注射剂也称针剂，系配制成的药液直接注入组织或血管，故吸收快、作用迅速、血药浓度高、疗效快，尤其适合于危重病人以及不适宜通过消化系统给药的药物治疗或提供能量。因此，对注射剂质量要求很高，除具备制剂的一般要求外，还应在无菌、无热原、可见异物、安全性、渗透压、pH值、稳定性等质量指标上符合中国药典2010版要求。注射按其形态可分为液体注射和注射用灭菌粉剂两大类。药品的污染物可能有尘埃、机械微粒、碎屑、内毒素、微生物和其他药物成分的残留等，文献［1］指出：“无菌产品的质量风险管理评估最终都需要和保护患者联系起来，更明确的主要特性有：防止微生物污染、防止热原和细菌内毒素的污染、防止产品中有异物和装量准确。”为了避免发生质量风险，对生产过程中存在的污染途径需进行分析，如从生产工艺不合理、原材料内包内在污染、直接或间接接触物料、工艺用水、洗涤用水、器具零件的清洗过程、过滤灭菌过程、灭菌后存放条件从物料、装备系统、方法、环境和设计等方面对污染源进行控制。无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，防止受污染的注射剂流入社会给患者造成危害。确保用药安全是医药设计人员和医药生产企业管理者和生产人员的共同责任。
本文结合文献［1］，就注射用灭菌粉剂生产工艺流程设计、环境要求与装备选择略谈见解，以供读者参考。
1工艺流程设计与产品质量
从法规上的定义“无菌药品是指法定药品标准中列为有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏、无菌混悬剂等”。从无菌粉针的质量要求上应完全不含有任何活的微生物（包括致病的和非致病的微生物），而这仅是概率意义上的“无菌”概念。众所周知，这种概率意义上的无菌保证的质量特性并非依赖于产品的最终检验，而是取决于工艺设计的合理性和生产过程的严格GMP管理，良好的全面质量保证体系及不断地消除、杀灭微生物的灭菌过程和严格的洁净条件下的无菌生产过程。粉针剂由于产品质量的特殊属性决定其既不可采用终端过滤除菌的方法，又不能采用最终产品灭菌的方法以达到无菌保证的质量要求。所以，通常的生产过程是将各种生产用无菌药粉输送、辅料、内包材料经不同的灭菌工艺过程灭菌后，用无菌生产的方法将其分装，组合成最终产品。无菌工艺的本质就是减少或消除这些潜在污染源。因此，工艺流程设计、工程设计方案、设备造型、设备结构、无菌药粉及内包材料的传输装置、工艺用水、工艺气体输送以及环境等是否符合GMP要求，是否与生产工艺相适应至关重要。许多药物如某些抗菌素（青霉素、链霉素、
无菌粉针剂防止污染风险的工艺设计、
生产管理和装备选择
郭维图
（东南医药生物工程技术研究所，福建厦门361021）
摘要：就工艺流程设计、设备设计与选择简要地探讨了防止机械微粒、生物微粒和污染的途径，认为只有从物料、工程设计和生产管理这一质量管理源头入手，才可达到事半功倍的效果。
关键词：注射剂药品；质量；GMP；工艺；设备；无菌
1
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红霉素及一些半合青类）、医药用生化产品（如辅酶A 、链激酶等）、水中不稳定药物、在水中易水解、热敏感的药物以及少数中药粉针剂（如天花粉粉针等），只能采用无菌操作工艺将其制成供注射用的灭菌干燥粉末，临用前加溶媒溶解，分散供临床注射用。
流程设计准确说应该包括工艺流程、设备流程、物料流程、工艺流体流程、
设备与管道系统的清洗灭菌流程、空气净化流程和进入净化区人员的清洁流程等，原则上应该是流程短、
结构简单、方法合理。因此，其设计与工艺平面布局是否恰当密不可
分。以粉针无菌分装为例：无菌粉剂分装工艺生产流程包括西林瓶清洗灭菌除热原、无菌粉定量灌装、胶塞清洗灭菌落塞、铝盖清洗落盖轧盖及检查贴签包装等生产工艺过程；物料流程包括物料（包括无菌药粉内包装、
辅料内包装、西林瓶、胶塞、铝盖处理传递程序）的流向，容器、工具清洁灭菌程序及流向，工艺
流体包括压缩空气、氮气、纯化水、注射用水（终端过滤除热原）的合理流向。
图1为非最终灭菌无菌分装注射剂工艺及环境区域划分示意，图2为无菌药品工艺流程示意。
此外，冻干粉针的工艺流程药液的处理（称量、配制、除菌除热原）、容器胶塞洗涤灭菌及除热原、灌装与加塞、冻干灭菌、轧盖检查与贴签包装，工艺流体处理同上。
冻干工艺应该注意的技术要点：溶液的共晶点，预冻时应冷冻至共晶点以下温度；升华时则不能超
图2无菌药品工艺流程示意
外部区域‘未分级’
检查／分析
贴标签和包装‘配制’
检查盖帽和螺旋
工艺流程变更部件流程
灌装和（预处理）压塞
冻干和轧盖
通过后循环
更换高压灭菌器部件
胶塞处理
除热原
除菌过滤
接收区域
洗衣房
工艺服务PW ，WFI ，PS N 2
来／去厂房
厂房
来／去
（+局部监控）
包装
分阶段
处理胶塞玻璃瓶辅料原料药
配制混合当产品暴露时
注射用水冲洗
注射用水冲洗
注射用水冲洗
保护（局部保护）（局部保护）纯净水清洗
纯净水清洗
纯净水清洗
消毒
‘配制’
（+局部监控）
更衣
包装
瓶盖原料药辅料瓶／P F S 胶塞盖
帽
图1非最终灭菌无菌分装注射剂工艺及环境区域划分示意
洁净级别
生产步骤工序质量控制点
1.灭菌后玻璃瓶干燥失重、无菌、细菌内毒素、可见异物
2.无菌生产环境、压缩空气质量、半成品装量差异、残氧量、过滤器完整性
3.无菌生产环境、压胶塞质量
出瓶
原辅料无菌分装出胶塞
压胶塞半加塞
冲惰性
气体保护A 级区（B 级背景）
A 级区
（B 级背景）2
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过共晶点温度；溶液浓度，一般控制在4％～25％之间；冷凝器的终点温度必须低，以确保较低的残留水分；冻干过程应按产品的冻干曲线进行，在生产中应密切关注搁板温度、
冷凝器温度、真空度等的变化，确保其符合工艺要求。同时，
关注时间、温度的变化速率，应采用自控模式。除自动记录外，还应人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的变化情况以及冻干机的运行状况。冻干粉针剂冻干工艺流程示意如图3。
注射用灭菌粉末的制备方法可分两种：一种是将原料药精制成无菌粉末，在无菌条件下直接进行无菌分装到包装容器中密封，个别品种还可将粉末分装在容器中密封后灭菌，上述无菌原料药供粉针车间分装使用；另一种是将药物配成注射液进行除菌过滤，在无菌下灌入原料药内包容器中，经冷冻干燥，除去药液中的水分，制得冷冻干燥粉末供分装车间使用。前一种一般由原料药厂提供无菌原料药粉末，再由制剂厂按药典规定的规格剂量进行分装；后者则在条件许可下建成原料药成品的无菌生产工序与无菌冻干粉针分装组合成生产线，这样既可缩短生产流程，又可减少可能造成人为污染的更多环节，进一步提高产品质量的稳定性，也可降低生产成本和建设费用。应指出：提取原料无菌粉末的成品精制、结晶、干燥、包装的生产过程，其生产环境应与粉针制剂生产同步，精制所用的溶媒、酸、碱等液态原料质量符合标准并与药液一样需经除菌除热原过滤后方可加入经消毒灭菌且材质符合要求的结晶罐内，干燥所需的热空气也必须是经初、中、高效等除菌过滤的合格空气。同时，严格控制工艺参数，以确
保所提供的原料符合质量标准。
流程设计对产品质量，尤其是防止污染和交叉、防止差错十分重要，在工艺流程中必须考虑如何简化工序、合并生产装备、减少工艺设备、缩小生产区的空间体积、
缩减操作人员。例如，采用喷雾干燥或过滤、洗涤、干燥的“三合一”设备取代容易污染的离心过滤、多次洗涤、干燥等多道工序，同时考虑采用在线清洗、在线灭菌方法对设备、管道系统进行必要的清洁、
净化、灭菌；在设备流程设计时，尽可能缩短管道迂回、往返，减少弯头、阀门管件，留有必要的放净口和取样口，同时选用阀门必须符合工艺要求。在工序流程的布局时，必须满足必要的净化程序，设置的物流中心站应该路线最短，尽量避免往
返，不同级别洁净区的物料输送必须通
过有连锁装置的传递通道。以洁净度最高的区域为核心，以次一级洁净度区域相保护。同时，对其开口工序必须以更高级别的层流保护。实现生产工艺的联动化、自动化、关键工序的密闭层流保护是无菌注射剂防止微粒、微生物和细菌内毒素污染的关键。
非终端灭菌无菌分装注射剂强调生产工艺的无菌操作和环境的无菌要求，为保证产品的无菌性质，生产作业的无菌操作与非无菌操作必须严格分开，凡进入无菌作业区的物料、器具必须经消毒或灭菌处理，而进入该区的人员应按人员卫生作业程序进出，因产品的引湿性，其环境应严格控制相对湿度，防止降低药效和有效期。1.1
非终端灭菌无菌分装注射剂工艺过程控制要求
在硬件方面，除工艺流程设计中设备与管道系统设计选择是否合理外，布局的合理性也至关重要，该工序可根据需要设置非最终灭菌无菌分装注射剂工艺及环境区域划分的流程考虑其物流路线。1.1.1
生产过程的工艺技术
用于无菌分装的原料药必须无菌，其纯度（含量）
、细度及溶解后的澄明度均应符合中国药典，出生产区级别
生产步骤中间控制
装量环境控制
温度、真空度空气
灌封及半加塞
冻干
B 级背景局部A 级
B 级背景局部A 级
图3冻干粉针剂冻干工艺流程示意
3
口产品应符合进口国的国家标准。
原料首先在非洁净区，除浮尘后拆去外包装再通过传递柜进入C级洁净区，然后用75％的乙醇擦洗容器的外壁、瓶盖，再通过传递柜进入B级区的检查室，确认符合质量要求后供分装。
瓶子：西林瓶经粗洗、精洗（注射用水）后吹干送入干燥、灭菌柜（宜选用带层流冷空气的干燥、灭菌、冷却隧道式走链干燥箱）。目前，也有用双扉式电热干燥箱，此设备的最大弱点是，没有冷瓶装置及开口工序的层流保护。还有些单位仍然在沿用单扉干燥箱，这易造成未干燥灭菌的瓶子与已干燥灭菌的瓶子混淆，造成重大质量事故，也没有冷瓶及层流保护，这与GMP要求有抵触。
胶塞：胶塞的清洗目前有两种方法，一种是自动清洗，另一种是传统的间歇式分段清洗。前者是在一台设备内完成粗洗、精洗、注射用水漂洗、硅化、灭菌、干燥，在层流保护下加盖或掀盖，供分装机上机压塞。
铝盖：铝盖若符合卫生条件则可直接由双扉灭菌柜灭菌后，送入压盖室供压盖用，若不符合卫生条件则铝盖应洗涤或吹洗后灭菌。
分装：灭菌粉末定量分装于洗净的西林瓶内，分装大部分采用容量法。目前均通过机械操作，如螺杆自动分装机、气流分装机，也有采用真空吸粉式分装机、插管式自动分装机。
自20世纪80年代始，已普遍推广应用分装联动生产线，从洗瓶→干灭冷却→分装压塞→落盖轧盖→目检→贴签→装盒→入箱，实现自动化的联动生产线。应用上述技术，大大简化生产工艺，压缩生产占用空间，减少操作人员，尤其是瓶子开口输送及操作均在层流保护下进行，大大提高环境的洁净度，提高产品的质量。非联动线的间歇操作已不提倡，因占有空间大、产量低，劳动量大，操作人员多，造成大量机械微粒和微生物微粒污染，单位产量能耗高，易造成差错和交叉污染等。1.1.2无菌分装生产中的几个问题
1.1.
