间质性肺病诊治指南
疾病简介：
间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。 ILD病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性;发生
或发病学的异质性;病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似性。从异质角度的分类看，ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化表现为普通型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎/纤维化 (NSIP/fibrosis)。此分类是由Katzenstein等(1998年)在Liebow(1970年)UIP、DIP、双侧性间质性肺炎 (BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类基础上经修正后提出
的新分类。Liebow原分类(1970年)中的BIP现已公认即为闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(BOOP)。LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬金属有关，已不属于IPF分类范畴。Katzenstein在新分类中指出DIP命名不当而应采用RBILD。UIP属IPF 的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而RBILD和NSIP患者年龄较低，对糖皮质激素有疗效反应，预后良好。
发病机制发病阶段
ILD确切的发病机制尚未完全阐明。假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。
启动阶段
启动ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如无机粉尘与石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化(IPF)和结节病等的特异性抗原尚不清楚。
进展阶段
一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡炎，这是ILD发病的中心环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤
I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因子(monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、.
间叶生长因子(mesenchymal growth factor,MGF)、转化生长因子-β
(transforming growth factor，TGF-β)及γ-干扰素(INF-γ)等，如研究发现，矿工尘肺(pneumoconiosis)支气管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、 IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、 TGF及FN等明显增加，其脂质过氧化水平增加，表明尘肺的发生和发展与氧化应激和细胞因子、生长介质的上调有关。这些细胞因子在ILD发病中的生物活性及作用尚未完全阐明，但其继发性和(或)反馈性作用于炎性、免疫细胞，对肺泡炎症反应的放大和减弱起调节作用。若肺泡炎属自限性，或病变轻微且在肺实质严重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能得到控制，肺泡及小气道的结构可得以重建和恢复正常，肺功能免遭进一步损害和恢复。
结局阶段
研究发现，细胞粘合素(tenascin)表达于新发生损害局部，包括腔内和疏松的纤维囊泡，分布于再生的Ⅱ型肺泡细胞之内或其下，肌纤维母细胞细胞粘合素mRNA表达比Ⅱ型肺泡细胞更强，在化生性支气管上皮和肺泡巨噬细胞也存在弱的细胞粘合素 mRNA表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃，肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。
若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增生、修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受损的肺泡壁将难以修复和恢复。
这个“致病因子-肺泡炎-纤维化”的假设过程，也类似于肺气肿、急性肺损伤或ARDS的发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了一个致病因子导致最终结局性病种的取向。
病理学两个主要的病理过程
总体而言，ILD具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，二是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程，随特定病因和病程长短不同，其炎症和纤维化的比重有所不同，但两个过程在大部分ILD都会相继和(或)同时出现。ILD 的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期往往以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。
