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MCP-1-PI3K-Akt信号通路参与骨癌痛调控及机制

目录

前言 (1)

参考文献 (2)

第一部分 MCP-1通过PI3K/Akt通路活化体外大鼠小胶质细胞 (5)

实验材料 (5)

实验方法 (9)

结果 (13)

讨论 (20)

参考文献 (22)

第二部分MCP-1激活骨癌痛大鼠脊髓背角PI3K/Akt信号通路 (24)

实验方法 (25)

结果 (29)

讨论 (34)

参考文献 (36)

第三部分鞘内注射LY294002缓解大鼠骨癌痛 (39)

实验材料 (39)

实验方法 (39)

结果 (41)

讨论 (47)

参考文献 (49)

结论 (52)

综述 (53)

参考文献 (59)

中英文缩略词表 (62)

攻读学位期间公开发表的论文 (64)

致谢 (65)

MCP-1/PI3K/Akt信号通路参与骨癌痛的作用机制前言

前言

骨是肿瘤转移最常见的部位,骨转移对于许多高发的肿瘤如乳腺癌和前列腺癌等具有非常重要的临床价值。在肿瘤患者的尸体解剖研究中观察到,乳腺、前列腺、甲状腺、肾脏、肺部肿瘤患者中,有最高达70%都存在骨转移[1]。

骨转移也是引起癌性疼痛最主要的原因之一。在有骨转移的患者中,大约三分之一的患者有骨痛症状[2],因此骨癌痛成为癌性痛中最主要的一种。骨癌痛并非是一种单一性的疼痛,其由所谓的“背景痛”(background pain)和“爆发痛”(breakthrough pain)组成,而爆发痛又可进一步分为自发性疼痛和诱发性疼痛[2]。现临床上针对骨癌痛的治疗主要有放射治疗、阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药、二磷酸盐类及一些麻醉镇痛技术等,但各种治疗方法的副作用导致其应用都有各自的局限性。现统计表明,依旧有高达45%的骨肿瘤患者的骨痛症状没有得到很好的控制[3-4]。

因此,为了骨癌痛临床治疗能够有新的思路和靶点,清楚地了解骨癌痛的发生机制尤为重要。骨癌痛如何产生现在仍未明了,因为其并非是单一的神经病理性疼痛或炎症性疼痛,也不是两者简单的相加,而是由多种因素共同导致的。目前的研究成果显示,骨癌痛可能由以下因素参与形成[1,2,5]:①骨代谢平衡的破坏;②肿瘤代谢产物的作用;③神经病理痛成分的参与。

传统观点认为,慢性疼痛的产生、传递和维持主要由神经元完成,但最近的研究表明,之前被认为只具有支持和营养作用的胶质细胞,如周围神经系统(PNS)的施万细胞和卫星细胞以及中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞和星形胶质细胞等,在慢性疼痛过程中起到了非常重要的作用。小胶质细胞属于神经胶质细胞大类,大约占大脑中的神经胶质细胞的5~10%[6],在脑和脊髓中发挥着巨噬细胞的作用,是CNS中的第一道也是最主要的一道免疫防线。小胶质细胞平时不停地清除着中枢神经系统中的损坏的神经,斑块及感染性物质,但过多激活或失控的小胶质细胞会释放大量促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF),一氧化氮,白介素等并引起氧化应激,导致神经退化性疾病和病理性疼痛。实验证明使用米诺环素抑制小胶质细胞的活性可以阻止或延缓慢性疼痛的发展[7],且主要在早期参与疼痛的发生,早于星形胶质细

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