?CSCO肾癌诊疗指南2020》解读:晚期肾癌的治疗规范
【摘要】2020年7月，中国临床肿瘤学会(ChineSe SOCiety Of CIiniCal OnCOIOgy Z CSCO )肾癌专家委员会发布了《CSCO肾癌诊疗指南2020》Z 聚焦了肾癌诊疗过程中关键问题的处理原则，对多学科团队诊疗模式、诊断、预后影响因素及其评分、夕卜科治疗、内科治疗以及随访等方面进行了系统说明，特别是在晚期肾癌的治疗部分Z依据国际最新的临床硏究进展进行了相应更新，本文拟对晚期肾癌的治疗进行解读。
【关键词】肾癌；靶向治疗；免疫治疗
2020 年7 月，中国临床肿瘤学会(ChineSe SOCiety Of CliniCal OnCOIOgy , CSCO )肾癌专家委员会发布了《CSCO肾癌诊疗指南2020》(以下简称2020版指南)，聚焦了肾癌诊疗过程中关键问题的处理原则，
对多学科团队诊疗模式、诊断、预后影响因素及其评分、外科治疗、内科
治疗以及随访等方面进行了系统说明，特别是在晚期肾癌的治疗部分，相
较于2019版指南,2020版指南依据国际最新的临床研究进展进行了相应更新,本文拟对晚期肾癌的治疗进行解读。
01初诊为转移性肾癌的处理原则对于初诊为可手术的转移性肾癌患者，
2020版指南将全身系统性药物治疗作为I级推荐，减瘤术后系统药物治疗作为限制性I级推荐。
CARMENA硏究是比较舒尼替尼单药与联合减瘤性肾切除术治疗晚期肾癌的随机m期临床硏究，结果显示,晚期肾癌单药舒尼替尼治疗获得的中位生存时间为18.4个月，非劣效于减瘤术联合舒尼替尼治疗（13.9个月）, 亚组分析提示中危组患者减瘤术获益［1］。既往回顾性研究也显示，减瘤性肾切除术后接受靶向治疗较单纯靶向治疗生存获益更大［2］。结合CARMENA 研究,晚期肾癌选择即刻减瘤术强调人群筛选,一般情况良好, 纪念斯隆?凯特琳癌症中心（MemOrial SIOan Kettering CanCer Center, MSKCC ）预后或国际转移性肾癌数据库联盟（InternatiOnal MetaStatiC RenaI-CeIl CarCinOma DatabaSe COnSOrtiUm f IMDC ）预后为中危患者，原发病灶可考虑完全切除。而一般情况差、MSKCC或IMDC预后为高危，瘤负荷大和/或伴肉瘤样分化，不建议接受即刻减瘤性肾切除术。
此夕卜,一项转移性肾癌接受即刻与延迟减瘤性肾切除术的随机对照In期临床研究（SURTlME）结果显示,延迟减瘤性肾切除术较即刻减瘤性肾切除可能获得更长的总生存期［3］。因此，对于部分先接受靶向治疗的患者获得较好疗效时选择择期减瘤手术（□级推荐）。
02转移性肾癌的内科治疗
2020版指南推荐治疗策略时，除了基于药物疗效的循证医学证据，还考虑国内药物的可及性、适应证和医保政策。一般情况下，CSCO指南将IA 类证
据和部分专家共识度高且在中国可及性好的2A类证据作为I级推荐，基本为国家医保所收录。II级推荐包括1B类证据和部分2A类证据, 如在国际或国内有随机对照多中心硏究的高级别证据Z但可及性差或价格昂贵、效价比低，故作为II级推荐。m级推荐包括2B类证据和3类证据，虽然缺乏强有力的循证医学证据，但专家组具有一致共识。
在靶向药物问世以前，细胞因子包括干扰素-a、白细胞介素-2 (interleukin-2 Z IL-2 )用于晚期肾透明细胞癌的治疗。高剂量IL-2对少数转移性肾癌患者有很好的疗效，但高剂量方案的毒性反应大，国内患者往往耐受性差。由于现阶段国内靶向药物的可及性大大提高，从临床实际应用的角度，细胞因子不再作为2020版指南的推荐。