参与炎症病变的细胞
参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞和浆细胞等，特定病因所致ILD的浸润细胞可能以其中一种或多种细胞为优势并起主导作用。可区分为两种病理类型，中性粒细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型，以中性粒细胞起主导作用，属本型的病变包括IPF、胶原血管病伴肺部病变、石棉肺和组织细胞增多症-X等非肉芽肿性肺泡炎;淋巴细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作用，属本型病变的包括结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等肉芽肿性肺泡炎。
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作为某些ILD特征性病理改变的肉芽肿，其实质是上皮样细胞(epithelioid histiocytes)的局部聚集，伴有T-淋巴细胞的浸润和包绕，典型的肉芽肿内或周围可见多核巨细胞存在，这是由多个吞噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核的单一大细胞。
肺间质纤维化
肺间质纤维化是ILD一个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集和胶原沉积为特征，其纤维化的程度视特定病种和病程进展而不同。若病程较长且形成显著的肺间质纤维化时，常丧失早期肺泡炎病变的某些特征，如肉芽肿性ILD的晚期常形成大量纤维化，此时难以鉴别其特定病因和病种。终末期肺表现为显著的肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所谓的蜂窝肺。作为病因未明ILD的代表性疾病IPF，对其病理学分类曾存在着争论和认识混乱，1998年Katzenstein提出了IPF的新4类分法：普通性间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎 (AIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。最近美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)达成共识，认为IPF是与UIP相一致的病理类型或者说IPF应特指UIP病例。其主要组织病理学特征包括主要累及胸膜下肺组织的不均匀且分布多变的间质炎症、纤维化及蜂窝样改变，与正常肺组织呈交替分布。间质炎症通常呈斑片状，由淋巴细胞和浆细胞造成的肺泡间隔浸润所组成，并伴有Ⅱ型上皮细胞的增生。纤维带主要由稠密的胶原和散在的成纤维细胞灶组成。蜂窝样改变区域是由囊性纤维气腔组成，常为支气管内皮细胞所划线分离并充满了黏蛋白。在纤维化和蜂窝样改变区域内可见平滑肌增生，疾病加重期可显示UIP和弥漫性肺泡损伤的混合性改变。免疫组化测定显示UIP肺组织中中性粒细胞源性基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP)表达增加，MMP-9活性与BALF中中性粒细胞增加显著相关，通过Ⅳ型胶原溶解活性促进肺结构重塑，与疾病预后有关。
各种ILD的病理形态学和病程急缓可有所不同，但病理生理学改变却有相似之处，主要包括：1、肺顺应性降低;2、肺容量减少，主要测定指标为肺总量(TLC)，肺活量(VC)、功能残气量(FRC)和残气量(RV)降低;3、弥散功能障碍，除病变引起弥散间距增加外，更主要原因是交换界面的蛋白成分破坏和表面积减少;4、小气道功能异常，主要是因为病变累及小气道和(或)细支气管腔致变形、狭窄，出现通气-灌注(V/Q)比例失调;5、气体交换紊乱，以低氧血症为主，尤其是以运动负荷后加重为特征，而无CO2储留或有低碳酸血症;6、肺动脉高压，其病理基础是肺泡壁和肺血管的炎症和(或)纤维化损伤，低氧血症和肺小血管管腔闭塞是主要促进因素。
分类目前国际上将ILD/DPLD分为四类：
①已知病因的DPLD
如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性(铍、石棉)DPLD或胶原血管病的肺表现等;
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②特发性间质性肺炎
特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，ⅡP)，包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎(UIP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎(OP)，急性间质性肺炎(AIP)/弥漫性肺泡损伤(DAD)，呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)/呼吸性细支气管炎(RB)，脱屑性间质性肺炎(DIP)，淋巴细胞间质性肺(LIP);
③肉芽肿性DPLD
如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等;
④其他少见的DPLD
如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等。
诊断病史、职业史
ILD中约1/3致病原因已明确，其中以职业环境接触外源性