2.1吸潮
无菌粉末药在分装过程中吸潮就会结块和增加重量，在容量法分装时必然造成装量误差，有些药物由于吸潮而引起分解和变质。所以，严格控制层流空气的相对湿度及用于气流分装的压缩空气的湿含量是十分必要的。为避免工作环境不致于过分干燥，影响操作者的健康，宜对层流空气采用局部除湿，这也利于节能。对用于分装的压缩空气，应经除油、除水、粗滤、精滤、除菌过滤、稳压缓冲（注意，过滤后的气体所经过的贮罐、管道、管件应为不锈钢材质），宜在使用点前加0.22μm滤材的终端滤器。
1.1.
2.2灭菌温度控制
隧道式灭菌干燥箱的技术参数中最高灭菌温度为350℃，无论安瓿或西林瓶均要求灭菌时间为5min，出口冷瓶温度≯室温15℃，根据文献记载，热原在257℃持续3min就可除去。笔者认为，只要维持4min的270℃，即可达到灭菌要求，对于安瓿，时间还可缩短至3.5min，这样不仅可节约灭菌、干燥的能耗，还可缩短冷瓶时间，以节约其能耗。
1.2注射用冻干粉针剂的冻干程序
冻干过程的冻干工艺曲线如图4所示，冻干粉针剂的生产过程主要分为以下几个阶段：
（1）把需要冻干的制品均匀地分装于适合的西林瓶内，并进行半加塞。（2）如果需要可放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内进行预冻，将冷凝器降温真空
温度
预冻
冻结
初次干燥
二次干燥100Pa
0℃
－50℃
图4冻干工艺曲线示意图
4
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抽真空。工业上一般采用缓慢冻结法和快速冻结法，后者适用于抗生素产品。快速冻结法有的先将搁板预冻至冷冻液所需低温或将药瓶放到搁板上再降至所需温度。前者进箱前搁板是否结霜至关重要。预冻完成后，需保持产品原有的活性。（3）待真空地带达一定数值后（通常应达到10Pa以上真空度），即可对冻干箱内制品进行加热。加热可分为两步，先加温不使制品的温度超过共晶点的温度，一般低于共晶点温度5～10℃进行升华干燥（一次干燥／初次干燥）。一次干燥时应控制制品温度。而冻干工艺应注意另一个温度即崩解温度，高于此温度时冻干体会出现“塌方”，影响正常冻干过程的进行。（4）待制品内水分基本干完后进行第二步加温，此时可使制品迅速上升到规定的最高温度，进行解吸干燥（二次干燥）。需配备精确的温度和压力监控装置，确定二次干燥的终点。（5）根据要求进行真空压塞或充氮压塞。若真空压塞，则在干燥结束后立即进行。如果采用充氮压塞，则需进行予放气，使氮气充到设定压力（一般在66.5～79.8kPa左右），然后压塞。压塞后放气，直到大气压后出箱。（6）轧盖、灯检、贴标签、包装。（7）整个冻干的时间与制品在每瓶内的装量、总装量、玻瓶的形状、规格、产品的类型、冻干工艺曲线及机器的性能等有关。
1.2.1工艺流程与工序环境要求
非最终灭菌无菌冻干粉注射工艺流程及环境区域划分示意如图3。根据图示流程，物流主要分两大部分：内包材料的清洁卫生灭菌和原料药液的配制、除菌、包装。前者基本上与前节非终端灭菌无菌分装工艺中的程序相同。其关键在于药液的配制，严格控制微生物污染和热原超标。因此，对配药液所用的溶媒，调pH值的酸、碱及其他原料，除严格控制机械杂质、粒径外，还需防止微生物、热原等污染。此外，管道及其管件的安装，过滤器及其滤材的选择均直接影响到产品的质量。在除菌过滤器（0.1～0.22μm）应有预滤，可根据需要设粗滤、精滤。除菌过滤器应做完好性检查，必要时，应做细菌挑战性试验，确定安全可靠后方可使用。选用时，应注意膜材的适用性。膜材分亲水、疏水和双性三类。亲水性膜材为纤维素材料（再生纤维素、混合纤维素脂）、尼龙、聚醚砜，此类适合于水及水溶液；疏水性膜材为四氟乙烯，聚碳酸脂、涂聚四氟乙烯的超细硼硅酸纤维、聚偏二氟乙烯，适用于有机溶媒、酸碱、化学品溶液或气体等流体过滤；双性膜材为聚砜、聚丙烯等，适用于各类流体过滤。
灌装：目前液体灌装机（半加塞）有两类，一种是利用粉针分装机的分装装置将其改为液体蠕动泵和把全加塞改为半加塞，另一种则利用水针或口服液的灌装装置以玻璃泵容积式灌注及配以半加塞机。无论使用何种灌装均应加层流保护，保护范围包括接盘，以防微生物污染。
冻干后，轧盖、灯检、贴标、装盒等，以冻干机前后分两段实现联动化生产。上述两条生产线各有千秋，套用抗生素瓶粉针生产线而演变的冻干粉针生产线，其特点是使用维修方便、运行稳定可靠、机械简单实用、使用寿命长、单机联线适宜。另一套借鉴安瓿或口服液灌装系统，其余仍以抗生素瓶粉针线的设备组成生产线，则自动化程度高，适用联动机组，运行稳定可靠、生产效率高。
1.2.2灌装中的几个问题
灌装药液的可见异物与无菌要求是直接影响产品质量的关键，这无不涉及药液的配制，由于产品又不可终端灭菌，无菌操作，防微生物污染十分重要，这必须从所使用的原料把好关，包括所用的工艺水和有机溶媒，对于不溶于水而溶于有机溶媒的药品，主要是控制微量杂质，不许超标。有机溶媒如乙醇、丙酮则具有灭菌功能，主要是检查含量及其他杂质，此外，在冷冻干燥中应该注意防爆及溶媒的回收。
半加塞抗菌素瓶液体灌封机的计量装置。计量有两种，即蠕动泵和传统容积式泵两类。前者结构简单、占地小、装量调节方便、精度高、便于清洗、价格
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低廉，已广泛用于中小规模的冻干生产线。由于容积式玻璃活塞泵既传统又经济，已有较多企业接受。但是在选择蠕动泵时应注意硅胶的质量。而输送含有机溶媒的药液时，宜选用容积泵，因有机溶媒对硅胶可溶，此点不可忽视。
2设备选择
装备选择是继物料计算之后决定工艺流程设计是否先进、合理的关键，是无菌药品防止污染风险的着力点。因此，在设备选定之前需要对同类产品进行全面了解，对其性价比进行全面分析比较。重点放在设备自身应不对生产环境造成污染以及不对药品产生污染。因为，在药品生产过程中涉及频繁更换品种和批次，为避免物料的交叉污染、成分改变和发生反应，清除设备内部、外部的粉尘、清洗黏附物成为操作中必不可少且极为严格的操作和检查程序。设备结构一旦成型具有不变性，一旦投入使用要改变是很困难的，所以要求设备结构要有利于各种物料的流动、位移及清洗。因此，要求设备内部的结构应尽量采用大的圆角、斜面、锥角等，以免挂带和阻滞物料。另外，润滑是机械运动所必须，无论在何种情况下，润滑剂、清洗液都不可与药物相接触，包括漏入或渗入等可能性，因此采用水润滑或药用润滑剂。
抗生素粉剂分装自动生产联动线应是非终端灭菌粉针生产的首选装置，组成联线的设备由洗瓶机、隧道式干燥灭菌箱、分装机、轧盖机、灯检机、贴标机等单机组合。粉末分装与冻干粉针仅是分装机分装的介质不同，后者还需配置冻干机。所以，选择时参照技术参数、产品质量、设备价格、售后服务，从性价比的角度进行对比。下面就单机选择提供一些参考。
2.1洗瓶机
全自动洗瓶机洗瓶由超声波洗涤→纯水或注射水冲洗喷淋→注射水冲洗喷淋→净化压缩空气吹干→进烘箱等工序组成。洗瓶机应该满足水温、水压、气压、通入气水时间、洗瓶速度等控制要求。
洗瓶机一般由超声波清洗槽、传输系统、供水系统（纯水、注射水与循环水）、压缩空气供应系统组成。国产机型有立式回转超声波气水喷射式（一超＋三水三气）、回转式气水喷射式（三水三气）、道轨式超声波气水反冲式等形式。超声波清洗原理均利用超声波的空化作用所产生的微激波除垢、松垢，然后以水气的冲力达到洗净的目的。
洗瓶机应该满足控制要求：可用纯水、注射水内外清洗并洗后用压缩空气吹干；传输系统可防损、伤、毁、倒瓶并速度可调；清洗槽可彻底排水并有防倒灌、倒吸系统；洗、烘、灌联线传输速度保持同步；压缩空气有终端无菌过滤装置。控制参数：洗槽温度、纯水、注射水、循环水、压缩空气管道压力进行控制并对缺瓶、满瓶报警。
2.2隧道式灭菌烘箱
隧道式灭菌烘箱有预热段（进瓶区）、高温灭菌段和冷却段。温度停留区应可设定温度和时间（达到去热原程度），容器离开烘箱的温度应低到工艺温度要求，其上方设有层流保护装置。瓶子随网带的输送依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区和低温冷却区。网带速度可无级调速，温度监控系统设置有无纸或有纸记录。
目前，隧道式加热灭菌形式有两种，一种是热风循环，另一种是远红外辐射。其共同点均利用空间的热空气加热灭菌，前者箱内温度均匀，不易产生“冷爆”；后者则受气流干扰和电热管启闭影响较大，但可调整瓶子排序，其价格略低。
技术要求：有百级层流保护不受微粒污染，经过烘箱的西林瓶其细菌内毒素水平至少下降3log；当出现安全偏差时报警、停机并在故障未排除时保持停机状态；在工艺要求内工作温度可由常温升至设定温度，容器离开烘箱的温度应低到工艺温度要求；洗、烘、灌联线传输速度保持同步；隧道式灭菌器应记录预热段、高温灭菌段和冷却段的温度；隧道式干
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燥箱应有传感器与机械安全设置：洗瓶机、隧道干燥箱、灌装机三者之间的传感器，监控西林瓶超载；设置设备紧急安全按钮，确保在运行安全位置上停车；当灭菌温度低于设定值时传送带自动停车；在预热区、高温灭菌区与冷却区之间设置间隔并可手动或自动调节；工作段必须保持相对于外环境正压、气流从出口区流向冷却区、气流从加热区流向洗瓶区和冷却区。
验证要求：需要对高效过滤器检漏、过滤器出口风速、腔室内洁净度、各区域压差、网带传输速度与高温区温度设定、生产能力等项确认；需要验证的有西林瓶干灭可见异物检查、细菌内毒素检测、细菌内毒素挑战性试验、无菌检测，出箱瓶子温度、空载热分布、满载热分布等。
2.3无菌灌装
粉针剂系指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，具有无菌、无热原和高纯度的特性，其无菌保证水平主要依赖于原材料的无菌保证水平。灌装机分液体和粉末灌装两种。2.3.1粉末分装机
粉末分装机无菌粉剂分装是高风险操作，是在经定期监测的A级层流保护下将粉末分装于洁净灭菌的容器中然后密封的操作。基本要求：装量准确稳定、可剔除不合格品、有故障报警装置和密闭性能好。
粉针分装分两类，一类是气流式，另一类是螺杆式。气流分装：利用经过净化符合工艺要求（洁净度与相对湿度）的无菌压缩空气进行粉末分装，其速度快、准确性较好、自动化程度高，逐渐被广泛采用。螺杆分装：通过控制每次螺杆转速实施精确装量，相对装量易控、不发生“喷粉”“漏粉”现象、结构简单易于拆装清洗，维修方便等。如国产的KGF系列螺杆分装机，它采用计算机控制驱动螺旋分装螺杆，装量的设定由计算机键盘输入，具有不停机即可调整装量的优点和缺瓶不分装及分装螺杆与下粉口套管接触时自动停止分装，并以故障指示灯显示等特点。采用等分盘送瓶机构，结构简单可靠，调节剂量范围广，装量误差小，产量高，顶部设有层流保护。该机附有电子自动监控装置，防止金属屑等异物进入药粉，若出现即停车或报警。