晩期肾癌的治疗以抗血管靶向药物治疗为主，但随着纳武利尤单抗为代表的免疫治疗批准用于晚期肾癌二线治疗以后，免疫与免疫药物的联合以及免疫与靶向药物的联合,包括程序性死亡蛋白-1( PrOgrammed death-1 , PD-I )/程序性死亡蛋白配体-I(PrOgrammeddeathligand-I f PD-LI ) 抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂联合、免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合，已经成为晚期肾癌临床硏究的发展方向。如何选择靶向治疗和/或联合免疫治疗成为临床常见问题，2020版指南为相关临床实践提供了诊疗依据。
2.1转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的一线治疗策略根据 MSKCC 或IMDC 预后模型将转移性肾癌分为低危、中危、高危，相应人 群具有不同的生物学特点。越来越多的证据显示分层治疗的必要性,低危 人群更适合靶向治疗，而中、高危人群治疗难度大，需要联合免疫治疗（表 1?表3）。
表1转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的一线治疗策略
（低危）
阿昔替尼（IA 类） 表2 转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的一线治疗策略
（中危）
帕博利珠单抗+阿昔
替尼（IA 类）
纳武利尢单抗+伊匹
木单抗（IA 类）
I 级推荐
Il 级推荐 Ill 级推荐 舒尼替尼（IA 类）
培哇帕尼（IA 类）
索拉非尼（2A 类） 密切监测（2B 类） 阿昔替尼（2A 类） 卡博替尼（2E 类）
帕博利珠单抗+
帕博利珠单抗（2B 类） avelumab +阿昔替尼 （2A 类） 贝伐珠单抗十干扰素 2b （IA 类）
1级推荐 II 级推荐 Ill 级推荐 舒尼桥尼（IA 类）
阿昔替尼（2A 类） 安罗替尼 培吟企帕尼（IA 类） 卡
博替尼（2A 类）
帕博利珠单抗（2B 类） 贝伐珠单抗+干扰素?α-2b （IA 类） 索拉非尼（2A 类）
avelumab +阿昔替尼（IA 类）
巾白博利珠单抗+阿昔替尼（IA类）
纳武利尤单抗+伊匹木单抗（IA类）
卡博替尼（2A类）
舒尼特尼（IA类）
培些上帕尼（IA类〉
索扌立非尼（2A类）阿昔替尼（2A类）
帕將利珠单抗（2B类）
贝伐珠单抗+干扰素-α-2b（ IA 类）
avelumab +阿昔替尼（IA类）替西罗莫
司（IA类）
安罗棒尼
2.1.1 —线靶向治疗舒尼替尼是第二个获批用于晩期肾癌治疗的多靶点激酶抑制剂，其与干扰素作为对照的m期临床试验结果奠定了其在晚期肾癌靶向治疗中的地位，该临床研究结果显示中位无进展生存（PrOgreSSiOn-free SUrViVal ,PFS ）时间为11 个月，中位总生存（OVeraIl SUrViVal ,OS ）时间达到了26个月［4］。美国国家综合癌症网络（NatiOnal COmPrehenSiVe CanCer NetWOrk , NCCN ）扌旨南、欧洲肾癌指南以及CSCO肾癌诊疗指南均作为1类证据推荐舒尼替尼用于晚期肾癌的靶向治疗。
培哩帕尼同样是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors , TKl）,在COMPAZ硏究中与舒尼替尼对照一线治疗转移性肾癌，结果显示培哩帕尼与舒尼替尼的中位PFS时间分别为8.4个月与9.5个月，客观有效率分别为31 %与25% ,中位OS时间分别为28.4个月与29.3个月。统计分析显示培瞠帕尼用于晚期肾癌一线治疗不劣于舒尼替尼，而培哩帕尼耐受性优于舒尼替尼［5］。故作为IA类证据被纳入2020版指南的I级推荐。索拉非尼是第一个获得美国FDA批准用于肾癌抗血管生成治疗的多靶点受体TKl O索拉非尼与干扰素比较用于晩期肾癌一线治疗的随机对照II期临床硏究显示,索拉非尼治疗组患者客观有效率为15% ,中位PFS时间为5.7个月［6］。国内近10年的临床实践以及回顾性分析进一步确认了索拉非尼一