抗原占相当比重，所以病史、职业史可能提供重要的诊断线索，要详细收集职业、爱好、用药等过去史资料。
临床表现
多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂音、唇指紫绀及杵状指(趾)，晚期可出现肺动脉高压和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。
胸部影像学检查
胸片的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易被忽视。病变进一步发展，可出现广泛网格影、网状结节影、结节状影等，晚期呈蜂窝肺样改变，病变常累及两侧肺野。
计算机体层扫描(CT)，尤其是高分辨率薄层CT(HRCT)有
助于分析肺部病变的性质、分布及严重程度，还可显示肺内血管、支气管、胸膜-肺界面的异常征象，主要征象分为四种类型：1、不规则线状阴影，呈网状、放射状;2、囊状型，呈多个大小不一的薄壁囊腔，直径范围为2~50mm;3、结节型，结节直径为1~10mm;4、磨玻璃样改变。
肺功能检查
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特征性改变为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。如肺总量、肺活量和功能残气量减少，不伴有气道阻力的增加，CO弥散量下降，轻症患者于休息时可无
低氧血症，但运动负荷时或重症患者通常存在低氧血症，PCO2可正常或降低，
终未期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。
支气管肺泡灌洗液
对BAL收集的肺泡灌洗液进行细胞分类及上清液中纤维连结蛋白、白介素及
其受体等的生化、免疫测定，对ILD的诊断、活动性判断及疗效评估有一定价值。如活动期结节病的BAL液中，淋巴细胞所占百分率高，多超过24%，以辅助T淋巴细胞(CD4)为主，CD4/CD8>1.5。IPF的BAL液中以中性粒细胞比值升高为主。
镓扫描
活动性肺泡炎区域通常有镓-67的浓集，对判断病变的活动性有价值，为非创伤性检查，安全度较高，但难以鉴别ILD的类型及与非ILD(如肺恶性肿瘤、细
菌性肺炎、肺结核等)进行鉴别。
肺组织活检
经支气管肺活检(TBLB)创伤性小、对肉芽肿性病变尤其是结节病的阳性率可达60~70%，如结合应用特殊组织病理技术或染色，对鉴别恶性疾病、感染、过敏性肺泡炎、肺组织细胞增多症-X等有一定价值。但因取材标本小(2~5mm)，尚不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，其总体诊断率约为25%。
开胸肺活检(OLB)的取材理想，可进行光镜、免疫荧光，免疫组化等组织学检
查，对明确ILD类型、致病因子及研究发病机制均有重要价值。但创伤大，医疗费用高，重症ILD患者难以承受。
电视辅助胸腔镜手术(VATS)具有创伤小、合并症轻的优点，与OLB有相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要手段。
鉴于目前肺组织活检的开展极为有限，面对庞大的ILD病谱，尚无统一的诊断标准，应结合上述各项进行程序性逐步评估，最近ATS和ERS的联合专家委员会达成共识，提出了IPF诊断依据，可供参考。
在尚未作外科肺活检且诊断不能确定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要诊断标准及4项次要标准中的3项，其IPF的临床诊断正确率明显增加。主要诊断标准：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能异常呈限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍;3、HRCT见双肺基底部网状阴影，伴轻微磨玻璃样改变;4、TBLB和BAL无支持其它疾病的证据。次要诊断标准：1、年龄大于50岁;2、隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难;3、病程在3个月以上;4、双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音(velcro音)。
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在外科手术肺活检呈现有UIP组织学改变且病因不明病例，如符合下列三方面条件，可明确诊断IPF。1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能异常包括：限制性通气功能障碍(VC↓伴FEV1/FVC↑)和(或)气体交换障碍 (PA-aO2↑或DLCO ↓);3、胸片及HRCT异常：胸片示肺周围区域的网状阴影，主要是双肺基底部及不对称分布并伴有肺容积降低。HRCT主要表现为斑片状阴影，伴较为局限的不同程度磨玻璃样阴影，严重病变区常可见牵拉性支气管扩张和(或)胸膜下蜂窝肺形成。
间质性肺病的药物治疗流程
药物治疗治疗细则治疗作用
急性期应采用先大剂量冲击后维持疗法，以迅速扭转病情。甲基强地松龙500～1000mg/日，分2～4次，静脉注射连用48～72小时。之后改用强地松 30～40mg/日口服，需与甲基强地松龙肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免(Methylprednisolone)重叠应用至疫过程，对以肺泡炎为主要病变的肾上腺皮少24小时，若临床有效可维持4～8IPF可能有效，可改善症状和肺功质激素周后逐渐减量，每次减 5mg，减能，对有广泛间质纤维化病例则20mg日后，维个月，以后效，总体有效率不302.5m0.25mg/k后维持治疗，总疗不少于一年。若应用激素后病加重，或者较迅速撤除试用其它疫抑制剂，或者减量后联合应用它免疫抑制剂
