第二十一章系统性淀粉样变性
分型临床表现
病理诊断与鉴别诊断
病因与发病机理治疗
系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。
【分型】
系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]：
一、浆细胞恶液质
浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。慢性高雪（Gaucher）病合并AL系统性淀粉样变性为极少见的病例[3]。
二、继发性淀粉样变
此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。
三、家族性淀粉样变
因其呈家族性发病，故而得名。与遗传有关，为常染色体显性遗传。沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。如由肝和脉络膜丛产生的transthyretin蛋白基因突变而表达突变的transthyretin蛋白，后者是甲状腺激素转运有关和视网膜醇（retinol）结合的蛋白[4]。载脂蛋白-1（apro A1）基因突变。gelsolin蛋白基因突变、纤维蛋白Aα和溶酶基因突变等。
四、透析相关的系统性淀粉样变
此型见于因终末期肾病长期靠透析治疗以延续生命者。一般透析时间在10～15年以上才可发生系统性淀粉样变。在组织间隙中沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白，此种蛋白95%从肾脏排泄。此种蛋白是人白细胞抗原（HLA）一类复合物的轻链，不能通过透析膜，因此在体内堆积而引起系统性淀粉样变。
五、老年性系统性淀粉样变
此型主要发生于老年人，其沉积的淀粉样蛋白有多种来源。独特的老年性心脏淀粉样变沉积的蛋白为transthyretin蛋白。
【病理】[5]
无论是那种类型的淀粉样蛋白均沉积于细胞外，身体所有部位均可有淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白为无定形、嗜伊红的透明蛋白。受累器官以肝、脾、肾、心最为突出。受累器官肿大，触之有坚实感。表面呈腊样的、淡红色或灰色外观。用苏木精-伊红染色呈红色。可表现为异染性（metachromasia）而呈结晶紫或甲基紫色。用刚果红染色后在极光灯下用显微镜观察则呈独特的苹果绿色的双折射（birefringence）外观。在电镜下大多数淀粉样蛋白结构单位为三角形，外经约900A，内经约400A。整个淀粉样蛋白呈不分支的小纤维丝，大约为700A，有侧面聚集倾向。不同类型的淀粉样变在组织中所沉积的淀粉样蛋白分子量不同，如AL型淀粉样蛋白的分子量约5 000～25 000Da，AA型淀粉样蛋白约为8 500Da。前者氨基酸序列含有与各种轻链相同的氨基酸残基；后者则由血清中淀粉样蛋白（SAP）的氨基末端经蛋白酶分解而来。SAP是由肝细胞产生，白细胞介素-1（IL-1）可刺激SAP释放。
【病因与发病机理】
各种不同类型的系统性淀粉样变的病因和发病机制和淀粉样蛋白质来源均不相同。但为什么各种不同的淀粉蛋白会在各种细胞间隙中沉积下来目前并未完全明白。同时患同样病的人中有些人发生系统性淀粉样变，而另外一些人则否，其间必然存在着目前尚不了解的因素。淀粉样蛋白均来源于一些存在于正常人中的蛋白质（见分型中），但这些正常的蛋白都发生了变异，故在组织间隙沉着。这些变异的蛋白统称淀粉样蛋白，其特性为：①具侧面聚集性；
②不被蛋白酶分解；③不溶解性。由于这些特性，淀粉样蛋白长期覆盖在组成组织和器官的细胞表面和间隙中，加之血管壁也有淀粉样蛋白沉积使血管狭窄而影响细胞的血液供应，从而使细胞功能逐渐衰竭而死亡，导致器官功能衰竭。AL淀粉样蛋白可能是由巨噬细胞使免疫球蛋白降解而产生；AA蛋白则可能是由内毒素刺激肝细胞产生SAP；后者再由白细胞和单核细胞表面蛋白分解酶降解而来。下面介绍一些系统性淀粉样变的病因和发病机理。
一、与骨髓瘤相关的淀粉样变
这种淀粉样蛋白为多种免疫球蛋白的N-末端的轻链。从一例由骨髓瘤引起的淀粉样变性病患者所得到的K-1型本-周蛋白原一级结构，发现有8个氨基酸被取代，这是此病人所特有，也是已知的K轻链中很少见的一种类型[6]。这些被取代的氨基酸都是骨架之内的氨基酸，结果使结构变得不稳定而促进淀粉样蛋白外形的改变。用质量分光计（mass
spectrometry）检查病人沉积在组织间隙中的淀粉样蛋白小纤维均有恒定区域被截短，相差的氨基酸恒定的为1~125、1~444和1~210，这些小片断是特异性碱性氨基酸酶作用于K-轻链的N-末端而被截短的。由此正常K-轻链中高度保留的氨基酸被取代而转变为致淀粉样蛋白的免疫球蛋白轻链。
二、FA淀粉样变
在FA淀粉样蛋白可由多种蛋白基因突变而来，所表达的突变的蛋白有致淀粉样变作用。
（一）transthyretin(TTR) 此种蛋白是正常的甲状腺素转运蛋白和与视网膜醇结合的蛋白质，其基因可发生突变。文献中已报告的TTR基因有50多种突变，但常见的只有两种：一种为Val30Met，另一种为Leu55Phe变异性蛋白[7]。多见于家族性淀粉样蛋白多发性神经病中，亦可见于老年性系统性淀粉样变中。在正常情况下，由野生型TTR基因所表达的TTR蛋白以四聚体形式存在，不能形成小纤维状蛋白沉积。在PH为5～3.9时，则形成折叠的第三种结构。在正常浓度下可自身同化为第四种结构的网格状中间产物，分子量进一步增加。这种中间产物可以形成淀粉样蛋白小纤维。变异性TTR有与正常的TTR蛋白的酸变通路。因此，无论是正常的或变异性的TTR蛋白经酸化变构和同化后所产生的中间产物是致淀粉样变的关键步骤[7]。也有人认为野生型和变异性TTR的磺酸化有高度致淀粉样变作用[8]。用质量分析计分析野生型和变异型TTR制备物中发现有游离的、与硫结合的和几种小的TTR蛋白。TTR122位被异亮氨酸取代也可引起心脏淀粉样变性[9]。在巴西报告TTR Val30Met变异引起家族性淀粉样变性的多发性神经病[10]。
（二）gelsolin蛋白gelsolin是一种正常的肌动朊调节蛋白，其基因有两种突变，因此，产生两种突变的gelsolin蛋白：即Gly654Ala和Gly654Thr。其所引起的系统性淀粉样变呈家族性。先是发生于芬兰国少见的一种疾病，后在全世界均有报告。与gelsolin相关的淀粉样蛋白主要沉积于中枢神经系统中。包括大脑，脊髓，软、硬脑膜，脊神经根和感觉神经节的血管中，从而引起神经功能不全[11，12]，gelsolin Asp187Asn也可引起淀粉样变，同时可有血小板形状变化[13]。