线治疗转移性肾癌的疗效。2020版指南将索拉非尼推荐为晚期肾癌的一线治疗，受限于临床数据水平，作为选择性人群推荐。
阿昔替尼是新一代血管内皮细胞生长因子受体(VaSCUIar endothelial growth factor receptor, VEGFR )多靶点抑制剂,被美国FDA批准用于晚期肾癌的二线治疗。阿昔替尼与索拉非尼对照用于一线治疗晚期肾癌的In期临床试验结果显示，阿昔替尼一线治疗的客观有效率为32.3% ,中位PFS 时间为10.1个月，优于索拉非尼组［7］。虽未达到临床硏究设定的统计学差异，2020版指南仍然将阿昔替尼作为晚期透明细胞型肾癌的一线可选治疗推荐。
卡博替尼是MET及VEGFR双通道的口服小分子激酶抑制剂，在CABOSUNn期临床硏究中与舒尼替尼对照一线治疗中、高危转移性肾癌［8］。卡博替尼组患者的PFS时间(8.2个月：5.6个月)和客观缓解率(ObjeCtiVe response rate Z ORR ) ( 46% : 18%)均明显优于舒尼替尼组,因此NCCN和CSCO指南均推荐卡博替尼作为中、高危患者的一线治疗(2A类证据),同时推广用于低危患者的一线治疗(2B类证据)。此外,美国FDA批准了贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司用于晩期肾癌的治疗。虽然贝伐珠单抗在国内已经获批治疗晩期结直肠癌和晚期肺癌，但国内一直未开展其治疗晚期肾癌的临床研究Z而替西罗莫司由于在中国注册临床硏究中出现了严重不良反应，未能在国内上市。总体而言，贝伐珠单抗和替西罗莫司在晚期肾癌一线治疗中的地位逐渐边缘化。
2020版指南新增了安罗替尼作为中、高危肾癌一线治疗的推荐，主要依据一项安罗替尼(anlotinib )与舒尼替尼对照用于晩期肾癌一线治疗的□ 期临床硏究［9］。该硏究结果显示，安罗替尼组和舒尼替尼组患者的中位PFS时间分别为17.5个月和16.6个月(HR = 0.89 z P>0.5)o延长随访时间，两组患者的中位OS时间分别为30.9个月和30.5个月(P > 0.5 ), ORR分别为30.3%和27.9%。其中91%入组患者MSKCC预后为中、高危，因此2020版指南将安罗替尼作为中、高危晩期肾癌患者一线治疗的In 级推荐。
2.1.2 —线免疫或联合靶向治疗KeynOte-426研究对比帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌的一线治疗［10］o 12个月随访时，免疫联合靶向治疗组患者在ORR. PFS和OS方面均有明显获益,联合治疗组患者中位PFS时间为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月。但在低危患者组，PFS和OS曲线有所重合，免疫联合治疗组患者ORR虽然有所提高,但未达到统计学差异。因此，对于低危晚期肾癌患者，免疫联合靶向治疗并不优
于单独靶向治疗，故在2020版指南中对于低危晚期肾癌患
者，其不作为首选推荐。
CheCkmate214硏究对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼用于晩期中、高危肾癌一线治疗⑴］。结果显示JMDC评分为中、高危人群免疫联合组与舒尼替尼对照组客观有效率分别为42%和27% ,中位PFS 时间分别为11.6个月和8.4个月，中位OS未达到,统计学分析显示免疫联合组疗效显著优于舒尼替尼对照组。故2020版指南推荐其作为IMDC 预后风险评分