对于激素治疗无效者CT的疗效限或无反应，且副作用的出现限azathioprin）了其使用。还有资料显示，联合cycolophosphamide,CT、氨用激素CT似乎也无明显的改喋呤methotrexate,MT、环孢反应，硫唑嘌呤和激素的联合应cyclosporine-）等对患者的生存期及临床症状有一的改善
TNF的单克隆抗体已试用于IL-受体拮抗剂I1r）明显床，人源TN抗体也在研究
中轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动TGF抗体治疗博莱霉素致纤维肺纤维化，重组I1r虽用拮抗大鼠显示出较好疗效，已制TGF一些炎症疾病的临床试验治疗，受体拮抗剂，但抗纤维化作用结果尚不令人满意待证实
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秋水仙碱具有抗纤维化作用，其机制主要有：使多种酶的异常改变恢临床研究证实对激素治疗无效病复正常水平，使胶原合成趋于正常，的疗效，或与激素有50%化例，仍有约抗纤维胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常；抑相同的疗效，但长期服用秋水仙碱制剂制纤维连结蛋白及肺泡巨噬细胞源耐受性良好，无明显副作用。生长因子的释放；抗炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。中医药的选择有单味药，统一复方和辨证论治三种途径。中医药对于终末肺（蜂窝肺）阶段唯一有效的治疗方法是采用肺移植，由于缺肺移植乏适当的供体及免疫排斥副作用，其开展受到限制。
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间质性肺疾病分类进展 中文摘要： 间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症及影像学上的双肺弥漫性病变。ILD可最终发展为弥漫性肺结构的损害，导致呼吸衰竭而死亡。ILD的不同病因及分类，其治疗和预后可能不同，故而对ILD进行准确的分类尤为重要。 英文摘要： Interstitial lung disease (ILD) is a group diffuse lung disease of mainly involving the pulmonary interstitial and alveolar cavity, causing the alveolar-capillary function units loss. The main clinical manifestations are the progression of the difficulty in breathing, restrictive ventilation with dispersion function reducing, hypoxemia, and imaging of pulmonary diffuse lesions. ILD can eventually develop into diffuse lung structure damage, leading to respiratory failure and even death. Different etiology and classification of ILD, its treatment and prognosis may be different, so the ILD accurate classification is particularly important.. 关键词： 间质性肺疾病（ILD），特发性间质性肺炎（IIP），特发性肺纤维化（IPF），呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP），淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），特发性胸膜间质弹力纤维化（PPFE），急性纤维素性机化性肺炎（AFOP） 第一节、间质性肺疾病的概念和分类 一、间质性肺疾病的概念 间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。 肺间质，从解剖学上看，是指肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞基底膜之间的间隙，含肺泡间隔内的血管和淋巴周围组织，包括细支气管和支气管周围组织。ILD病变目前认为起始部位与肺泡的上皮细胞和肺泡炎有关，但是病变可能并不仅仅累及肺泡与毛细血管基膜之间的间质，同时也可累及细支气管、肺泡实质、相关的淋巴管和血管以及胸膜等。因此，有学者提出将ILD称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD），2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会选用DPLD，视其为ILD的同义词。DPLD也逐渐成为这类疾病使用更多的术语，但我国学者多使用ILD作为术语。 我国学者认为，间质性肺疾病是由各种病因所导致的弥漫性肺“间质-实质”病变的总称。间质性肺疾病的概念也应该是包含两个方面： （1）不包括肿瘤性和感染性病因所致的“类”间质性肺疾病的临床及放射的表现，在临床中需要予以排除； （2）病变累及肺组织的全部：间质和实质。