（三）载脂蛋白A-1（apo A-1）变异Apo A-1是正常血中存在的一种脂质转运蛋白。这种蛋白基因发生突变所表达的Leu174Ser的Apo A-1可引起家族性、系统性淀粉样变。主要表现为遗传性心脏淀粉样变，用氨基酸测序和光谱计分析，其沉积于心脏中的淀粉样蛋白为正常Apo-A1氨基末端第93位的多肽，即在第93位的缬氨酸被蛋白酶裂解。这种裂解出来的片断聚集而引起淀粉样变[6]。
（四）变异性溶酶英国一大家族中因溶酶有Asp67His组氨酸点突变而引起遗传性系统性淀粉样变[14]。以前曾报告过突变还有Ile56Thr。有相同溶酶突变的家族其表型可不相同。Gillonore等报告的家族中几代人中均有肾脏受累，而另一家族则表现为自发性肝破裂。Ile56Thr突变者开始只有皮肤瘀斑，以后则进展为致命的内脏淀粉样变。
（五）与Gaucher病（GD）相联系的系统性AL淀粉样变GD与系统性AL淀粉
样变合并在一起极为少见。Katolerakis[3]等报告1例46岁的希腊男性有葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）在纤维母细胞中活性低而证实为慢性GD，这种酶基因有Asp370Ser/Ile444Phe突变。骨髓中有弥漫性浆细胞增多，血清中有单克隆IgGλ，肝脏、脾、肾和骨髓中均有淀粉样蛋白沉积。
三、与透析相关的淀粉样变
长期用血透或腹膜透析治疗以维持生命的终末期肾病患者，如果透析在10年以上可发生系统性淀粉样变。沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白。β2微球蛋白是人白细胞抗原1类复合物的无利用性的轻链蛋白，95%从肾脏排泄，但不能通过透析膜，因而在全身广泛沉积而引起系统性淀粉样变。导致β2微球蛋白沉积的其他全身和局部的因素：①转变为进展性糖基化终产物和进展性氧化蛋白产物；②抗蛋白酶和蛋白酶；③血清蛋白成分；④钙结晶；⑤激肽；⑥免疫球蛋白轻链；⑦修饰过的葡胺聚糖；⑧泛素ubiquitin[15]。
四、与炎症反应相关的淀粉样变
身体中长期存在慢性炎症，在炎症急性期肝脏有血清淀粉样蛋白（SAP）产生增多反应。其沉积的蛋白就是从SAP转变而来，在全身广泛沉积而导致系统性淀粉样变。常见的慢性炎症性疾病有类风湿性关节炎、炎症性肠病（包括克隆病和溃疡性结肠炎）、慢性骨髓炎、慢性脓胸、支气管扩张症、家族性地中海热和结核病等）[1，2]。
五、老年性淀粉样变
老年性淀粉样变是指发生于老年人的系统性淀粉样变，其淀粉样来源有多种。独特的老年心脏淀粉样蛋白是由于transthyretin的磺酰化使transthyretin变性，但为什么患者的transthyretin会发生磺酰化目前仍不清楚。
【临床表现】
一、症状与体征
系统性淀粉样变是指在全身各种组织中和器官中均有淀粉样蛋白沉积，但有些病人只在局部沉积，其中有些病人可能是系统性淀粉样变的早期阶段，以后再发展到其他组织或脏器的淀粉样蛋白沉积。此病多发生于40岁以上的中老年人，临床表现极不均一，与类型、淀粉样蛋白沉积的部位、淀粉样蛋白特性和受累器官受损的程度有关。常见受累器官和组织为肝、肾、心、血管、皮肤和骨髓。
（一）一般临床表现一般临床症状无特异性，主要有体重减轻、易倦。以体重减轻最为明显，但原因不清楚。比较特殊的体征为眼周紫癜[9]。
（二）循环系统由于心肌细胞间隙有淀粉样蛋白沉积，加上心肌营养血管基底膜淀粉样蛋白沉积使基底膜增厚，血管管腔变窄。这些因素导致心肌细胞功能不全。临床表现为心律紊乱、心绞痛、充血性心力衰竭和猝死[7，9]。原发性、系统性、老年性和TTR第122有异亮氨酸突变者常有心脏受累[9]。有些病人尽管冠脉造影正常也可发生心绞痛，其原因可能是冠脉血液供应下降所致[16]。心电图上可出现假性心肌梗塞图像。用同位素铊（201TI）
静脉注入体内测定其洗脱率，可高达57%～61%。此项检查可了解有活性心肌细胞存活情况，洗脱率越高，存活的心肌细胞越少，心功能越差（用心脏超声判断患者心脏功能），常在不到1年内即死亡[17，18]。AA型淀粉样变可引起巨细胞性动脉炎。
（三）消化系统[1] 从口到肛门，包括肝脏和胰腺在内均可有淀粉样蛋白沉积。肝脏为100%，因此消化系统的临床表现根据受累的消化器官的不同而不同。
1．口腔巨舌是系统性淀粉样变的临床特点之一，常为正确诊断的线索。舌由于大量淀粉样蛋白的沉积而增大，因而舌常伸于上下牙齿之间，并有吐词不清。睡觉时舌往后掉堵塞气道而发鼾声和呼吸困难，唇和牙龈增厚。
2．食道常有餐后返流、吞咽不畅和困难，这些症状是由于食道平滑肌中有淀粉样蛋白沉着而使食道蠕动功能障碍所引起。
3．胃症状有恶心、呕吐和上腹部痛。胃蠕动功能有严重障碍，加之胃张力减低，甚至发生胃瘫（自主神经受累），从而使胃排空延迟，食物潴留而使患者常感上腹饱胀和食欲减退。有些病人有胃溃疡、呕血和胃出口阻塞。
4．肠大、小肠肠壁肌肉中均有淀粉样蛋白沉着，加之神经和血管壁受累而引起便秘、腹泄、严重吸收不良，甚至导致脂肪下痢；由于小肠缺血可引起肠坏死和缺血性结肠炎。肠粘膜常有溃疡而有慢性渗血。极少数病人可发生肠穿孔，横结肠淀粉样蛋白沉积而形成的假性肿瘤而引起肠阻塞[19]。
5．肝肝脏因大量淀粉样蛋白沉积而肿大，但除血清碱性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受损。其他慢性肝病的表现，如蜘蛛痣、脾肿大、食道静脉曲张和门脉高压均不常见[1]。约有5%的患者有肝内胆汁潴留，其发生机制不明，这种病人预后不良[20，21]。
6．胰腺胰腺腺泡由于大量淀粉样蛋白沉积而被破坏，导致胰腺功能不全而影响食物消化，引起脂肪下痢。
各种类型的系统性淀粉样变引起的消化道临床表现不尽相同，见表3-21-1。
表3-21-1 各种类型的系统性淀粉样变性在消化系统的临床表现比较。
类型
AL AA AF AH AS
巨舌+ - - - -
胃瘫+ - + - -
假性肠梗阻+ + + + -
腹泄- + + - -
大便滤血- + - - -
穿孔- - - + -
（四）肾脏肾脏也是淀粉样蛋白最易沉积的器官。临床表现主要是蛋白尿和水肿，最后发展为肾功能衰竭。特别是AH型患者，本来就有肾功能衰竭，如果再发生AH型淀粉