2.3.2液体灌装加塞机
将无菌液体产品准确定量灌装于容器内，其精度高于粉末分装。冷冻产品灌装应在低湿度的环境下，以避免在灌装设备和容器上形成凝聚。同时需要有时间—压力的可控装置，以确保在规定时间内加入准确体积。灌装是在A级的环境下进行，灌装与加塞需要在最短时间内完成，以避免污染风险。其过程是：将进行灭菌干燥后的瓶子在液体灌装加塞机的网带上逐渐按顺序进入到变螺旋距送瓶杆的导向槽内，然后被间歇性送入等分旋转的U型槽内。等分盘作间歇顺时针旋转。在30°、90°两个工位同时进行灌装和加塞，完毕后再间歇性旋转，在导轨作用下瓶子按序进入出瓶轨道。灌装机的送液装置采用蠕动泵灌装系统，整个运行区在层流保护下。
灌装机应满足以下要求：产品容器接触面材质为316L，产品与容器密封接触面应可经受反复清洗灭菌；必须适于将计量产品装入容器内并确保装量准确；活动部件应在外罩内，避免暴露在无菌环境中，和药品接触的部件尽量少用润滑油，润滑剂为药用级且在无菌区域外使用；胶塞料筒表面光洁，避免对胶塞造成污染，使用可拆卸胶塞盘和传输道便于蒸汽灭菌。
灌装系统需要配备部件：储液罐、缓冲罐、药液分配器、控制阀门、活塞计量泵、针头、连接管线、灌装系统、称量等。
影响灌装精度的因素：灌装量、速度、溶液的温度、相对密度、黏度、溶解性气体。
2.4药用冷冻干燥机
药用冷冻干燥机包括冻干箱（有可间接加热和制冷板层）、捕水器（冷凝器）、真空系统、液压压塞系统、自动控制操作系统、带触摸屏的手动控制泵系
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统、CIP／SIP系统。
机型应选用瓶用半加塞压塞的装载方式，而此方式又分为液压推叠搁板的压塞和桥式的搁板升起压盖，目前多采用液压压塞，故外形及腔室形状为方形。其灭菌方式分为蒸汽灭菌型、环氧乙烷气体型和气化双氧水型，常用蒸汽灭菌型。具体将药液（西林瓶内）托盘放入冻干箱内冷冻成固态，并将冷阱降温至－60℃以下，然后在真空状态下对制品加热，使水分升华，并由冷阱吸收水分，完成制品干燥过程。
搁板温度与制品温度随时间有其变化的规律，现在的冻干机均由微机控制。各种制品均有其各自冻干曲线，技术能力强的设备生产厂商都可提供不同制品的冻干曲线，如上海东富龙科技有限公司生产的LYD系列产品，该公司据说可提供200多个制品的冻干曲线，这就为稳定操作创造了更好的条件。理想的冻干曲线受许多因素制约，如制品成分、性质、浓度、装量、升华面积和共熔点、热传导的介质与方式、凝结器的温度、冷凝面积和制冷能力以及系统的真空度和机器的性能等。最佳的冻干曲线要对上述诸因素综合分析，并通过多次实验才能获得。
如何选择适用的冻干机呢？作为订货单位，应根据产品性质、浓度（药液）、药品（成品）的标准，所需温度（范围）、真空度、蒸出水量（捕水量）等基本参数选择合适型号的冷冻干燥机。供货厂商则应提供设备的处理能力（kg）、捕水量（kg／d）、搁板尺寸、搁板面积、搁板数量、搁板间距（mm）、搁板温度范围（冻结温度、干燥温度）、搁板冷却速度（℃／h）、搁板升温速度（℃／h）、冷凝器温度、冷冻能力、冷冻温度、能耗（水、电、汽、气）等参数，以及是否具备加塞或压塞功能，可否提供产品的冻干曲线图，这样可指导正确地生产操作。在设备验收时，设备的材质、加工精度、板层的平整度是否符合要求；制冷系统是设备的核心，其制冷循环功能是否既制冷板层又制冷冷凝器；冷凝器的最低温度及真空系统的极限真空度是否可达1Pa左右，真空泄漏率≤5Pa·L／s；控制系统是触摸
屏还是远程控制，是否配置SIP／CIP系统等。
操作步骤简介：将药品和赋形剂溶解于溶剂中（一般是注射水），将药液经0.22μm的过滤器除菌过滤，灌装入经灭菌的西林瓶内并在无菌条件下半加塞并立即转移至冻干箱的冷冻搁板或在另一箱内作预冷冻、箱体抽真空冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过升华除去水分，并通过安装在冷干机内的液压或螺旋压塞装置完成全压塞密封过程。
一般需要制造搁板最低温度－55℃，冷凝器是承受最低温度－70℃，到121℃的蒸汽灭菌温度，压力从负压到承受0.15MPa的坚固设备。因此，可以说这是集机械、制冷、真空、传热、液压、电子和自动控制等跨学科的复杂技术。
冷干机验证要点：
真空泄漏量：真空下的泄漏量测试中比较重要的是区别疑似真空泄漏量和真空泄漏量。内部产生的气体多数是吸附在搁板和箱内表面的水分子。
实际泄漏量的测试方法：清空清洁冷干机，冷凝冷却器，将搁板维持在一定温度，一般在40℃，冷凝器冷却至－40℃以下，抽气系统开始排气至极限真空，压力在到达极限真空或预定值1Pa时关闭真空系统停真空泵，但冷凝器继续冷却，将冷凝器和搁板温度维持在一定范围，开始测定系统压力，记录一定时间内（5～6h）压力上升情况，在记录压力有减少趋势时，压力上升可能是系统内污染或外气造成的假泄漏，系统内的排气应该排除假泄漏，或持续到容易处理的程度。如果趋势是直线则这种上升可能是真泄漏，实际上是两种泄漏的结合。泄漏的上升速度是通过曲线的直线部分来计算的。
泄漏量的实际测定与测定频率要按冻干时的每批次泄漏测试、蒸汽灭菌后的泄漏测试、定期验证时的泄漏测试3种情况考虑。
（1）搁板降温速率：指板层入口温度从20℃降至－40℃所需时间，可接受标准为从20℃降至－40℃≤60min。（2）搁板升温速率：指温差除以板层入口温
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度从20℃降至－40℃所需时间，可接受标准为1℃／min。（3）空载性能：冷冻和干燥的条件下板层温度的均匀度。确认每个板层与板层之间的温度均匀且可控制。测试在空箱中进行，箱体温度40℃、0℃、－40℃冷冻时循环，每个点维持30min，循环中箱体保持常压，前箱与冷凝器隔开。（4）冷凝器捕水量：确认在大于设计捕水量最大工作量的情况下冷凝器捕水量符合要求。可接受标准是：盘中有规定要求的水升华并沉淀在冷凝器中、干燥期间冷凝器温度保持在－40℃以下、干燥期间箱体真空度保持不高于30Pa。
2.5轧盖机
轧盖：轧紧瓶颈处已压紧的胶塞，从而保证产品长时间的完整性和无菌性。
铝盖的清洗、灭菌非常重要。按2010版GMP的要求，对非最终灭菌产品，轧盖需在B级背景下A级条件下进行。最好选用铝盖清洗、灭菌和干燥一体机，避免中间污染。
分装后（或冻干压塞后）的瓶子，进入到机内的输送带上，逐渐按序进入到变螺距送瓶杆的导向槽内，然后再间歇性地被送进等分旋转的U型槽内，作间歇顺时针旋转。在90°、120°两工位上同时进行落盖、封口。完毕后再间歇性旋转，在导轨作用下，瓶子按序进入出瓶轨道，从而完成轧盖工序。
选用轧盖机应与生产能力相平衡，轧盖形式多种，有用轧刀轧紧，也有用平面凸轮锁紧，还有采用气动压盖，滚压式卷边。如单头轧盖机，当机头轴下降时，凸轮同时将三把刀推出，向瓶颈处夹紧，刀转瓶不转，当轴上升时，又将三把刀松开，完成轧盖。
轧盖机应满足以下要求：轧盖速度快且稳定精准；加盖稳定可靠，具有未加塞、盖剔除功能；具有无瓶不加盖、无盖不轧盖、过载保护功能；具有自动计数记录打印功能；电器控制系统采用编程控制。
2.6多功能胶塞清洗机
2.6.1胶塞及清洗要求
胶塞因直接与药物接触，对产品质量至关重要。无菌药品使用的胶塞必须满足以下要求：（1）具有适宜的硬度、尺寸及形状，以供不同规格瓶口上塞需要；（2）胶塞生产商对胶塞进行预洗以减少残留的着色剂、增塑剂；（3）不得吸附任何待包装的药品、不得向药品中释放任何物质；（4）具有光滑的表面和干净光滑的边缘，极低的脆碎性。
胶塞为什么必须清洗？因为合成橡胶胶塞在配方及加工过程中其表面或母体中存在多种污染物，如丁基化合物、模具的金属粒子、微生物、内毒素和模板的润滑油等。这些污染物如果进入药品其后果不堪设想。为了除去其表面的污染物且不影响胶塞的性质，应该达到以下要求：（1）使用由纯水或注射水配成的清洗液（必要时可加入表面活性剂），温度在70℃以上；（2）确定清洗液体积与胶塞数量的比例，用循环泵通过过滤器过滤的清洗液持续去除其中的颗粒；（3）在最小的摩擦力下移动胶塞（若可能采用漂浮），以防止胶塞受伤，在胶塞表面尽量多应用边界层效应（空气／液体／蒸汽），从而增加清洗能力。淋洗阶段和最终淋洗的温度宜在80℃以上，以减少微生物数量，最终淋洗必须用注射水；（4）灭菌。
目前，国际上根据洁净度把卤丁基胶塞分为4类：需要清洗、需要漂洗、只需灭菌和即用胶塞。国内正规的胶塞生产企业属需要漂洗类，但需适当硅化。胶塞的灭菌方式不得采用干热灭菌，可选用蒸汽、环氧乙烷或γ射线等方法。湿热灭菌温度：121℃20min，80℃干燥1h。
2.6.2胶塞清洗机
胶塞清洗机在机内完成洗涤、高压水喷淋、硅化、烘干等工序。其操作一般采用真空吸料、真空脱泡、汽水沸腾、胶塞悬浮换位滚动等工艺，除去胶塞上的污垢和杂质。
用于抗生素瓶包装的胶塞应是丁基合成橡胶。所用胶塞应经清洗、灭菌、干燥。过去胶塞清洗采用手工操作。目前胶塞清洗机工艺是粗洗、精洗、硅化、灭菌、干燥。如某种设备工序：装料100℃热水→初洗→排
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水→一次清洗→排水→二次清洗（纯化水）→排水→硅化→漂洗（排除过剩硅油后加注射用水）→三次清洗（用注射用水）→热风循环→干燥灭菌（121℃）→自动出料。
选择胶塞清洗机需考虑洗涤方式、胶塞出口的位置、胶塞接受口的洁净卫生保护等。现在，多数企业采用洗涤剂。但应指出不锈钢不耐碱，而除316L外一般不锈钢也不抗氯根，故洗涤剂宜用中性。此外，若采用超声波洗涤，因所发生的微激波对表面产生强力冲击，故应严格控制其发射频率，选择合适的频段才不会伤及洗涤面。此外，胶塞清洗机的出口必须在有层流保护的洁净区，否则会产生二次污染。
胶塞清洗机应该满足以下要求：可在机内完成洗涤、高压水喷淋、硅化、烘干等工序。可采用真空吸料、真空脱泡、汽水沸腾、胶塞悬浮换位滚动等方法除去污垢和杂质、机内设有高压喷淋、喷壁系统，精洗、硅化灭菌真空干燥、逆转自动出塞等程序，均采用自动控制一次完成；清洗间和无菌间设有互锁杜绝污染；带有除菌过滤器的通气阀、安全阀和取样系统；设有压力、时间、温度、真空等自动控制自动显示自动记录系统；蒸汽灭菌可采用F
值控制标准确保灭菌质量等。
2.7铝盖灭菌烘箱