间质性肺病诊治指南 疾病简介： 间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。 ILD病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性;发生或发病学的异质性;病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似性。从异质角度的分类看，ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化表现为普通型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎/纤维化 (NSIP/fibrosis)。此分类是由Katzenstein等(1998年)在Liebow(1970年)UIP、DIP、双侧性间质性肺炎 (BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类基础上经修正后提出的新分类。Liebow原分类(1970年)中的BIP现已公认即为闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(BOOP)。LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬金属有关，已不属于IPF分类范畴。Katzenstein在新分类中指出DIP命名不当而应采用RBILD。UIP属IPF 的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而RBILD和NSIP患者年龄较低，对糖皮质激素有疗效反应，预后良好。 发病机制发病阶段 ILD确切的发病机制尚未完全阐明。假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。 启动阶段 启动ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如无机粉尘与石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化(IPF)和结节病等的特异性抗原尚不清楚。 进展阶段 一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡炎，这是ILD发病的中心环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因子(monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、
间质性肺疾病病例讨论教案
*********医院病例讨论教案 讨论题目间质性肺疾病授课教师*** 授课对象年轻医师、进修 医师和实习生 课时数1（30分钟） 授课时间授课地点呼吸科示教 室 教学目标（一）知识目标（分掌握、熟悉、了解等层次） 1）掌握间质性肺疾病的定义和分类 2）熟悉间质性肺疾病的临床表现和实验室检查 3）熟悉特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎的诊断和鉴别诊断 4）熟悉间质性肺疾病的治疗 5）了解急性间质性肺炎的定义、诊断和治疗 （二）能力目标 提高年轻医师、进修医师和实习生对间质性肺疾病的认识和诊治水平，提高对间质性肺疾病影像学特征的认识，使临床工作能力得到提高。
（三）德育目标 此课程通过让年轻医师、进修医师和实习生充分了解间质性肺疾病的相关知识，培养严谨的临床思维，提高临床工作能力，强化爱岗敬业、追求进步的工作作风。导致间质性肺疾病的原因很多，有的病因已明，如吸入无机粉尘、吸入有机粉尘、放射线损伤、微生物感染、药物等，有的病因不明，如特发性肺纤维化、脱屑性间质性肺炎、肺出血-肾炎综合征等。已知病因的间质性肺疾病是可以预防的，如加强呼吸道防护等，应加强对劳动人民的健康教育，减少此类疾病的发生，以减少社会的医疗负担，促进和谐社会。要让学员了解并非所有影像学表现为“肺炎”的都是感染所致、都需要使用抗菌素。
教学 内容、过 程 和 时 间 分 配教学内容：主要通过一个病例介绍特发性肺纤维化的定义、病理特征、症状体征、影像学特征、诊断要点、鉴别诊断和治疗，并引申出间质性肺疾病的分类。过程：主要以PPT形式开展教学，教师主讲，师生互动，教师讲授时会随时针对教学重点进行提问，病例介绍结束后留5分钟让学员向教师提问 时间分配：教师主讲15分钟，师生互动10分钟，PPT结束后5分钟学员提问 具体时间分配： 1、教师介绍病例（3分钟） 2、第一个问题讨论——间质性肺疾病 的共同特点是什么？（2分钟） 3、教师介绍特发性肺纤维化（IPF）的定义和间质性肺疾病（ILD）的定义、分类（3分钟） 4、第二个问题讨论——间质性肺疾病 的常见病因有哪些？（2分钟） 5、教师介绍特发性肺纤维化的病理特征、影像学表现和临床表现（2分钟） 6、第三个问题讨论——间质性肺疾病