样变，则使病情更为恶化，预后不良。
（五）神经系统常见于FA型患者。引起神经系统临床表现主要是脑、脊髓和周围神经营养血管壁有淀粉样蛋白沉积而导致缺血和缺氧引起神经细胞和神经纤维的破坏；也可由于血脑屏障破坏而使脑组织中也有淀粉样蛋白沉着[22]。根据受累神经的不同而有不同的临床表现。Rajani等[23]根据坐骨神经活检证明为周围神经淀粉样变13例病人，年龄46～82岁，其中有感觉障碍者6例，运动障碍2例，混合性障碍5例。AL和AF各有两例，后者有第60位丙氨酸有点突变，可能为家族性淀粉样变多发性神经病。神经病变除有淀粉样蛋白沉积外，神经本身有轴突退变、丧失和脱髓鞘[24]。由于交感神经节和交感神经链有淀粉样蛋白沉积，故临床上有自主神经功能障碍，常见者为瞳孔异常：①小瞳孔，光反应减弱，黑暗中无瞳孔扩大；②何纳（Horner）综合征；③张力性瞳孔，无光反应[25]。
（六）呼吸系统[25，26]淀粉样蛋白在肺部广泛沉积而引起气体弥散障碍，活动时呼吸困难。胸膜淀粉样变可引起胸腔积液，甚至呈顽固性，也是引起呼吸困难的因素。除了淀粉样蛋白在肺部弥漫性浸润外，也可呈结节样病变。在X线照片上呈现肺纹理增多增粗，散在性肺部结节状阴影，肺门淋巴结肿大。有的病人只有肺部淀粉样蛋白沉积而无系统性淀粉样变。
（七）血液系统淀粉样变性所产生的单克隆蛋白存在于血循环中可保持安静状态，其意义未定。但也可引起临床综合征：如血液高粘滞性、肢端发绀、冷凝集、溶血和出血性表现[27]。由于淀粉样蛋白对某些凝血因子具有亲和力，加上血液中存有干扰纤维蛋白形成的成分，故可引起凝血改变。Gamba等[28]分析了36例单克隆γ球蛋白病病人凝血因子。结果：①纤维蛋白原转变为纤维蛋白障碍；②凝血酶时间延长；③Russell蝰蛇毒时间（RVTT）延长；④凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，少数病人有X因子缺乏。在由gelsolin基因突变引起的AF淀粉样变中，血小板形态可发生改变[13]。AL型病人多有贫血，晚期有全血细胞减少。
（八）关节肌肉AA型淀粉样变可引起多发性风湿性肌痛、慢性关节痛、破坏性关节痛和腕管综合征[2，14，29]。Danesh等报告1例AH患者发生致命性破坏性颈椎脊椎关节病是由于在颈枕接合区，有β2微球蛋白沉积[30]。
（九）皮肤[31~33] 与骨髓瘤相关的淀粉样变常见皮肤病变有瘀斑、紫癜、苍白、透亮的或紫癜性丘疹、结节等，少见病变有皮肤囊性变，苔癣状色素沉着性丘疹，大疱性、出血性皮病和粟米样丘疹。淀粉样蛋白主要沉积于表皮内和真皮乳头处。Ahmed[33]等报告1例AL型病人有慢性甲沟炎，掌指皮肤有红斑性肿和手有硬结形成。有些病人还可发生全秃。
（十）淋巴结全身淋巴结均可有淀粉样蛋白沉积，根据淀粉样蛋白沉积的量及受累的淋巴结所在部位不同，可引起一些临床表现。有些病人呈局限性淀粉样蛋白沉积[34]，有的病人颈部淋巴结肿大而怀疑为肿瘤，纵膈淋巴腺肿大明显时可压迫纵隔血管而引起上腔静脉阻塞综合征[35]。
（十一）五官结合膜可有局灶性淀粉样蛋白沉积，导致反复发生的结合膜下出血[36]。在英国报告的一家族性系统性淀粉样变的患者中有晚发性窗格样角膜营养不良[37]。声带淀粉样蛋白沉积可引起声嘶，咽部淀粉样蛋白沉积可引起吞咽不畅，气道阻塞[38]。这些病变部位组织脆，轻度损伤即可导致出血。
二、实验室与其他检查
（一）尿90%的AL型淀粉样变尿中有蛋白，其中1/2患者可检出凝溶蛋白，每日的排出量为1克左右。这种蛋白称Bence-Jone蛋白，为单克隆轻链κ和/或λ的同型体，也可检出完整的免疫球蛋白[6，27]，在血中无此种蛋白。当把尿加温到45℃～60℃时出现凝固蛋白，继续加温至沸，则消失，冷却到60℃时又可出现凝固蛋白。做尿蛋白电泳时，此种蛋白介于β和α球蛋白之间。AH型淀粉样变尿中可检出β2微球蛋白[15]，但无诊断意义。
（二）血液AL型淀粉样变患者血浆蛋白电泳可检出M峰，即单克隆免疫球蛋白及其轻链，以IgG最为常见，也可只单独出现轻链。AA型和AS淀粉样变，前者淀粉样蛋白A是从SAP转变而来，其浓度尽管有大量淀粉样蛋白A沉积也不变；后者除心脏淀粉样变为TTR沉积外，淀粉样蛋白来源为多渠道，故测定血浆中淀粉样蛋白无意义。AF型淀粉样变在血中可检出致淀粉样变的相关的变异性蛋白。与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变有高钙血症，其发生可能与M蛋白能与钙结合或与甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）有关。肝功能检查有碱性磷酸酶升高，肾功能衰竭时有血尿素氮和肌酐升高。
（三）骨髓与骨髓瘤相关的淀粉样变作骨髓穿刺抹片检查可找到骨髓瘤细胞，同时有浆细胞增多（约占有核细胞的15%）。骨髓瘤细胞的特点：大小不一，成堆出现。胞浆松疏，呈灰兰色或深兰色，其中有多个小空泡和少数嗜苯胺蓝颗粒。核偏心，有1～4个核仁，核染色质浓聚，排列呈车轮状。这种细胞除骨髓中可找到外，在有压痛的浅表骨骼处（如肋骨）穿刺涂片染色也可找到。
（四）X线检查[1] X线照片在AL型淀粉样变中最典型表现为大小不等多发性溶骨性病变，常见于颅骨、盆骨、脊柱、肱骨。形状呈圆形，边缘清楚。其他尚可有骨质疏松和病理性骨折。食道钡餐检查可见返流、蠕动缓慢。胃肠钡餐和钡灌肠检查，可见胃、肠蠕动缓慢，胃扩张，褶皱减少和胃壁僵硬，十二指肠粘膜呈颗粒状外观，颗粒呈白色，直径1～3mm，少数病人在小肠和大肠内有多发性息肉突起，呈黄色。肺部可见肺纹理增粗或多结节性病变，肺门和纵膈淋巴结可肿大。
（五）内窥镜检查[1]食道、胃、十二指肠、结肠和直肠粘膜表面呈细颗粒状外观，有时也可见腐蚀、息肉样隆起和溃疡形成。溃疡边缘突起，其中可见食物残留。有淀粉样蛋白沉积的组织脆而易出血。前述消化道内窥镜所见均非系统性淀粉样变所特有。
（六）心电图检查心脏有淀粉样蛋白沉积而影响心肌功能，在心电图上与其他心肌病心电图改变相似，无特异性。应当注意的是有时在心电图上可出现假性心肌梗塞图像。
【诊断与鉴别诊断】
本病比较少见，多发生于40岁以上的男性，女性较少。临床上一些表现可作为诊断本病线索，确诊有赖于活检和其他检查。
除详细询问现在史外，应着重询问过去史与家族史。过去史中应询问过去有无类风湿性关节炎、炎症性肠病、结核、化脓性骨髓炎和脓胸、肾脏透析治疗病史等。