铝盖的生产大多在非洁净区，而GMP规定铝盖必须灭菌后进入C或B级洁净区供轧盖，故其灭菌柜应是双扉灭菌柜，宜选用电热或环氧乙烷等形式。2.8冷干药液的配制系统
药液配制主要由溶解罐、浓配罐、稀配罐、输送泵、称量仪、高位槽、不同过滤精度过滤器等组成。2.8.1灌装液配制
配制前需要对设备、管道系统、包装材料进行清洁、无菌确认以最大限度降低混合操作对后续工艺带来的微生物和内毒素污染。同时，在配制过程中认真操作，其中包括组分与最终浓度的准确性、混合的均匀性、pH值等。
冻干粉针剂的配药：将药品和赋形剂溶解在适当的溶剂中，通常用注射水，必要时使用适量的有机溶剂等；必要时在药液中加入适量的针剂活性炭，加热搅拌过滤（过滤精度0.22μm），以除热原；必要时添加调节pH、密度、含量的成分。药液必须经过可靠的除菌过滤，应监控除菌过滤前药液微生物污染水平。
配药流程：浓配→输送泵→钛棒过滤脱碳→稀配→卫生泵→预过滤→精过滤→分装罐。
配料罐分浓配罐和稀配罐，一般为全封闭并配有搅拌、在线清洗在线灭菌系统、空气呼吸器、超声波液位计、感应式温度计。
配制罐是用于配制冻干粉针药液的设备，它不仅起溶解药物的作用，而且可达到精制、除菌（尤其是用乙醇、丙酮类溶媒）除热原。罐体结构设计直接影响溶解速度、混合效果、传热速率、污染因素等，故应引起设计者和选用者的关注。设备的材质应耐腐蚀，一般在医药行业使用普遍的是316L、304L等可抗氯根的材质，因为材质不仅关系到对药品质量，而且关系到设备的使用寿命，如夹层内的冷媒（如CaCl2、NaCl等）对设备的腐蚀。其次是结构是否符合简单、表面光洁，易于清洗、灭菌。所以，设备的内壁应避免设置挡板、支撑等构件，罐盖的插入管采用内平套管的形式，以便于清洗和消毒，罐高与直径应在合理的控制值内（D∶H＝1∶1.7～2，H为筒体高度），搅拌直径与罐内径比宜在1／2～1／3，具体视搅拌形式而定。轴封装置以严密不产生污染药品的材料为准，润滑剂为药用级并有防油污设施。罐体应设CIP和SIP系统，排气应设呼吸阀。连接的管道、管件应为316L，阀门采用卫生级的隔膜阀。罐体的夹层，小体积采用夹层，大体积宜用半剖外盘管以提高传热速率，降低能耗。保温层外壳应用不锈钢皮焊接，与罐体成封闭性焊接。搅拌电机宜用变频调速。
设备配置要求：（1）无论配置罐或管道、管件、阀门，材质采用316L，所有接触药液的接触面均应高精度抛光，罐及管道系统无死角、无残留，不论浓配罐、
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稀配罐还是分装罐应配置旋转式清洗球，整个系统可进行CIP／SIP，管道接口采用国际通用标准快装式。（2）配料罐的搅拌可变频调速，液位宜采用超声波液位计，配料温度可通过温度传感器、程控器控制、调节和显示；pH计可拆卸，耐受高温灭菌，pH值可在线测定显示。（3）压缩空气、氮气等需用气体除菌过滤器过滤，纯蒸汽过滤器滤芯为可耐高温。（4）药液浓配后经钛棒过滤脱碳可循环回流至浓配罐；药液稀配后经过滤至分装罐后可循环回流至稀配罐。（5）机械密封可靠无污染，润滑剂应是药用级。容器采用耐高温、抗老化、无脱落物材料保温。
2.8.2输送泵
泵应符合卫生级结构要求，采用圆滑过渡、刚性结构设计。在材料选用上，泵体、泵盖、叶轮等大凡与物料接触的零件由316不锈钢制造。注意机械密封所选用的衬垫材料，机械轴封采用高质量的不锈钢和碳化硅定制而成，大大提高了耐磨性和滋润性，延长了寿命。设计完善的机械密封不应采用外部润滑，而应采用泵内的水来达到润滑的目的。电机应有不锈钢防护罩，宜与泵壳连为一体，宜选用国际著名的“ABB”。要求结构简单、便于清洗消毒、拆卸方便，嗓音低，效率高，对物料处理平缓柔和。制作时泵体、半开式叶轮采用整体精密浇铸，所有零件表面处理，不易结垢，可适用于CIP。外壳宜采用快开连接，并有放净口。选用时，其扬程和流量应符合液体输送要求，并了解该泵和特性曲线。安装时由专用工装夹具保证尺寸间隙。轴封处采用开启式结构，故即使轴封处有少量泄漏，亦可及时观察。即使短时间内未察觉也不会满溢到电动机，从而保证电动机的使用寿命。2.8.3无菌过滤器
新版GMP第92条指出：“与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤器应尽可能接近灌装点。”第93条要求：“除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。”
定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法验证和工艺验证。
除菌过滤器除菌过滤系指除去流体中微生物的工艺过程，该过滤不应对产品质量产生不利影响，包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22μm（或0.2μm），实际上，微孔膜需用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107cfu的缺陷假单胞菌的过滤器。影响料液细菌截留的因素有：（1）过滤器源因素，包括类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布和滤膜厚度等；（2）工艺源因素：流体组分（配方、表面活性剂、添加剂）、流体性质（pH值、黏度、渗透压、离子强度）、工艺条件（时间、温度、压力、流速、灭菌方法和重复使用）、产品、料液和生产环境中实际微生物污染的特点和水平。
气体除菌过滤器：液体细菌挑战被认为是气体除菌过滤器的“最差条件”，因而，参照液体除菌级过滤器执行的细菌截留验证是被广泛接受的。
除菌级过滤器的验证要考虑主要因素：滤膜级别。使用有代表性的微生物进行挑战，证明过滤器在生产条件下，可完全去除每个产品或产品家族中的微生物。
无菌过滤是一种对流体进行灭菌的方法，对热敏感的流体由于不能进行蒸汽灭菌而常选用这种方法。既然无菌过滤是一种采用机械的方法把流体中的微生物取走的工艺，自然它会受到这些机械装置的所有缺陷的困扰。所以在选择订购时，应检查其验证资料。由于在制造过程中所出现的不均匀性，对过滤介质的化学腐蚀、结构上的机械缺陷，压力过高，过滤设备的有菌问题以及高的微生物载荷等原因，无菌过滤是脆弱的也容易受到损伤。这也是需在使
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用前验证的理由。在设计与选择时，必须检查下列工艺指标：所要求的流量，最小的合格流量；所要求的压降，可接受的最小压降；过滤介质的有效使用期限（立升或批数、小时等）；可使用的灭菌方法（在线灭菌如蒸汽灭菌、环氧乙烷法等），物流资料（水溶液、溶剂、pH、温度、浓度等）。前面已谈及过滤介质的适用性，如亲水性、疏水性或双性膜。在无菌过滤器前必须加预过滤，以防止堵塞，提高膜的使用寿命。此外，过滤器的法兰连接方式对使用压力（尤其是灭菌纯蒸汽压力）十分重要，设备应说明使用压力，以防止发生事故。典型的无菌过滤器由316L、316、304、304L等材质的不锈钢圆筒、支撑板、滤芯组成，其进出口通常是卫生型接口形式。筒式滤芯的结构的主要部分有端帽、芯子、介质基层、介质、外框、双重O 型密封圈等。通常介质是用树脂一直封至其端帽部分。沿整个滤筒长度方向的介质必须是经加热闭合和密封。一般每一件或一段为25.42～30.48cm长，面积为0.46m2。无菌过滤介质必须证明，它不会把任何外来的物质（即杂质）带进药液，也不会受药液的影响，削弱它的强度和完整性。故一般滤芯必须附有完整性的试验报告。此外，还应进行微生物试验，以证实待过滤器是有能力截获微生物，而且超过工艺物流自身最大的生物载荷。通常说明书或试验报告均有完整性和细菌挑战性试验的指标及试验结果数据。
除设备以外，还包括管道、管件阀门及其检测仪表，同时还有可能包括封闭式的层流保护系统。药液、工艺用水和工艺气体的输送需要管道、管件，其流量和压力控制需要阀门及仪表，因此其接触工艺流体的材料、材质、光洁度、管道连接方式、阀门型号规格、仪表的测量精度等都存在污染的风险，因此，笔者认为，实现生产的联动化、装备的自动化是防止污染、交叉污染和差错的重要举措。如果实现上述“两化”，可以减少生产设备所占据的空间、减少生产操作人员及其运动频率、防止人为差错发生，以保证
质量的安全与稳定。
3结语
众所周知，随着2010年版《中华人民共和国药典》和2010版GMP的实施，对药品的质量要求更高，对其工程设计和生产管理要求更严，这充分体现“以人为本”的真谛。上述两个法规说明和指南的颁发对从事医药设计与生产的有关人员所具有的指导意义不可轻估，只有从物料、工程设计和生产管理这一质量管理源头入手，才可达到事半功倍的效果。
本文简单地介绍了药物无菌粉末分装与冻干无菌注射粉针的生产流程设计及设备选择。笔者认为针剂是通过肌肉注射或静滴进入体内，卫生要求极为严格，防止污染和交叉污染的有效措施是提高生产的自动化水平、提高生产过程的联动化程度，这是今后的发展方向，也是实施新版GMP的必由之路
。
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收稿日期：2011－12－12
作者简介：郭维图（1937—），男，福建泉州人，原山西医药规划设计院院长、教授级高级工程师，原国家药品评审专家，享有两项国家发明专利，研究方向：医药工程设计、工艺设计。
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药品生产质量管理工程 作业 Company number【1089WT-1898YT-1W8CB-9UUT-92108】
1、生产管理的核心是对 的管理。 1. 人员 2. 物料 3. 环境 4. 设备 2、对水溶性残留物的清洗首选 为清洁剂。 1. 稀酸溶液 2. 稀碱溶液 3. 丙酮 4. 水 3、隧道式干热灭菌器各段送风均经高效过滤器过滤处理，其出入口与上下工序的连接处均应处于 环境保护下。 1. D 级 2. C 级 3. A 级单向流 4. B 级 4、A 级洁净区域 设置地漏。 1. F. 随意 2. 不可以 3. 不知道 4. 可以 5、药品的特殊性主要体现为药品种类的 、药品使用的 、药品本身的 、药品质量的 、药品检验的 。 1. A. 两重性、隐蔽性、局限性、复杂性、专属性 2. B. 复杂性、局限性、专属性、两重性、隐蔽性 3. E. 复杂性、专属性、两重性、隐蔽性、局限性 4. 专属性、两重性、隐蔽性、局限性、复杂性 6、湿热灭菌工艺验证中常用的生物指示菌分别是 。 1. 枯草芽孢杆菌孢子 2. 短小芽孢杆菌孢子 3. 嗜热脂肪芽孢杆菌孢子