间质性肺疾病的临床诊断思路 中南大学湘雅医院呼吸内科 一、间质性肺疾病的相关定义 弥漫性肺疾病(Diffuse Lung Disease/Disorders，DLD):指在肺部影像学或病理学上表现为广泛、多发性病变的疾病。有人也称为“肺间质纤维化“或称为”间质性肺炎“等等。包括所有肺实质和肺间质性疾病在内，病灶的定位广泛。 间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease, ILD）：是一组异源性疾病，也称?°弥漫性实质性肺疾病(Diffuse Parenchymal Lung Disease, DPLD)?±,指主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管，以弥漫性肺泡单位非肿瘤、非感染、非特异性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理变化，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散(D L CO)功能降低和低氧血症为临床表现的一大类肺部疾病构成的临床-病理实体的总称。 ILD病变不仅局限于肺间质，而且常伴有肺实质受累，也可累及细支气管和肺血管，因此，ILD也有人称为°弥漫性肺疾病(DLD)“。 二、ILD 的分类 （一）ATS/ERS的临床-影像-病理分类（2002） （二）间质性肺疾病的临床分类 按病因是否清楚分: 1. 病因已明 2. 病因未明 1. 病因已明 （1）与环境／职业有关的ILD： （2）与药物/治疗相关的ILD： （3）放射线损伤：放射性肺炎 （4）与微生物感染（病毒、细菌、真菌、原虫、卡氏肺孢囊虫、寄生虫）有关的ILD：（5）与疾病有关的ILD： （6）与农药有关的ILD：白草枯 2. 病因未明 （1）原发性ILD （2）胶原血管病相关性ILD （3）肺泡充填性ILD （4）肺血管炎相关性ILD （5）肺血管相关性ILD： （6）淋巴增殖性疾病肺受累 （7）肝病相关性ILD （8）肠道病相关性ILD （9）其他ILD 3．按具体病因分类 （1）特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF) 一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱,最终导致肺间质纤维化为特征的疾病,其组织病理学分型复杂,并经历多次修改发展。 （2）非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP) 原因不明；组织学上缺少诊断任何其他一种间质性肺炎特征的间质性肺疾病； 组织病理学上是独立的病变实体,是IPF组织病理学分型之一； 对糖皮质激素的反应和预后较好。 具体分类: 略. 三、间质性肺疾病的诊断方法 （一）病史
间质性肺病 一、概念： 肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质是指肺泡间及终末支气管上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。细胞成分占肺间质的75%，其中30%～40%是间叶细胞；其余是炎细胞及免疫活性细胞。 间质性肺炎是肺的间质组织发生炎症,炎症主要侵犯支气管壁肺泡壁，特别是支气管周围、血管周围小叶间和肺泡间隔的结缔组织，而且多呈坏死性病变。 间质性肺病(Interstitial lung Disease，简称ILD)是以肺泡壁为主要病变所引起的一组疾病群，是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X 线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能(DLCO)降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。ILD 可呈急性、亚急性及慢性经过。急性期以损伤或炎症病变为主，慢性期以纤维化病变为主。 二、流行病学 本病多为散发，见于各年龄组，以40～70 岁较多，诊断时平均年龄为66 岁，发病率随年龄增长而增加。无明显的地理分布差异，且无明显种族倾向，但其病死率似乎白人高于黑人，其原因不清。死亡率随年龄增长而增加。 三、病因 1、病因已明 (1)吸入无机粉尘：二氧化硅、石棉、滑石、锑、铍、煤、铝、锡、铁。 (2)吸入有机粉尘：霉草尘、蔗尘、蘑菇肺、饲鸽者病、棉尘、合成纤维、电木放射线损伤。 (3)微生物感染： 大多由于病毒所致，主要为腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒等，其中以腺病毒和流感病毒引起的间质性肺炎较多见，也较严重，常形成坏死性支气管炎及支气管肺炎，病程迁延易演变为慢性肺炎。 肺炎支原体也能引起间质性肺炎，支原体经呼吸道侵入后主要侵犯细支气管和支气管周围组织，由于无破坏性病变故能完全恢复。 其他有病原菌有细菌、真菌、卡氏肺孢子虫病、寄生虫。 (4)药物：细胞毒化疗药物、白消胺、环磷酰胺。
间质性肺病治疗现状和进展 一、间质性肺病治疗的现状 不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。 1．感染性间实质性肺炎 以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。 2 非感染性弥漫性肺间质性病变 在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。 2.1糖皮质激素治疗 糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。