巨舌、眼眶周围皮肤紫癜、不明原因的心脏扩大和心功能衰竭、肝脏肿大、蛋白尿、全身淋巴腺肿大、顽固性胸腔积液和全血细胞减少等应考虑有本病存在的可能性。
对本病诊断有帮助的实验室检查有：①尿中Bence-Jone蛋白检查；②骨髓穿刺涂片检查，本病AL型骨髓中未成熟及成熟浆细胞所占比例超过15%，同时可看到骨髓瘤细胞；③AF型测定血浆中相关的变异性蛋白。
确诊就是要证实在组织间隙中有淀粉样蛋白的沉积，最可靠的方法是从病变组织作活检和病理切片检查。不论那种类型的淀粉样变，组织切片用刚果红染色均呈红色，如被单样大片分布于细胞外，用极光灯在显微镜下观察有苹果绿双折射，极少数有假阳性。也可从新鲜或用福尔马林固定的组织中提取淀粉样蛋白，再用免疫化学方法进行淀粉样蛋白类型的鉴别。Kaplan[39]等用微量分析法分析了从腹壁用细针抽吸的脂肪组织中淀粉样蛋白的含量，用刚果红染色，分析是用免疫化学方法。结果4例中有3例为κ轻链；6例中有5例为λ轻链和1例为淀粉样蛋白A。淀粉样蛋白免疫组织学与用Western印染分析所得结果相符。组织中沉积的淀粉样蛋白还可进行定量分析。Hazenberg等[40]认为从腹壁抽吸到30mg的脂肪即可用单克隆抗体为基础的夹心酶联免疫法作出淀粉样蛋白定量。24例有关节炎的AA型淀粉样变的病人，组织中淀粉样蛋白含量的中位值为236ng/mg组织（1.1ng/mg组织~8530ng/mg 组织）。即使沉积的淀粉样蛋白量很少，也可用此方法检出。用细针抽吸脐孔以下腹壁皮下脂肪作切片检查，方法最简单，病人痛苦少、阳性率高。其余部位如舌、牙龈、淋巴结穿刺或活检，内窥镜采取食道、胃、十二指肠粘膜，用乙状结肠镜采取直肠或乙状结肠粘膜活检，肝、肾也可作活检，但易导致出血。临床医生应选择浅表、安全和可靠的部位进行活检。
活检只能了解淀粉样蛋白局部沉积情况，不能了解全身分布情况，也不能用以评估淀粉样变的进展和疗效判断。同位素标记血清的SAP作全身扫描，可测出全身组织中淀粉蛋白沉积量。SAP只由肝细胞合成，其在血循环中的功能不知道，但在保护淀粉样蛋白小纤维不被蛋白酶降解起关键作用。其在血中的浓度被调节在28mg/L，即使有大量的SAP被沉积到组织中去也保持此水平。因此，在静脉注射定量的用同位素碘（131I）或锝（99m Tc）标记的SAP，检查在注射后一定时间内保留在血循环中的SAP总量和同位素标记的SAP量，即可了解分流到组织中去的同位素标记的SAP的量。SAP在所有类型的淀粉样蛋白中均存在，因此同位素标记的SAP全身扫描可用以检查各种类型的系统性淀粉样变病。本方法诊断的敏感性在AA型中为100%，AL型中为84%，在AF中超过95%[1]。用少量新鲜的或用福尔马林固定的组织用微量方法进行提取、纯化，然后用高敏的微量测序法对纯化的淀粉样蛋白氨基酸顺序进行测定和质谱法对各种淀粉样蛋白作出精确的鉴定[41]。
【治疗】
系统性淀粉样变目前无根治方法，可根据不同类型采取不同的方法。AL型淀粉样变经典的治疗方法为联合应用马法仑（melphalan，化学名为左旋苯丙酸氮芥）和泼尼松（强的松）。前者剂量为10mg·m-2·d-1；后者剂量为2mg·kg-1·d-1，连服4d，每4～6周重复一次，持续1年。也可用多种抗癌药物联合化疗。Gertz等[42]随机用马法仑和泼尼松（强的松）联合和多种烷化制剂和泼尼松（强的松）联合治疗（包括长春新碱、carmustine、马法仑、环磷酰胺和泼尼松）进行了前瞻性治疗观察，结果表明后种方法在反应率和存活时间方面并不优于前种方法。该学者同时试用大剂量的地塞米松治疗了25例未曾治疗过的AL型淀粉样变患者，也未能延长患者的生存期[43]。
有条件者可进行肝、肾和骨髓移植[44~48]，后者可与大剂量化疗联合应用（即用大剂量化疗消除病人骨髓成分，再作干细胞移植）[44]。目前只试用于少数病人，尚未见有成功的经验。这些治疗死亡率很高，病人常死于胃肠道出血和穿孔、突然心跳停搏和肾功能衰竭。选择作移植的病人最好是只有单个重要器官受累，年龄小于55岁和无肾功能不全。
与透析相关的淀粉样变性可通过改进透析膜和用高纯度的透析液可以使病情得到改善。由TTR变异所引起的淀粉样变的家族性多发性神经病和老年性淀粉样变心肌病用亚硫酸盐可使TTR变得稳定。用亚硫酸盐后可使TTR四聚体与单聚体比值增加，因此，亚硫酸盐可使家族性淀粉样变性多发性神经病和老年性系统性淀粉样变的发生延迟和延缓病情的进展可能是有效的药物[49]。体外试验表明有几种非甾体类抗炎药和结构相似的化学物可抑制transthyretin淀粉样纤维的形成。Klabunde[50]提出orthotrifluoromethylphenyl anthranilic acid 和N-（metatrifluormethylphenyl）phenoxazine这两种药具有很强的和特异性抑制TTR纤维形成的作用，是将来用于治疗家族性淀粉样变性多发性神经病和老年性系统性淀粉样变的合理药物，但尚需作更多的临床观察。
本病无根治方法，预后差，用上述化疗也不能使平均寿命中位值增加。一般发病后只能存活两年，有心、肾功能不全者预后更差。本病的晚期病例可考虑器官移植治疗。Dubrey 等报道，在Harefield医院有10例心脏淀粉样变性患者接受心脏移植治疗的效果。7例于术后116月内死亡，主要原因是本病为系统性疾病，术后可因心脏以外器官的衰竭或移植心脏的再次淀粉样物沉积而失败[51]。
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（超楚生）
自体外周血造血干细胞移植治疗原发性轻链型淀粉样变性 31例临床分析 李剑;冯俊;曹欣欣;张聪丽;沈恺妮;黄栩芾;张春兰;段明辉;张薇 【期刊名称】《中华血液学杂志》 【年(卷),期】2016(037)003 【摘要】Objective T o evaluate the efficacy and safety of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) for patients with primary light chain (AL) amyloidosis.Methods Clinical data,hematological and organ response,safety and survival status of 31 patients with AL amyloidosis who had received ASCT from January 2009 to June 