4. 缺陷假单胞菌 7、 是药品安全的第一责任人。 1. 医院 2. 药品经销商 3. 患者 4. 药品生产企业 8、无菌药品容器密封完整性验证方法有 、 、 等。 1. 饱和盐水法 2. 亚甲基蓝溶液法 3. 微生物侵入试验法 4. 加压法 9、药品生产的基本要素有哪些 1. 生产条件 2. 药品 3. 标准 4. 药品生产企业 10、制药企业质量管理体系的核心是实施GMP 。 1. A.√ 2. B.× 11、生产高致敏性等特殊性质的药品，不必采用独立的厂房、生产设施和设备。 1. A.√ 2. B.× 12、GMP 管理文件的编写依据为生产国而不是销往国的GMP 及相关指南。 1. A.√ 2. B.× 13、培养基灌装试验一般选用能适合广谱菌生长的培养基。 1. A.√ 2. B.× 14、现行版中国药典收载的注射用水的制备方法为蒸馏法和反渗透法。 1. A.√
质量管理学试题 一.单项选择题（每小题2分，共20分） 1.为使质量满足规定的质量要求所采取的作业技术和活动是（ ）。 A.质量管理 B.质量保证 C.质量控制 D.质量体系 2.日本被誉为战略型国家，在国际市场竞争中所使用的武器就是（ ）。 A.资源 B.技术 C.垄断 D.质量 3.提出组织的管理者必须关注14个要点的质量管理专家是( ) A.戴明 B.休哈特 C.石川馨 D.费根堡姆 4.创立了世界上第一个认证标志的国家是( ) A.美国 B.英国 C.德国 D.日本 5.在ISO9000族标准中，其目的在于增进顾客满意度的标准是( ) A.ISO9000 B.ISO9001 C.ISO9004 D.ISO19011 6.在质量管理方面，公司的最终责任是面向( ) A.管理层 B.一线员工 C.外部顾客 D.内部顾客 7.产品质量产生、形成和实现过程中全部活动的总和，其含义为（ ） A.质量体系 B.质量职能 C.质量控制 D.质量保证 8.在PDCA 管理工作方法中，关键是（ ）。 A.P 阶段 B.D 阶段 C.C 阶段 D.A 阶段 9.我国第一个与国际惯例接轨的系列标准是（ ）。 A.GB/T 19000—ISO9000 B.ISO9000 C.GB/T —19000.1—ISO9000-1 D.GB/T19002—ISO9002 10.质量管理的发展大体经历了三个阶段，最初的阶段是（ ） A.SQC 阶段 B.质量检验阶段 C.TQC 阶段 D.TQM 阶段 二．名词解释题（每小题4分，共20分） 1.质量管理 2.质量改进 3.产品质量 4.质量控制 5.顾客满意 三．简答题（每题5分，共20分） 1.质量检验的功能。 2.简述质量改进的程序。 3.简述引起质量变异的两类原因（按性质）。 4.简述质量监督的重要意义。 四．计算题（每题10） 某零件内径尺寸公差为025 .001.020+-φ ，加工100件以后，得到x =20.011，S=0.005， 求工序能力指数。 五．论述题（每题15分，共30分）
无菌物品的管理制度 一、无菌包的管理制度 1、无菌包的规格： (1)脉动真空压力蒸汽灭菌的物品包体积不得超过30cm×30cm×50cm。各种敷料包、器械包均放灭菌指示卡，包外贴3M胶带。 (2)敷料包不超过5Kg；金属包不超过7Kg。 2、无菌包的储存要求： (1)存放在无菌物品存放间的存放架上，存放架应便于清洁，不易生锈。 (2)保存环境应清洁、明亮，有空气净化装置，照明光线充足。 (3)温度低于24℃，相对湿度低于70%。 (4)存放无菌物品的橱架应距地面20cm-25cm，离墙5cm-10cm，距天花板50cm。 3、无菌物品存放区的卫生学要求： (1)空气细菌菌落数不超过4个/30min·平皿 (2)物体表面细菌菌落数≤5cfu/cm2。 (3)工作人员手细菌菌落数≤10cfu/cm2。 (4)灭菌后物品不得检出任何种类的微生物及热原质。 4、无菌包的保管原则： (1)灭菌后的无菌包，应放在无菌间，与有菌物品分开放置。 (2)无菌间应有专人负责管理，接触无菌物品前要用快速手消洗手。
(3)无菌包应保持干燥，包装整洁不易松散，密封性好，无破洞，灭菌日期及有效期标志清楚，便于目测清点。按照有效期顺序依次摆放，邻近过期的物品放在方便取用位置。 (4)已打开未用完的无菌包，应无菌操作包好，可保留24小时。 (5)已铺置未用的无菌车、无菌盘及快速高压蒸气小锅灭菌的器械保留时间都为4小时，4小时后重新消毒。 5、无菌物品保存有效期无季节限制，依据包装材质不同保存有效期限不同，使用时应仔细查看有效期标志。 (1)使用棉布材质包装的无菌物品存放有效期为7天。 (2)一次性使用医用皱纹纸、一次性纸塑包装袋、医用无纺布包装的有效期为6个月。 6、使用无菌物品时应认真查看包装质量、有效期及包内物品质量。按无菌包的使用顺序依次打开，出现以下情况之一禁止使用： (1)灭菌物品超过规定有效期限。 (2)灭菌物品包装松散或包布有破洞。 (3)包布潮湿、有污渍、水印或水渍。 (4)灭菌过程指示胶带没变色或变色不均匀。 (5)灭菌包内化学指示卡不变色或变色不均匀。 (6)灭菌器械有污渍、锈渍。 (7)对灭菌过程及质量表示怀疑时。 二、手术室一次性使用无菌医疗用品的管理 1、所用一次性使用无菌医疗用品必须由医院国资处统一集中采购，
药品生产质量管理 制度 1 2020年4月19日
第一章总则 第一条为规范药品生产质量管理,根据<中华人药品生产质量管理规范( 修订) 民共和国药品管理法>、<中华人民共和国药品管理法(卫生部令第79号) 实施条例>,制定本规范。 第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体<药品生产质量管理规范( 修订)>已于 10月19日 系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质经卫生部部务会议审议经过,现予以发布,自 3月1日 量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 起施行。 第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是药 品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降 部长陈竺 低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等 风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 二○一一年一月十七 的药品。 日 第四条企业应当严格执行本规范,坚持诚实守信, 禁止任何虚假、欺骗行为。 第二章质量管理 1 2020年4月19日
2 2020年4月19日 第一节 原 则 第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标,不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。 第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备,为实现质量目标提供必要的条件。 第二节 质量保证 第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统,同时建立完整的文件体系,以保证系统有效运行。 第九条 质量保证系统应当确保: (一)药品的设计与研发体现本规范的要求; (二)生产管理和质量控制活动符合本规范的要求; (三)管理职责明确; (四)采购和使用的原辅料和包装材料正确无误; (五)中间产品得到有效控制; (六)确认、验证的实施; (七)严格按照规程进行生产、检查、检验和复核; (八)每批产品经质量受权人批准后方可放行; (九)在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施; (十)按照自检操作规程,定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十条 药品生产质量管理的基本要求: (一)制定生产工艺,系统地回顾并证明其可持续稳
《药品生产经营质量管理》(质量部分) 课程教学实施意见 《药品生产经营质量管理》是电大药学专业选修课程。本课程是要培养制药工业急需的GMP生产管理人才。使学生通过课程的学习能够成为药学知识扎实，知识面广，即懂制药工艺理论，又有工程能力，还擅长药品质量管理的实用人才。 一、课程的性质和要求 本课程旨在从系统工程的角度围绕药品生产的过程，探讨管理与药品质量之间的关系，全面介绍药品质量管理的基本要素，同时还将对影响药品质量的关键设施设备设专门章节详细介绍，最后围绕GMP的具体要求系统介绍制药企业机构与人员、厂房设施、设备、物料、卫生、文件、生产与质量管理等方面的具体要求。 通过本课程的学习，使学生基本掌握质量管理学的基本概念和理论，掌握GMP对厂房设施、设备、物料、卫生、生产与质量管理、文件系统等主面的具体要求，熟悉与药品监督管理相关的规范及GMP（98年修订）附录的重要内容，了解质量管理的主要方法和工具，了解ISO系列标准及其与GMP之间的相互关系等。通过本课程的学习，使学生全面了解药品质量管理体系和药品生产质量管理的基本理论；掌握药品生产质量管理方法；掌握药品生产质量管理规范(GMP)的认证和药品生产验证的过程，使学生能够在工作岗位上适应相应的质量管理规范的要求。 二、教材、教学时数、学时分配 该课程选用国家药品监督管理局培训中心组织编写，朱世斌主编，化学工业出版社出版教材出版中心（2001年7月）出版的《药品生产质量管理工程》一书为教材。 该门课程的教学方式：可采用教学班聘请熟悉该课内容、教学要求、责任心强的教师教师面授辅导；通过面授指导、作业、小组讨论等方式，加强师生间和学生与学生之间的沟通，提高其学习效果和分析、解决实际问题的能力。 该课程课内时数54学时，3学分。一学期开设。 由于本课程内容较多，而学时数较少，因此将本课程教学内容进行调整。 （一）基本理论与知识 1、了解我国药品监督管理体制 2、了解药品认证制度 3、熟悉药品生产质量管理的标准 4、熟悉药品生产质量管理规范的内容，掌握GMP对制药企业厂房设施和设备的要求 5、掌握GMP文件编写的要求和内容 6、掌握药品生产验证的内容和过程