*********医院病例讨论教案 讨论题目间质性肺疾病授课教师*** 授课对象年轻医师、进修医师和实习生课时数1（30分钟）授课时间授课地点呼吸科示教室 教学目标（一）知识目标（分掌握、熟悉、了解等层次） 1）掌握间质性肺疾病的定义和分类 2）熟悉间质性肺疾病的临床表现和实验室检查 3）熟悉特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎的诊断和鉴别诊断 4）熟悉间质性肺疾病的治疗 5）了解急性间质性肺炎的定义、诊断和治疗 （二）能力目标 提高年轻医师、进修医师和实习生对间质性肺疾病的认识和诊治水平，提高对间质性肺疾病影像学特征的认识，使临床工作能力得到提高。 （三）德育目标 此课程通过让年轻医师、进修医师和实习生充分了解间质性肺疾病的相关知识，培养严谨的临床思维，提高临床工作能力，强化爱岗敬业、追求进步的工作作风。导致间质性肺疾病的原因很多，有的病因已明，如吸入无机粉尘、吸入有机粉尘、放射线损伤、微生物感染、药物等，有的病因不明，如特发性肺纤维化、脱屑性间质性肺炎、肺出血-肾炎综合征等。已知病因的间质性肺疾病是可以预防的，如加强呼吸道防护等，应加强对劳动人民的健康教育，减少此类疾病的发生，以减少社会的医疗负担，促进和谐社会。要让学员了解并非所有影像学表现为“肺炎”的都是感染所致、都需要使用抗菌素。
教学内容、过程和时间分配教学内容：主要通过一个病例介绍特发性肺纤维化的定义、病理特征、症状体征、影像学特征、诊断要点、鉴别诊断和治疗，并引申出间质性肺疾病的分类。 过程：主要以PPT形式开展教学，教师主讲，师生互动，教师讲授时会随时针对教学重点进行提问，病例介绍结束后留5分钟让学员向教师提问 时间分配：教师主讲15分钟，师生互动10分钟，PPT结束后5分钟学员提问 具体时间分配： 1、教师介绍病例（3分钟） 2、第一个问题讨论——间质性肺疾病的共同特点是什么？（2分钟） 3、教师介绍特发性肺纤维化（IPF）的定义和间质性肺疾病（ILD）的定义、分类（3分钟） 4、第二个问题讨论——间质性肺疾病的常见病因有哪些？（2分钟） 5、教师介绍特发性肺纤维化的病理特征、影像学表现和临床表现（2分钟） 6、第三个问题讨论——间质性肺疾病的肺外表现和并发症有哪些？（2分钟） 7、第四个问题讨论——肺组织活检在诊断ILD中的地位是什么？如何选 用？（1分钟） 8、教师介绍特发性肺纤维化（IPF）/普通型间质性肺炎（UIP）的临床诊断标准和鉴别诊断（2分钟） 9、第五个问题讨论——UIP的组织病理学特征是什么？（1分钟） 10、教师介绍间质性肺疾病的治疗（2分钟） 11、教师介绍本例患者的临床转归（1分钟） 12、第六个问题讨论——糖皮质激素在间质性肺疾病治疗中的地位如何？ 糖皮质激素的使用方法？并发症有哪些？等效剂量如何换算？（2分钟） 13、教师介绍急性间质性肺炎的定义、诊断和治疗（1分钟） 14、小结——总结今天讨论间质性肺疾病的重点。（1分钟） 15、5分钟学员提问环节若无提问，教师会主动启发性提问如所有的间质性肺疾病都需要使用糖皮质激素吗？什么情况使用糖皮质激素效果比较好？
吡非尼酮在硬皮病相关间质性肺疾病(SSC-ILD)的临床经验 系统性硬化症（SSc）也称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性结缔组织病，以微血管损伤、胶原过度沉积和自身免疫系统异常为特征，除皮肤受累外，还可累及心、肺和消化道等多个器官。患病率大约在3/10万-24/10万，不同区域和人种有所差异，男女发病比例为1:3-8，以45-64岁女性最为多见。 与其他结缔组织病相比，硬皮病（SSc)患者发生间质性肺疾病(ILD)的比例更高，其发病隐匿，临床症状无特异性，早期诊断困难，明确诊断时多已出现不可逆性肺纤维化，肺功能损害严重，是导致患者死亡的主要原因。 目前硬皮病相关间质性肺疾病(SSC-ILD)的常用治疗为激素联合免疫抑制剂环磷酰胺。但是2008年在《Arthritis Research Therapy》发表的一项荟萃分析显示环磷酰胺没有明显改善SSC-ILD患者肺功能的临床意义。因此，日本国立医院组织Ibarakihigashi医院呼吸科专家Yukiko Miura 小组在2014年10月《Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis》上发表的一项回顾性临床试验，对于出现病情进展，肺活量（VC）进行性下降的5例SSC-ILD患者，给予吡非尼酮作为患者起始治疗。 Yukiko Miura 小组选择吡非尼酮治疗SSC-ILD的理论依据：硬皮病以纤维化为特征的病理机制，其中转化生长因子β1（TGF-β1）为致病关键因子，而吡非尼酮通过调节转化生长因子β1（TGF-β1）发挥其抗纤维化作用。吡非尼酮在已有的特发性肺纤维化（IPF）研究中显示与安慰剂组比较显著延缓肺功能下降。因此，Yukiko Miura 小组在获得5例SSC-ILD 患者同意的基础上，给予吡非尼酮治疗，观察肺功能VC和FVC指标变化。 5例患者（4例女性，1例男性），其中第1-4例确诊为局限性皮肤型SSc，第5例为弥漫性皮肤型SSc，Anti-Scl-70抗体在所有患者都是阳性。在接受吡非尼酮治疗前，除了第5例使用激素，其余4例都没有任何其他的治疗。所有患者病程表现为出现进行性呼吸困难和肺功能VC下降。HRCT显示第1-4例为NSIP,第5例为UIP。在接受吡非尼酮治疗时，第1和5例的肺功能为重度(%VC 为32.9%和44.0%)，第2,3和4例的肺功能为轻度(%VC 为86.5%,82%和99.1%)。在接受吡非尼酮治疗前10-20个月，所有患者的肺功能VC下降超过10%。 吡非尼酮治疗12个月以上，结果显示：患者改善肺功能VC平稳甚至出现明显改善。第1,2,3例患者的呼吸困难症状显著减轻。第4例患者的硬皮病症状缓解。Anti-Scl-70抗体滴度在第1,2,5例患者中下降。HRCT显示在第1和4例患者的磨玻璃影减少，预示吡非尼酮能改善早期纤维化。 第1和3例患者使用吡非尼酮剂量为1800mg/d，第2,4,5例患者使用吡非尼酮剂量为1200mg/d。SSc-ILD患者对吡非尼酮耐受性良好，除了第2例患者在使用吡非尼酮一个月后出现胃肠道反应，减量到1200mg/d后症状缓解。 肺功能变化情况：