2015 were retrospectively analyzed.Results Among 31 patients,there were 18 males and 13 females with the median age of 55 (range,43-66) years old.Involvement of 1 organ was presented in 20 patients.80.6％ patients were defined as Mayo stage 1.The median time from diagnosis to ASCT was 3 (range,0.5-26) months.The median time to neutrophil and platelet engraftment was 11 (range,9-12) days and 11 (range,8-14) days,respectively.No one patient had transplantation related death.Among 27 evaluable patients,overall best hematological response was 85.2％with complete response of 63.0％and very good partial response of 7.4％.The median time to the best hematological response was 4 (range,1-21) months.59.2％patients archived organ response and the median time to organ response was 8 (range,3-18)
原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识（完整版） 原发性轻链型淀粉样变（primary light chain amyloidosis ，pAL）是一种多系统受累的单克隆浆细胞病，其临床表现多样化，发病率较低，诊断和治疗都比较困难。为了提高对pAL的诊断能力和治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组特组织相关专家经过多次讨论，制订了中国pAL诊断与治疗专家共识。一、概述 pAL是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，并造成相应器官组织功能异常的系统性疾病。 二、诊断 1．诊断标准： pAL的诊断要满足以下5条标准：①具有受累器官的典型临床表现和体征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性（偏振光下可见苹果绿双折光）；④沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；⑤除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病[1,2]。 2．受累器官及其典型临床表现： 详见表1。肾脏、心脏、肝脏和周围神经是pAL患者最为常见的受累器官[3]。
表1 原发性轻链型淀粉样变患者主要器官受累诊断标准 （1）肾脏： 主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多。实验室检查可以发现单纯的中量蛋白尿或肾病综合征（非选择性蛋白尿，无血尿），晚期可出现肾功能不全。采用24 h尿蛋白定量和肾小球滤过率（eGFR）评价器官受累严重度。 （2）心脏： 主要表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等限制性心功能不全表现。心电图多表现为肢导低电压和胸前导联的R波递增不良，可以伴有多种心律失常。超声心动图可见全心增厚，心肌内回声不均匀（"雪花状"回声），左室射血分数多数正常或轻度下降。心脏磁共振延迟显像可见心内膜下环形强化。血清肌钙蛋白T/I （cTnT/I ）和N末端前体脑钠肽（NT-proBNP ）升高是较为敏感的心脏受累的血清标志。 （3）肝脏： 可以有轻微肝区不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往是体检时发现异常。影像学可以发现肝大；血清胆管酶（例如碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶）升高。疾病晚期可以出现胆红素增高和肝功能衰竭。 （4）周围神经和自主神经：
第十八章系统性淀粉样变性 第十八章系统性淀粉样变性 一、概述 系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和组织功能的疾病。全身所有组织和器官均可受累，常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。 淀粉样蛋白均来源于一些存在于正常人中的蛋白质，但这些正常的蛋白都发生了变异，其特性为具有侧面聚集性；不被蛋白酶分解；不溶解性。由于这些特性，淀粉样蛋白长期覆盖在组织、器官的细胞表面和间隙中，加之血管壁也有淀粉样蛋白沉积使血管狭窄而影响细胞的血液供应，从而使细胞功能逐渐衰竭而死亡，进而导致器官的功能衰竭。临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为5型： （一）浆细胞恶液质(AL型) 是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的