2015年10月高等教育自学考试全国统一命题考试 质量管理(一) 试卷 (课程代码 00153) 本试卷共4页。满分l00分，考试时间l50分钟。 考生答题注意事项： 1．本卷所有试题必须在答题卡上作答。答在试卷上无效，试卷空自处和背面均可作草稿纸。 2．第一部分为选择题。必须对应试卷上的题号使用2B铅笔将“答题卡”的相应代码涂黑。 3．第二部分为非选择题。必须注明大、小题号，使用0．5毫米黑色字迹签字笔作答。 4．合理安排答题空间，超出答题区域无效。 第一部分选择题 一、单项选择题(本大题共25小题，每小题l分，共25分) 在每小题列出的四个备选项中只有一个是符合题目要求的，请将其选出并将“答题卡”
的相应代码涂黑。未涂、错涂或多涂均无分。 1．“小质量”观把质量视为 A．技术问题 B．经济问题 C．经营问题 D．管理问题 2．构成现代质量管理的各种模式的精神实质是 A．全面质量管理 B. 卓越绩效模式 C．IS09000族标准 D．质量管理的八项原则3．表示组织未来期望达到的一种状态的是 A．组织的使命 B．组织的宗旨 C．组织的核心价值观 D．组织的愿景 4．通过“排除故障”或采取“纠正行动”使过程恢复到原有的水平，这样的行动是 A．质量策划 B．质量保证 C．质量控制 D．质量改进 5．在传统的生产和服务领域，尤其是在高竞争的市场上，主要的组织绩效测量指标是 A．质量 B．成本 C．产量 D．时间
6．为设备加润滑油、定期检查、日常维护等，属于 A．预防性维修 B．纠正性维修 C．强制保养 D．生产性维修 7．创立了世界上第一个认证标志的国家是 A．美国 B．英国 C．德国 D．日本8．商场售货员的服务态度、餐饮菜肴的味道属于 A．魅力特性 B．必须特性 C．线性特性 D．非线性特性 9．欧洲质量奖的逻辑模型中的第一要素是 A．过程 B．领导 C．战略 D．资源10．在顾客关系管理的重要环节中，确定组织与顾客关系的前提是 A．明确顾客接触要求 B．有效的投诉管理 C．全面分析顾客关系价值 D. 寻求战略伙伴与联盟11．在对顾客满意度数据进行分析时，主要用于高级分析的技术是 A．边际分析 B．方差分析 C．数据语义分析 D. 频数分析
无菌物品管理的常见问题及处理 一、无菌物品外包装不合格 （一）包装松散 常见用于闭合包装方法的物品。 原因分析：未使用包装胶带、胶带过少或过短、胶带黏合性差等，不能满足灭菌过程压力改变使包裹膨胀和缩小的物理变化，易导致封口胶带裂开或松脱，包裹松散。 预防措施：闭合式包装应使用封口胶带，其胶带的长度和质量需经过循证，如某院封口胶带经循证，组织剪等单件器械约8cm，缝合包等少件物品的包裹约需15cm,人流包等多件器械的包裹约需20cm，胸科包等器械筐盛放器械的包裹需2~4条胶带（每条30cm)封包，以确保灭菌后物品闭合完好。 （二）包装破损、有污垢，致无菌物品被污染 原因分析：包装材料选择不正确，如医用包装纸用于大型的金属器械包、锐器刺穿、运送时搬运粗暴、运送时未加外防护包装等；放置环境温度或湿度过高、无菌物品反复搬运、手污染。包装出现明显折痕、放置环境不清洁、无菌物品密闭性未达标等因素致包装屏蔽被破坏；污染常常是容器不洁、运送方式不当所致。 预防措施：根据无菌包内容物选择包装材料，手术器械使用医用无纺布或器械盒。锐器使用保护套，根据无菌包内器械特性可运输包
装。保持运送容器清洁和运输过程密封性能。、 （三）纸塑包装袋纸面屏蔽破坏 原因分析：每天清点检查无菌物品时触摸或堆放、挤压、捆扎等，导致纸塑包装袋纸面皱褶较深，破坏了纸塑包装袋纸面所具有的无菌屏障作用。 预防措施:放置储存时需考虑其名称及有效期等能够目测，尽量减少触摸次数，避免堆放、挤压、捆扎现象，保护纸塑包装袋无菌屏障作用。 （四）纸塑包装袋密封处裂开后气泡 原因分析：密封式包装灭菌过程中，由于抽真空等导致压力改变，使包裹膨胀或缩小，如果纸塑包装袋选择的规格较小，包内器械距包装袋封口处≤2.5cm,其密封处易出现裂开、气泡或裂隙现象；或产品质量问题、封口机问题等，也可能出现密封处部分或全部裂开等现象。 预防措施：在选择纸塑包装袋时，应根据物品的规格相应增加纸塑包装袋的长度和宽度，减少封口机位置裂开的现象，加强密封式包装四周密封情况的检查，避免密封处裂开或裂隙的物品发放到临床科室。产品质量问题及时与厂家沟通，退或更换产品。封口机问题及时报告设备科工程师，需维修检测合格后使用。 二、无菌物品管理缺陷 （一）无菌物品过期 原因分析：未有计划的制作和请领无菌物品，储存数量过多导致过期；储存管理未按照灭菌日期先入先出的原则，造成无菌物品过期。
药品生产质量治理规范 《药品生产质量治理规范》(Good Manufacture Practi ce，GMP)是药品生产和质量治理的差不多准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中阻碍成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地幸免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。 世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行。1988年颁布了中国的药品GMP，并于1992年作了第一次修订。十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业(车间)相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。但从总体看，推行药品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改。 国家药品监督治理局自1998年8月19日成立以来，十分重视药品GMP的修订工作，先后召开多次座谈会，听取各方面的意见，特不是药品GMP的实施主体-药品生产企业的意见，组织有关专家开展修订工作。目前，《药品生产质量治理规范》(1998年修订)已由国家药品监督治理局第9号局长令公布，并于1999年8月1日起施行。 内容包括：
第一章总则 第二章第二章机构与人员 第三章厂房与设施 第四章设备 第五章物料 第六章卫生 第七章验证 第八章文件 第九章生产治理 第十章质量治理 第十一章产品销售与收回 第十三章自检 第十四章附则 药品生产质量治理规范 第一章总则 第一条依照《中华人民共和国药品治理法》规定，制定本规范。 第二条本规范是药品生产和质量治理的差不多准则。适用于药品制剂生产的全过程、原 料药生产中阻碍成品质量的关键工序。 第二章机构与人员
附录3： 生物制品 第一章范围 第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围： （一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术； （二）生物组织提取； （三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。 第二章原则 第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制： （一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。 （三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第三章人员 第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。 第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。 未经批准的人员不得进入生产操作区。 第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。 第十条生产期间，未采用规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。
《质量管理学》题库（第十章） 第十章质量管理体系审核与质量管理体系认证 一、单项选择题 1. 审核是一项基于（）的活动，是对审核证据进行收集，分析和评价的过程。 A 审查核实 B 审核证据 C 证实评价 D 纠正处理 答案：B 较易 2. 在质量管理体系审核中，与审核准则有关的并且能够证实的记录、事实陈述或其他信息是（）。 A 审核信息 B 质量信息 C 审核证据 D 质量记录 答案：C 较易 3. 将收集到的审核证据对照审计准和进行评价的结果是
（）。 A 审核结果 B 结果证实 C 审核评价 D 审核发现 答案：D 较易 4. 确定审核应完成的事项是（）。 A 审核计划 B 审核策划 C 审核目的 D 审核宗旨 答案：C 较易 5. 在审核分类中，按审核主体划分可分为（）。 A 第一、二、三方审核 B 质量审核、环境审核 C 内部、外部审核 D 体系、产品审核 答案：C 较难 6. 在质量认证制度中，按规定的试验方法对产品的样品
进行试验，以证明样品符合标准或技术规范的全部要求属于（）。 A 市场抽样检验 B 企业现场抽样检验 C 形式试验 D 抽样试验 答案：C 较易 7. ( )是指确定质量活动和有关结果是否符合 计划的安排，以及这些安排是否有效地实施并适合于达到预定的目标而进行的有系统的独立的检查。 A 质量检督 B 质量检验 C、质量检查 D 质量审核 答案：D 较难 8. 质量管理体系通过认证的有效期是 ( ) A 1年 B 2年 C 3年 D 没有 答案：C 较易 9. 明确与审核活动有关的原则应该通过（）确定。 A 真实性和规范性 B 独立性和系统性
无菌物品的管理规定HEN system office room [HEN 16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688] 一、
无菌包的管理制度 1、无菌包的规格： (1)脉动真空压力蒸汽灭菌的物品包体积不得超过30cmX30cmX50cmo各种敷料包、器械包均放灭菌指示卡，包外贴3M胶带。 (2)敷料包不超过5Kg；金属包不超过7Kg。 2、无菌包的储存要求： (1)存放在无菌物品存放间的存放架上，存放架应便于清洁，不易生锈。 (2)保存环境应清洁、明亮，有空气净化装置，照明光线充足。 (3)温度低于24°C,相对湿度低于70%o (4)存放无菌物品的橱架应距地面20cm-25cm,离墙5cmT0cm,距天花板 50cm。 3、无菌物品存放区的卫生学要求： (1)空气细菌菌落数不超过4个/30min ?平皿 (2)物体表而细菌菌落数W5cfu/cm2。 (3)工作人员手细菌菌落数＜10cfu/cm2o (4)灭菌后物品不得检出任何种类的微生物及热原质。 4、无菌包的保管原则： (1)灭菌后的无菌包，应放在无菌间，与有菌物品分开放置。 (2)无菌间应有专人负责管理，接触无菌物品前要用快速手消洗手。 (3)无菌包应保持干燥，包装整洁不易松散，密封性好，无破洞，灭菌H 期及有效期标志清楚，便于目测清点。按照有效期顺序依次摆放，邻近过期的
