目前如何改善患者应用降压药物的依从性是提高高血压控制率的关键问题之一，药物不良反应是影响治疗依从性的主要原因之一。通常认为降压药物不良反应的产生与用药剂量有关。Law等人的荟萃分析对五大类降压药物的不良反应产生的剂量一效应关系进行了分析，结果显示：噻嚷类利尿剂、钙拮抗(CCB)、β受体阻滞剂的副作用发生存在明显的剂量-效应关系，ACEI类药物的咳嗽发生与用药剂量有关，．ARB副作用与剂量无关，提示在需增加用药剂量时A。RB类药物的耐受性最好，依从性高。 2005中国高血压治疗指南推荐ARB可作为高血压患者初始治疗药物，在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用，并确立了．ARB在高血压伴有某些特殊疾病如糖尿病、肾脏损害等时的治疗地位。 近年ARB类药物的开发研究迅速，就目前已应用于临床的ARB类药物而言，其降压疗效是否存在差异?conlin等人对43项共11281例患者应用ARB治疗的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果表明纳入分析的包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦在内的ARB 类药物降压疗效相当，各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异，提示不同ARB之间降压疗效无明显差别。二、在ARB基础上联合用药，提高血压控制率 高血压是一种异质性疾病，多种机制参与了高血压状态的产生及维持，不同类型的降压药物通过不同的机制达到降压目的，因而在多种因素导致的血压升高中使用一种药物治疗通
阿片受体研究进展 上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙 罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。本文着重介绍阿片受体研究进展。 一．经典阿片受体 三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对κ 型受体选择性较强，是其内源性配体。μ型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。
醛固酮在心血管疾病的作用 在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。 醛固酮损伤内皮功能 人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。 研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。 醛固酮产生心肌损伤
动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。 在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。 醛固酮导致心室纤维化 一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关
新的非肽类内皮素拮抗剂:咖啡酸、阿魏酸 王 峰3,刘 敏,杨连春,王京媛,吕 敏,李 菲 (中国人民解放军空军总医院,北京100036) 摘要 目的:研究桂皮酸类化合物咖啡酸和阿魏酸对内皮素(endothelin21,ET21)生物效应的拮抗作用。方法:体内ET21iv致小鼠急性死亡、体外血管平滑肌细胞培养、主动脉条收缩试验和ET受体结合试验。结果:咖啡酸和阿魏酸(ip)能剂量依赖性地显著延长ET21致小鼠急性死亡时间,在离体器官可观察到咖啡酸与阿魏酸能拮抗ET21的缩血管效应;放射性受体2配体结合实验表明,咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ET21与其受体的结合。结论:咖啡酸和阿魏酸为新的非肽类ET拮抗剂。 关键词 内皮素;咖啡酸;阿魏酸;内皮素拮抗剂 内皮素21(endothelin21,ET21)是由21个氨基酸组成的体内活性多肽,除强大而持久的血管收缩作用外,对啮齿类动物和哺乳类动物有多种生物效应,如调节水和电解质平衡、激素分泌,组织细胞增生和血管通透性等[1,2]。ET21参与多种疾病如高血压、冠心病、脑卒中、心律失常的病理生理过程[3,4]。对内皮素拮抗剂的研究与开发,为治疗内皮素相关性疾病提供了新的途径。咖啡酸与阿魏酸为桂皮酸类化合物,普遍存在于当归、川芎等常用植物药中。为了探讨咖啡酸与阿魏酸的药理作用机理,本研究对咖啡酸及阿魏酸拮抗ET21的作用进行探索。 材料与方法 动物 昆明种小鼠、Sprague2Dawley(SD)大鼠均购自北京医科大学实验动物部。 试剂与仪器 ET21、咖啡酸(caffeic acid, CFA)、阿魏酸(ferulic acid,FLA)购自美国Sigma公司;125I2ET21购于Amersham Pharmacia Biotech,放射浓度317MBq?mL-1,370MBq?mL-1;混合性内皮素受体拮抗剂bosentan由Dr.Volker Breu (Hoffmann La2Roche,Switzerland)惠赠。MB2III 型酶标检测仪为北京市新技术应用研究所产品。N IH3T3血管平滑肌成纤维细胞由中国预防医学 收稿日期:1999204226 基金项目:国家自然科学基金资助项目(39670886) 3Tel:(010)66928442,E2mail:wangfeng888@https://www.doczj.com/doc/6918811360.html, 科学院病毒研究所韩立群研究员提供,Topcount. NXT(Microplate Scintillation&Luminescence Counter)Pakard BioScience Company产品。 CFA,FLA对ET21致小鼠急性死亡的拮抗作用 体重20±2g,昆明种小鼠,♀♂兼用,随机分组,禁食(不禁水)18h后,分别给予CFA及FLA 各011,110,1010,10010mg?kg-1,ip,对照组给予等容积的生理盐水,30min后给予ET2112nmol?kg-1,iv,观察给ET21后15min内小鼠的存活情况,记录动物数和死亡时间,存活时间超过15min 按15min计。 CFA和FLA对ET21缩血管效应的拮抗作用 体重230±10g,♂SD大鼠,击头致昏后快速摘取胸主动脉,分离结缔组织后,剪成2～3mm宽的血管环,置于Krebs2Henseleit生理溶液(K2H液,p H 7140±0105,95%O2+5%CO2,3710±015℃)中,经张力换能器连台式平衡记录仪(上海大华仪表厂),记录血管张力。加基础张力2g,以10-7 mol?L-1去甲肾上腺素预激2次。平衡60min达稳定后,加入ET2110-9mol?L-1,待达到最大收缩效应,分别加入不同浓度的CFA及FLA(以2% DMSO为溶媒,实验用2%DMSO作对照),观察CFA与FLA的作用。 CFA及FLA对ET21致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用 取第5代兔主动脉平滑肌细胞(RAVSMC)以传代培养法调整细胞数为1×105?mL-1,接种于96孔培养板(100μL/孔),37℃,5% CO2孵育24h后换以含1%小牛血清和ET2110 nmol?L-1的DM EM培养液继续孵育,加入CFA及