κ和λ轻链，统称之为本-周(Bence-Jone protein)蛋白。此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。 （二） 继发性淀粉样变（AA型） 在炎症急性期肝脏有血清淀粉样蛋白（SAP）产生增多的反应，SAP在全身广泛沉积而导致系统性淀粉样变，称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。因为它继发于多种疾病，有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和支气管扩张症等，故又称为继发性淀粉样变。 （三） 家族性淀粉样变（AF型） 呈家族性发病，为常染色体显性遗传。沉积的淀粉样蛋白是由于一些基因突变而产生变异的蛋白质。①transthyretin(TTR)蛋白，此种蛋白是正常的甲状腺素转运蛋白。常见TTR基因突变产生的变异蛋白有两种：一种为Val130Met，另一种为Leu55Phe，多见于家族性淀粉样蛋白多发性神经病中。变异性的TTR蛋白经酸化变构和同化后产生的中间产物是致淀粉样变的关键步骤。②凝溶胶蛋白(gelsolin)，一种正常的肌动蛋白，其基因突变产生两种变异的蛋白Gly654Ala和 Gly654Thr。与凝溶胶蛋白相关的淀粉样蛋白主要沉积于中枢神经系统中，包括大脑、脊髓、脑膜、脊神经根和感觉神经
原发性淀粉样变性是什么病 原发性淀粉样变性是什么病?原发性淀粉样变性其实就是在轻度外伤后皮肤表面出现瘀点和紫癜，这种病在男性朋友和女性朋友身上都有可能发生，一般发病年龄是在60岁以上，普遍发生在老年人身上。所以我们应该要了解一下原发性淀粉样变性是什么病，看看其特征是什么。 原发性系统性淀粉样变又称鲁-皮病、鲁-皮二氏病、原发性全身性淀粉样变性。早期特异性的表现是腕管综合征、皮肤黏膜损害、肝肿大和巨舌。 早期特异性的表现是腕管综合征、皮肤黏膜损害、肝肿大和巨舌。12%～40%的病人可见巨舌。由于舌体增大，两侧可有齿痕，舌表面光滑、干燥或有蜡样丘疹、结节、斑块、大疱、裂隙、溃疡和出血，部分伴疼痛性吞咽困难。 早期皮肤症状是轻度外伤后或自发性瘀点、淤斑和紫癜，好发于皱褶凹陷部位，如眼睑、鼻唇沟、颈部、腋窝、脐部、外生殖器和口腔。特征性的皮肤损害是无症状的表面光滑，有蜡样光
泽的丘疹、结节和斑块，呈正常肤色、琥珀色或黄色，常伴有出血倾向。发生部位与紫癜性损害类似，也可累及耳周、面部中心区域、颊黏膜和腹股沟。皮疹可以孤立存在，但也会融合成大的肿块，在面部者呈狮面样外观。 另外还有发生在面、手及足部的硬皮病样损害，眼睑、唇部、耳郭的黏液水肿样损害，头部的环状、斑状脱发或普秃，手掌部蜡样浸润伴出血和角化过度及迟发性卟啉病样损害，各种甲营养不良性改变如甲脆弱、甲缺如、甲下条纹、甲部扁平苔藓样损害以及皮肤黏膜的出血性或类天疱疮样损害等。累及骨骼肌，出现背部疼痛，心脏、肾脏受累则发生心功能不全、蛋白尿和肾衰竭。部分病人有呕血或便血，约20%病人最终发生多发性骨髓瘤，出现骨痛等症状。 通过上面的介绍，大家应该知道了原发性淀粉样变性是什么病了，如果身边有老人患有原发性淀粉样变性的话，应该要及时带他们去医院做进一步检查，以免原发性淀粉样变性病情加重。
原发性系统性淀粉样变 原发性系统性淀粉样变(amyloidosis，AMS)为一种原因不明、多系统受累的少见疾病，淀粉样轻链蛋白沉积于各器官组织，造成结构和功能异常，引起相应临床症状和体征；重要脏器受累，严重者可危及生命。 淀粉样物为一种无定形、实体透明样物质,是一种纤维糖蛋白,由严密的无分支的纤维组成。它主要分布于间充质内，如心、胃肠道、舌、肾、骨骼肌。 舌是淀粉样变最常受累的部位，Kyle等报告21例尸检及活检证实的AMS，60%累及舌。Reinish等复习1979～1994年文献报道的54例累及口腔的AMS，舌受累占100%，唾液腺受累占5.4%。舌淀粉样变临床上常有舌体肿大、有牙痕,舌黏膜表面可正常或有淡黄色蜡样结节,丝状乳头或菌状乳头萎缩，舌面光滑。黏膜下出血形成的瘀斑、瘀点较为常见，常出现在结节病损的附近，系淀粉样物质浸润于血管壁，使毛细血管和小血管脆性增加而出血所致。 本病早期诊断非常困难，主要是因为其临床表现多种多样，且多无特异性。如肾常受累，文献报道为30%，表现为蛋白尿或肾病综合征，常误诊为一般肾脏疾病。心亦常受累，文献报道为22%。淀粉样物质沉积于心肌、心内、外膜，可导致心脏扩大、心包积液、心室收缩和舒张功能降低，出现充血性心力衰竭和各种心律失常，常误诊为冠
心病、心肌病等。确诊依据组织病理学检查，光镜下，HE染色的淀粉样物为均匀一致的嗜伊红物质。当染色切片在偏振光下检查时，则有典型的双折射；若切片以刚果红染色，则淀粉样物为砖红色。电镜下的病变组织显示特殊的无分支的纤维，宽8.5nm，长度不等。 目前淀粉样变尚缺乏特效治疗方法，文献报道一方面是针对产生淀粉样轻链蛋白的克隆用秋水仙碱(1.5～2mg/d)和（或）常规的MP方案；另一方面是根据受累器官给予对症支持治疗。但对充血性心力衰竭者，强调慎用洋地黄制剂，因为淀粉样物质可与洋地黄结合，而使其在心肌内浓集，较低剂量即可诱发或加重心律失常或传导阻滞。原发性系统性淀粉样变一般呈慢性进展性经过，中位生存期为13.2个月，7%存活5年以上，而10年以上者仅1%。影响预后的因素很多，主要与受累组织或器官有关,如Kyle和Gertz报道80例伴充血性心力衰竭者，中位生存期4个月，而394例无充血性心力衰竭者为16个月。淀粉样变致心功能不全和肾衰竭是主要死亡原因，伴多发性骨髓瘤者，预后更差。病变比较局限者，可采用手术治疗；范围广泛者，也可试用氯喹啉、肾上腺皮质激素、二甲基亚砜等治疗。
淀粉样变性 淀粉样变或类淀粉沉积症 淀粉样变(amyloidosis)，亦作类淀粉沉积症，在医学的范畴，是指各种使淀粉样蛋白在身体器官或组织内异常沉积的条件，是一群罕见疾病的总称。淀粉样蛋白是一种由于其二级结构出现变化，使其变成一种与β-折叠类似的不溶解聚合形式。类淀粉沉积症的病征视乎淀粉样蛋白沉积的所在地而有所不同，而这些病的成因皆可能是后天的，亦可能是遗传的。 基本资料 淀粉样变性amyloidosis 由于蛋白代谢障碍出现一种生理上不存在的均质性蛋白性物 淀粉样变性 质（淀粉样物质amyloid）的疾病。淀粉样物质有的出现于局部，但更多的是系统地出现于全身各种器官，特别是存在于脾脏、肝脏、肾脏等处的间质中，细胞虽因此受压而萎缩，但并不出现细胞侵润。也称为淀粉样变。是指淀粉样物质在某些器官的网状纤维、血管壁或组织间沉着的一种病理过程。淀粉样物质为一种结合黏多糖的蛋白质，遇碘时被染成赤褐色，再加以硫酸则呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样物质。淀粉样物质常沉积于小血管的基底膜下和细胞之间，或沿网状纤维支架分布，所以，也称做淀粉样浸润。在H·E染色切片中为淡红色均质状，电镜下则为纤细的丝状（直径10～15nm），长度不定，相互交织排列形成海绵状的支架结构。淀粉样变性为大量的各种可溶性纤维可溶性蛋白(淀粉样)在组织而损伤正常的组织功能.