物品放在方便取用位置。 (4)己打开未用完的无菌包，应无菌操作包好，可保留24小时。 (5)己铺置未用的无菌车、无菌盘及快速高压蒸气小锅灭菌的器械保留时间都为4小时，4小时后重新消毒。 5、无菌物品保存有效期无季节限制，依据包装材质不同保存有效期限不同，使用时应仔细查看有效期标志。 (1)使用棉布材质包装的无菌物品存放有效期为7天。 (2)—次性使用医用皱纹纸、一次性纸塑包装袋、医用无纺布包装的有效期为6个月。 6、使用无菌物品时应认真查看包装质量、有效期及包内物品质量。按无 菌包的使用顺序依次打开，出现以下情况之一禁止使用： (1)灭菌物品超过规定有效期限。 (2)灭菌物品包装松散或包布有破洞。 (3)包布潮湿、有污渍、水卬或水渍。 (4)灭菌过程指示胶带没变色或变色不均匀。 (5)灭菌包内化学指示卡不变色或变色不均匀。 (6)灭菌器械有污渍、锈渍。 (7)对灭菌过程及质量表示怀疑时。 二、手术室一次性使用无菌医疗用品的管理
药品生产质量管理规范 (专家修订稿) 国家食品药品监督管理局 二OO九年四月
药品生产质量管理规范 (专家修订稿) 第一章总则 第一条根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》的有关规定，制定本规范。 第二条本规范是对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 第三条本规范为药品生产质量管理的基本要求，某些药品生产质量管理的特殊要求，以附录的形式发布并根据情况随时修订。 第四条药品生产企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平。 第五条本规范不包括有关环境保护、劳动安全方面的管理要求。 第六条本规范执行的基础是诚实守信，执行过程中的任何虚假、欺骗行为都是对本规范的严重背离。 第二章质量管理 第一节基本要求 第七条药品生产企业应建立并实施质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的听有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准，并避免让患者承受安全、疗效和质量的风险。 第八条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。 第九条企业必须建立涵盖药品生产质量管理规范(GMP)和质量控制(QC)的全面的质量保证(QA)系统，应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。 第十条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第二节质量保证 第十一条质量保证是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总和。 第十二条药品生产的质量保证系统应确保符合下列要求； (一)药品的设计与研发应考虑GMP的要求： (二)明确规定生产和质量控制活动，并实施GMP； (三)明确管理职责；
2017年质量月GMP知识竞赛题库（生产部） 无菌药品 一、判断题 1、无菌药品在B级洁净区要采用与A级洁净区相同的监测系统。 （×）（无菌药品，在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统） 2 、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√ ） 3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段. （×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。） 4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。 （×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。） 5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。 （×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。） 6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌. （√ ） 7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）（应在B级区） 8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√ ） 9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用） 10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以） 11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√ ） 12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×） 13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√ ）
药品生产质量管理工程总结 第一章 1、GMP：药品生产质量管理规范 2、药品的特殊性：药品种类的复杂性、药品使用的专属性、药品本身的两重性、药品质量 的隐蔽性、药品检验的局限性 3、2001年2月28日发布《药品管理法》是国家依法管药饿“基本法”是药品监督管理法 律法规体系的核心 4、SDA：1998组建的国家药品监督管理局。SDA对药品质量的监督管理在整个药品质量管 理体系中处于核心领导地位 5、药品监督管理的概念（含义）：①药品监督管理的主体是国家药品行政机关②药品监督 管理的目的是保障人民用药安全有效③药品监督管理的权利和职责应有法律授权④药品监督管理的手段为法律监督、行政监督和技术监督⑤药品监督管理的范围和内容包括药品循环的全过程 6、药品质量管理的五个子系统：药品研究、生产、经营、使用、药品上市后的再评价 7、药品非临床研究质量管理规范GLP 适用于新药的研制开发阶段（临床前实验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。 药品临床实验质量管理规范GCP（Good Clinical Practice) 是药物在人体上进行生物医学研究的基本准则，是对临床实验全过程的标准规定。其目的是保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保证受试者的权益并保证其安全。 临床阶段包括：Ⅰ期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、Ⅱ期（剂量研究，100病例）、Ⅲ期（对照试验，300-500病例）、Ⅳ期（广泛监测，2000-5000病例）。 药品生产质量管理规范GMP 适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。 中药材生产质量管理规范（GAP），适用于中药材的种植、加工和生产等过程 药品经营质量管理规范GSP（Good Supplying Practice) 是控制药品流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，是经营企业质量管理的基本准则。 包括对药品批发及零售环节的购进、储运和销售等环节实行质量管理 药品使用质量管理规范GUP（Good Use Practice) 是对药品的使用环节（医院/消费者）进行质量管理，保证药品的使用质量 ８、药品评价制度两个阶段：第一阶段是新药上市前的审批、注册制度，第二阶段是上市后的再评价制度 9、新药上市前研究的局限性：1病例数较少2、新药临床试验疗程短，观察期也短3、新药临床试验对象均经过严格挑选4、观察指标只限于实验设计的内容，检测内容有限 10、药物不良反应ADR：是指合格药品在预防、诊断、治疗疾病或调解生理机能过程中，给予正常剂量、用法的药品，除治疗作用外所发生的其他不符合用药目的、甚至给病人带来痛苦的有害反应 ADR按病因分为两种反应：1、A型反应：药理作用增强所致2、B型反应:与药物正常药理作用无关的异常反应 ADR按性质分为四类：1、副作用2、毒性反应3、特异反应4、变态反应 11、ISO：国际标准化组织
质量管理（一）试题 课程代码：00153 一、单项选择题(本大题共25小题，每小题1分，共25分) 在每小题列出的四个备选项中只有一个是符合题目要求的，请将其代码填写在题后的括号内。错选、多选或未选均无分。 1．根据质量特性的分类，属于心理方面的特性是(C)P6 A．手表的防水 B．耐用品的可维修性 C．服装的式样 D．汽车的牵引力 2．在质量管理八项原则之间的逻辑关系中，持续改进的最有力的武器是(C)P58 A．领导作用 B．全员参与 C．基于事实的决策方法 D．以顾客为关注焦点 3．顾客满意度指数最典型的国家是(A)P68 A．美国 B．瑞典 C．德国 D．意大利 4．提出了系统思考概念的学者是(B)P145 A．戴明 B．彼得·圣吉 C．朱兰 D．石川馨 5．保证数据和信息不被损坏，这是指数据和信息的(C)P197 A．准确性 B．保密性 C．可靠性 D．安全性 6．通常用标准偏差的倍数来表示过程能力B的大小，一般取B为(B)P252 A．4 B．6 C．8 D．12 7．在产品寿命周期中，被称为夭折期的是(A)P314 A．早期失效期 B．晚期失效期 C．可用寿命期 D．损耗期 8．下列属于预防成本的是(D)P25 A．复检和筛选费 B．质量评审费 C．进货测试费 D．质量信息费9．在ISO9000族标准中，其目的在于促进组织的绩效改进的标准是(C)P48 A．ISO9000 B．ISO9001 C．ISO9004 D．ISO19011 10．下列不属于顾客满意度决定因素的是(D)P66 A．顾客感知质量 B．顾客期望 C．顾客感知价值 D．顾客抱怨11．反映一个组织之所以存在的理由或价值的是(A)P90 A．使命 B．愿景 C．战略 D．目标 12．下列属于物质激励的方法是(B)P132 A．任务激励 B．福利激励 C．培训激 D．参与激励 13．确定组织是否有提供新产品或重新设计产品的能力的阶段是 (C)P148
