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BIOTECHWORLD 生物技术世界
1 难溶性药物存在的挑战
据统计,在收录药品最多的美国药典中有1/3以上的药物被列为难溶药物;在创新药物(New chemical entities,NCE)研究中,约有40%药物为难溶药物。进入开发阶段的NCE中,高达40-70%由于溶解度不足而不能产生足够的疗效[1]。另一方面,药物的吸收问题也非常严重,大约有50%的NCE因为吸收、分布和毒性等问题(ADME/T)而开发失败。因此如何提高此类药物的口服生物利用度成为药物研发面临的巨大挑战。
溶出速和胃肠道通透性是口服生物利用度的决定性因素。传统的改善难溶性药物的方法有增溶、助溶、制备成特异性或非特异性复合物(如添加环糊精)以及加入潜溶剂(如乙醇)。以辅酶Q 10(CoQ 10)为例,其可归为生物药剂学分类系统中的Ⅱ类药物,即此类药物的生物利用度仅受限于低的水溶性/溶出速率[2-3]。为了解决CoQ 10口服生物利用度低的问题,很多人尝试根据CoQ 10的物理性质,将其制备成各种制剂,从而提高口服生物利用度如增溶或改变药物传递系统。但遗憾的是,这些方法虽然成功地提高了CoQ 10溶解度,或是增强了制剂的稳定性,但口服生物利用度却并没有明显提高。
2 纳米混悬剂的优势与存在问题
纳米混悬剂(nanosuspensions)是将药物以纳米细粒分散在合适的介质中形成的胶态分散体,具有比表面积大、溶出速度快等特点。自从20世纪80年代以来,List和Sucker通过沉淀法制得药物纳米粒,各种各样的用于生产药物纳米混悬剂的技术发展起来[4]。1995年,Liversidge和Cundy报道了将达那唑制成纳米混悬剂后,其生物利用度由普通混悬剂的5.1%增加到82.3%[5];将镇痛药萘普生制备成纳米混悬剂后,其药时曲线下面积(AUC)与普通混悬剂相比增加约3倍[6]。同时,将药物纳米化还可以使化学不稳定药物增强稳定性,例如将紫杉醇及奥美拉唑制成纳米混悬剂后可以避免降解,增加药物的化学稳定性[7-9]。由于纳米混悬剂可以降低药物对胃部的刺激,因此可将口服作为给药形式之一来增加难溶性药物的生物利用度。
有实验证明,不同粒径的CoQ 10纳米混悬剂相对于市售胶囊生物利用度在306%-404%,说明相对于微米级的药物粉末,将药物纳米化从而增加生物利用度的结果是肯定的。但究竟将制剂粒径减小到何种程度,是不是越小越好？不同纳米级别粒径之间的制剂生物利用度方面是否有差异？这些问题依旧没有定论。因此,我们只能笼统地认为,将CoQ 10制备成纳米级别能够提高生物利用度。
3 生物粘附系统及粘附性材料的选择
生物粘附给药系统(bioadhesive drug delivery systems,BDDS)的研究始于20世纪80年代中期,它是利用某些生物粘附性材
料与粘液或粘膜上皮细胞间的相互作用粘附于粘膜表面,使得给药系统在生物膜特定部位滞留时间长,从而达到提高药物的生物利用度、发挥局部治疗作用、避免肝脏首过效应以及长效缓释等目的。
一般认为具有良好生物粘附性的聚合物应具有下列条件:具有形成氢键的官能团、足够长且具有一定柔韧性的聚合物链、有较高密度的电荷、适宜的聚合物分子量。
带电荷的聚合物往往比中性聚合物粘附性要强,例如,壳聚糖表面带有正电荷,可以与带负电荷的粘膜细胞表面相互吸附,产生良好粘附性。辅料在胃肠道具有生物粘附性质必须具有一定的亲水性[10],但水合作用太强易形成光滑的粘液层而失去粘附作用。除此之外,对粘附材料还要求无毒、在胃肠道内不被降解吸收、不影响药物的疗效和稳定性。
Gemini是一类双子型表面活性剂,其结构如下:
Gemini在生理条件下和正电,可以与胃肠道粘膜表面通过静电作用产生粘附;Gemini的两条疏水链可以穿透并与粘膜系统缠绕,延长贮留时间;Gemini形成的亲水水化层厚度较薄,不会影响粘附性及药物的扩散,Gemini在制剂表面形成带电水化层,阻碍了粒子之间的聚集,因此可以较好地保证制剂的稳定性。基于上述原因,Gemini可作为较好的生物粘附材料。
根据上述的原理,我们拟将CoQ 10制备成纳米混悬剂,同时加入生物粘附性材料Gemini。该制剂服用后,首先进入胃肠道,存在于制剂表面的Gemini通过静电作用粘附于胃肠道表面,增加了制剂与胃肠道的接触时间。在此过程中,与普通的口服制剂相比由于该制剂的粒径较小,溶出速度较快,因此在相同时间内,能够有更多的药物溶出并被吸收至血液中,达到提高口服生物利用度的目的。为了验证这一想法,我们进行大鼠体内外粘附性评价实验,确定了Gemini更容易粘附在胃壁上,且酸性条件下制剂更容易被破坏,药物浓度更高;Beagle犬口服该制剂后,最大血药浓度出现在1h,然后可维持近12h,不含Gemini的制剂最大血药浓度仅在给药后1h出现,然后血药浓度降低,而普通的口服制剂在2h达到最大血药浓度,且该浓度仅为纳米制剂的1/5左右,而后血药浓度迅速降低。另外,该制剂与自制的CoQ 10纳米脂质体及纳米乳剂相比,在最大血药浓度及维持时间上具有明显提高,在达峰时间上则表现相同。当含有相同浓度Gemini的制剂粒径在100～800 nm之间,并未见AUC有显著性差别,而当粒径<100 nm时,AUC进一步显著增加。这可能是由于当粒径近一步减小后,自身产生了粘附性,更加延长了制剂的粘附时间。
提高辅酶Q 10口服生物利用度的方法与思考
陈玉军 庞睿 葛存慧 韩婕
(哈药集团生物工程有限公司 黑龙江哈尔滨 150025)
摘要:难溶性药物口服生物利用度较低一直困扰着该类药物的发展。尽管随着制剂技术及辅料的不断开发与发展,使得此问题有一定的改善,但仍然达不到人们预期的目标。近几年,药物纳米化成为国内外提高生物利用度的热门方法,虽然该方法存在着一定的优势,同时也存在一些问题。另一种提高口服生物利用度的主流方法为使用生物粘附材料,增加制剂在生物体内的粘附性。本文以辅酶Q 10为代表药物,阐述了药物纳米化与增加生物粘附性两种方法结合,提高其口服生物利用度,为解决其它相同类型药物的问题提供了新思路。
关键词:辅酶Q 10 纳米混悬剂 口服生物利用度 生物粘附中图分类号:R969文献标识码:A 文章编号:1674-2060(2015)03-0115-01
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