药品生产质量管理规范（2010年修订版）第一章总则 第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 第二章质量管理 第一节原则 第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。
第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第二节质量保证 第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 第九条质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三）管理职责明确； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （六）确认、验证的实施； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； （八）每批产品经质量受权人批准后方可放行； （九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施； （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十条药品生产质量管理的基本要求： （一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品； （二）生产工艺及其重大变更均经过验证； （三）配备所需的资源，至少包括：
一. 单选题 1. 有无菌检查项目的原料药精制、干燥、包装生产是在 A.100级洁净区 B.10000级洁净区 C.10万级洁净区 D.1万级背景下局部100级区 ★标准答案：D 2. 药品GMP认证是 A.国家对药品加强法制管理的一种办法 B.国家对医药行业监管的一种办法 C.国家对药品生产企业监督检查的一种办法 D.国家在医药行业与国际接轨的一种办法 ★标准答案：C 3. GMP规定，批生产记录应 A.按生产日期归档 B.按批号归档 C.按检验报告日期顺序归档 D.按药品入库日期归档 ★标准答案：B 4. 生产企业原料，辅料及包装材料的储存一般不超过
A.1年 B.2年 C.3年 D.4年 ★标准答案：B 5. 未规定有效期的药品，其销售记录应保存 A.1年 B.2年 C.3年 D.4年 ★标准答案：C 6. 药品退货和收回的记录内容包括 A.处理意见 B.品名、批号、规格、数量，退货和收回单位及地址，退货和收回原因及日期，处理意见 C.退货和收回单位、原因、日期 D.品名、批号、规格、数量 ★标准答案：B 7. 药品生产和质量管理部门的负责人应具有 A.受过中等教育或具有相当学历 B.医药或相关专业大专以上学历 C.受过中等专业教育或具有相当学历
D.受过成人高等教育 ★标准答案：B 8. 新开办的药品生产企业（车间）申请GMP认证时，除报送规定的资料外，还必须报送 A.开办药品生产企业（车间）批准立项文件 B.生产品种或剂型3批试生产样品 C.所在地药品检定所的检验报告书 D.开办药品生产企业（车间）批准立项文件和拟生产品种或剂型3批试生产记录 ★标准答案：D 9. 直接接触无菌药品的包装材料的最终处理在 A.100级洁净区 B.10000级洁净区 C.10万级洁净区 D.1万级背景下局部100级区 ★标准答案：B 10. GMP规定，厂房的合理布局主要按 A.生产厂长的生产工作经验 B.采光和照明 C.领导意图和专家意见 D.生产工艺流程及所要求的空气洁净级别 ★标准答案：D
1、生产管理的核心是对的管理。 1.人员 2.物料 3.环境 4.设备 2、对水溶性残留物的清洗首选为清洁剂。 1.稀酸溶液 2.稀碱溶液 3.丙酮 4.水 3、隧道式干热灭菌器各段送风均经高效过滤器过滤处理，其出入口与上下工序的连接处均应处于环境保护下。 1.D级 2.C级 3.A级单向流 4.B级 4、A级洁净区域设置地漏。 1. F. 随意 2.不可以 3.不知道 4.可以 5、药品的特殊性主要体现为药品种类的、药品使用的、药品本身的、药品质量的、药品检验的。 1. A. 两重性、隐蔽性、局限性、复杂性、专属性 2. B. 复杂性、局限性、专属性、两重性、隐蔽性 3. E. 复杂性、专属性、两重性、隐蔽性、局限性 4.专属性、两重性、隐蔽性、局限性、复杂性 6、湿热灭菌工艺验证中常用的生物指示菌分别是。 1.枯草芽孢杆菌孢子 2.短小芽孢杆菌孢子 3.嗜热脂肪芽孢杆菌孢子
4. 缺陷假单胞菌 7、 是药品安全的第一责任人。 1. 医院 2. 药品经销商 3. 患者 4. 药品生产企业 8 、无菌药品容器密封完整性验证方法有 、 、 等。 1. 饱和盐水法 2. 亚甲基蓝溶液法 3. 微生物侵入试验法 4. 加压法 9、药品生产的基本要素有哪些？ 1. 生产条件 2. 药品 3. 标准 4. 药品生产企业 10、制药企业质量管理体系的核心是实施GMP 。 1. A.√ 2. B.× 11、生产高致敏性等特殊性质的药品，不必采用独立的厂房、生产设施和设 备。 1. A.√ 2. B.× 12、GMP 管理文件的编写依据为生产国而不是销往国的GMP 及相关指南。 1. A.√ 2. B.× 13、培养基灌装试验一般选用能适合广谱菌生长的培养基。 1. A.√ 2. B.×
质量管理学试题一及答案 一、单项选择题：（10小题，每题1分，共0分） 1、国际标准ISO9000：2005《质量管理体系——基础和术语》中对质量管理的定义为：“在质量方面（ D ）组织的协调的活动。” A.发展与管理 B.发展与传承 C.检查和监督 D.指挥和控制 2、在我国的国家标准分类中，强制性标准代号为（C ） A. GB/T B.gb/t C. GB D.gb 3、ISO质量管理体系的基本原则中，建立之初以为（ B ）为出发点 A. 成本和利益 B.产品类别和组织 C. 满足组织和顾客的需要 D. 改进工作 4、我国的质量体系认证工作正式起步于（ A ） A. 1978年 B. 1988年 C. 1992年 D. 1996年 5、质量管理体系策划是一项十分复杂的工作，仅需要有专门的机构和人员来进行，所以组织中质量管理体系策划由（ B ）主持 A.管理者代表 B. 最高管理者 C.部门经理 D.上级首长 6、朱兰认为外部损失成本的最佳构成比例分别为（C）。 A．1%-5% B、15%-20% C．25%-40% D．10%-50% 7、已分组总体数据的方差的表达式为：（ B ） A. 2 21 N i i X X N σ= - = ∑（） B. 2 21 1 K i i i K i i X X f f σ= = - = ∑ ∑ （）
C. σ= D ．σ= 8、针对多个总体的均值是否有显著性差异的检验问题一般采用哪种分析方法（ D ）。 A.相关分析 B.回归分析 C.假设检验 D. 方差分析 9、控制图的应用步骤中首先要选定（ C ）。 A. 控制图 B. 分析用控制图 C. 控制对象 D. 抽样和分组 10、平均检出质量的最大值，称为平均检出上限，记为（ B ）。 A. AOQ B. AOQL C. AQO D. ALOQ 二、多选择题：（20小题，每题2分，共40分） 1、质量的特性包括以下哪些内容（ ABCE ） A.经济性 B.广义性 C.时效性 D.复杂性 E.相对性 2、质量管理的发展大致经历的阶段主要有（ ACDE ） A.标准化质量管理阶段 B. 六西格玛管理阶段 C. 统计质量控制阶段 D.全面质量管理阶段 E.质量检验阶段 3、质量管理体系的特征包括（BCDE ） A.合理性 B.整体性 C.程序性 D. 动态性 E.相关性 4、质量管理体系文件包括不同的层次，其内容应包括（ A ） A. 标准所要求的形成文件的程序和记录 B.形成文件的质量方针和质量目标 C. 质量手册 D.标准所要求的质量记录 E.组织为确保其过程有效策划、运行和控制所确定的必要文件和记录；
药品生产质量管理的规范 第一章总则 第一条根据《中华人民共和国药品管理法》规定,制定本规范。 第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。 第二章机构与人员 第三条药品生产应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确,并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。 第四条主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,有药品生产和质量管理经验,对本规范的实施和产品质量负责。 第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,有药品生产和质量管理的实践经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。 第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训,具有基础理论知识和实际操作技能。 对从事高活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。 第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。 第三章厂房与设施 第八条药品生产必须有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理,不得互相妨碍。 第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。 第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 第十一条在设计和建设厂房时,应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施,以减少灰尘积聚和便于清洁。