病因学病理生理学和分类 淀粉样的产物和它在组织中沉积的原因尚不清楚,在不同的淀粉样变性生化类型中,病因学机制可能会不同,例如,继发性淀粉样变性为蛋白前体的代谢障碍(急性期反应物血浆淀粉样A),而遗传性的淀粉样变性会出现不同的蛋白,在原发性淀粉样变性中,骨髓细胞的单克隆群会产生能形成淀粉 系统性淀粉样变性 样变性的片段或整个长链,在光学显微镜下,淀粉样是同源性,高亲和性,在固定的组织中和刚果红染料有亲和的物质,在电子显微镜下,它由100Å(10nm)线型无支纤维组成,在X线衍射下,它是交叉的β线. 根据生化分型,淀粉样变性可分为三种主要类型和几种非常见形式,Ⅰ型N-段序列和免疫球蛋白轻链的部分区域同源称为AL,存在于原发性淀粉样变性中,亦和多发性骨髓瘤的淀粉样变性有关.Ⅱ型和称为AA蛋白的非免疫性球蛋白有相同的N-末端序列,存在于继发性淀粉样变性病人中.Ⅲ型和家族性淀粉样多发神经病有关,通常为转甲状腺蛋白(前清蛋白)的单个氨基酸置换产物.另外的遗传性淀粉样变性在一些家族中由突变的凝浊溶素组成.在另外的家族中由突变的载脂蛋白A-I组成.在遗传性脑动脉淀粉样变性中由其他突变蛋白组成.在和慢性血透有关的淀粉样变性中,淀粉样蛋白由B2微球蛋白组成,和皮肤老化及内分泌器官有关的淀粉样变性代表淀粉样变性的其他形式.在老年痴呆症中发现有组织病理损伤作用的淀粉样物质由β-蛋白构成.对不同形式的化学分析会出现更多的精确分类.一种称为AP(或血清AP)的特殊蛋白和淀粉样变性的所有形式有关,是诊断试验的基础. 病症 现已普遍认识到三种主要的系统性临床形式,当淀粉样变性和疾病无关时被称为原发性或突发性(AL形),当和慢性疾病有关时被称为继发性,获得性或反应性,这或为感染性(结核,支气管扩张,骨髓炎,麻风)或为炎性(类风湿性关节炎,肉芽回肠炎),淀粉样变性亦和多发性骨髓瘤,霍奇金病(AA),其他肿瘤及家族性地中海热有关.以家族形式出现的Ⅲ型和其他疾病无关.
96.原发性轻链型淀粉样变 概述 原发性轻链型淀粉样变是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织、器官内，并造成相应器官功能异常的系统性疾病。 病因和流行病学 原发性轻链型淀粉样变患者体内的单克隆浆细胞异常增殖，其分泌产生的单克隆免疫球蛋白轻链经过翻译后修饰，最终形成反向β折叠结构的淀粉样变纤维。这些淀粉样变纤维一方面沉积在组织器官造成相应的结构异常，另一方面通过其特有的细胞毒性作用，最终导致相应的器官功能障碍。但是，形成错配轻链以及细胞毒性的具体机制尚不清楚。原发性轻链型淀粉样变的年发病率为3/1 000 000～5/1 000 000，男性发病率稍高于女性。亚洲人群中尚缺乏大样本流行病学数据。 临床表现 原发性轻链型淀粉样变常见的受累器官包括心脏、肾脏、肝脏和周围神经等，患者的临床表现取决于受累器官的类别及严重程度。 1.肾脏主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多，实验室检查可以发现单纯的中等量蛋白尿或肾病综合征，晚期可出现肾功能不全。 2.心脏主要表现为活动后气短、肢体水肿、胸腔积液、腹水等限制性心功能不全表现。 3.肝脏可有轻微肝区不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往为体检时发现肝大或者肝酶异常。疾病晚期可出现肝功能衰竭。 4.周围神经和自主神经为对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病。自主神经异常多表现为直立性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。 5.胃肠道可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。 6.软组织舌体受累可出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可 610
第二十一章系统性淀粉样变性 分型临床表现 病理诊断与鉴别诊断 病因与发病机理治疗 系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。 【分型】 系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]： 一、浆细胞恶液质 浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。慢性高雪（Gaucher）病合并AL系统性淀粉样变性为极少见的病例[3]。 二、继发性淀粉样变 此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。 三、家族性淀粉样变 因其呈家族性发病，故而得名。与遗传有关，为常染色体显性遗传。沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。如由肝和脉络膜丛产生的transthyretin蛋白基因突变而表达突变的transthyretin蛋白，后者是甲状腺激素转运有关和视网膜醇（retinol）结合的蛋白[4]。载脂蛋白-1（apro A1）基因突变。gelsolin蛋白基因突变、纤维蛋白Aα和溶酶基因突变等。 四、透析相关的系统性淀粉样变
系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（全文版） 淀粉样变性(amyloidosis)是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。其中系统性轻链(AL)型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势[1]。此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。近年来国际上陆续发表了一些关于本病的诊治指南，其中以英国血液病学会标准委员会制定的AL型淀粉样变性诊治指南和美国梅奥诊所制定的AL型淀粉样变性治疗指南最具代表性。中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴上述国际指南的基础上，结合国内临床实践，制定了本指南。 一、疾病定义及分类 1．定义： AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。淀粉样蛋白具有如下特点：刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈现出苹果绿色双折光；电镜下表现为直径8～14 nm、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构；X线衍射显微镜下可见其β片层结构[2]。 2．分类：
淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白有30余种[3]。依据淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型(表1)[4]。 表1 淀粉样变性的主要类型 二、诊断标准 1．临床表现： 如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能：(1)中老年患者；(2)出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；(3)多不伴血尿；(4)易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；(5)严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；(6)肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；(7)左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；(8)不明原因N端脑钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)升高。此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠
原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤所致的淀粉样蛋白为AL淀粉样蛋白，继发性淀粉样变则为AA蛋白。淀粉样物质可在体内各器官和组织的血管壁内沉积，产生多器官病变，肾脏是最常见的受累器官。这种由淀粉样物质沉积在肾脏引起的肾脏病变。称为肾淀粉样变性。 定义 淀粉样变性是指以慢性细胞外不溶性纤维丝蛋白沉积的均匀、无定形物质为特征的一组病变的统称。临床上分为原发性和继发性淀粉样变两种。前者无基础病因，后者常继发于慢性炎症或感染性疾病（如结核、骨髓炎、支气管扩张、肺脓肿等）、肿瘤（多发性骨髓瘤、何杰金病等），少数见于遗传性家族性疾病（如家族性地中海热）。目前多以免疫组化特点分类， 症状和体征 是一种全身性疾患，除有肾脏受累外，尚有其他脏器受累；由于受累的脏器不同，轻重程度及病变部位不同，故临床表现亦不同；继发性者由于基础疾病不同，其临床表现各异。亦有全身受累不明显，而以肾受累为首发表现者。 分型 淀粉样变有几种类型，每一种可通过淀粉样蛋白纤维的免疫化学性质来区分。这些基本的特征是：在X 线衍射检查的β片层结构；电子显微镜下的细纤维非分枝表现；在刚果红染色后，在偏光显微镜下的苹果绿双折射。根据这些生化特点，结合病理特征及临床表现分为6型。①AL型(即原发性淀粉样变性病)：原发性淀粉样变性病是指病因不明、无存在其他疾患而发生的淀粉样变性病，主要侵犯心脏、消化道、舌、皮肤和神经系统，肾受累者占40%。②AA型(即继发性淀粉样变性病)：继发性淀粉样变性病是指在其他疾病过程中发生的。常见的有关原因有：慢性感染占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染，如肺脓肿、脓胸、支气管扩张、骨髓炎等；此外亦可见于结核、梅毒、麻风等感染性疾病；恶性肿瘤，如甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤等；类风湿关节炎伴发淀粉样变性病占20%～60%；糖尿病；天疱疮；溃疡性结肠炎。[1]继发性淀粉样变性 主要受累脏器为肾脏，占25%，此外肝、脾、肾上腺亦为常见受累的脏器。③浆细胞病伴淀粉样变性病：多发性骨髓瘤和其他浆细胞病伴发淀粉样变性者占6%～15%。④遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状。其他有 FinnishAmyloidosis等。遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型、神经病变型和混合型。⑤局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑、心血管、皮肤及尿道。前两者多见于老年患者。⑥血液透析相关性淀粉样变性病(dialysis associated amyloidosis，orβ2-microglobulin amyloidosis)：长程血透患者由于β2-M蓄积，常沉积在滑膜和长骨中，引起囊性骨病、损伤性关节病及腕管综合征，但很少沉积在内脏。 肾脏的表现 超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现，肾脏受累者的临床表现分4期。①临床前期(Ⅰ期)：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可作出诊断。此期可长达5～6年之久。②蛋白尿期(Ⅱ期)：见于76%患者。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。镜下血尿和细胞管型少见。伴高血压者占20%～50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。③肾病综合征期(Ⅲ期)：大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过 10%。④尿毒症期(Ⅳ期)：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，
【研究原著】 原发性淀粉样变性病误诊研究 李航 李学旺 作者单位:中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院肾内科 100730 作者简介:李航(1969-),男,江苏无锡人,主治医师,博士。研究方向:肾脏疾病。 【摘要】 目的 总结原发性淀粉样变性病的临床资料,分析误诊情况,以期提高对此病的认识。方法 回顾性对北京协和医院近20a 间收治的40例原发性淀粉样变患者的临床表现、诊断及治疗情况进行分析总结。结果 误诊34例,误诊率为85%。水肿、四肢麻木、体位性低血压、顽固性心衰及肝大、舌大等是常见的临床症状和体征。诊断主要依靠对直肠粘膜、齿龈、肾脏及骨髓等部位的活检及刚果红染色。导致误诊的最重要原因是对淀粉样变的认识不足。原发性淀粉样变治疗效果较差。结论 原发性淀粉样变病情复杂,误诊率高,预后差,值得临床医生加以重视。 【主题词】 淀粉样变/诊断;误诊 中图分类号:R 597.2 文献标识码:A 文章编号:1009-6647(2002)06-0807-03 Analysis of Misdiagnosis in Primary Amyloidosis Li Hang ,L i Xue-w ang (Department of Nephrology ,CAMS &PUM C PUMC Hosp ital ,Beiging 100730) 【Abstract 】 Obj ective T o impro ve the diag nosis level o f pr imar y amyloido sis and analyze the causes of misdiag no sis .Methods 40cases primary amy lo idosis diag no sed in our hospital fr om 1981t o 2001w er e ret ro spectiv ely analy zed.Result 34cases w er e misdiag nosed during t he cour se o f t he disease,the m isdiagnosis r ate was 85%.L imb numbness,or thostatic hy po tesio n.co ngestiv e hea rt failur e and hepato magely ,macro glossia w ere pro minent features in most o f pr ima ry amyloido sis.Conclusion Clinicians should pay much at tent ion t o primary amy lo idosis ,because its manifestations wer e ver y co mplicated ,its pr og nosis w as po or ,and its misdiag nosis r ate w as high . 【Key words 】 A my lo idosis/diag nosis;D iag no stic er ro rs 淀粉样变性病(amy loidosis)是一种以淀粉样变的 无定形、嗜酸性物质在心脏、肾脏、呼吸道等脏器的细胞间浸润沉积所引起的疾病。淀粉样物质既可浸润全身多个脏器,也可仅局限性地浸润单个脏器,每一脏器浸润程度不同,其临床表现多种多样,误诊率高[1],为此我们分析了北京协和医院近20a 来确诊的原发性淀粉样变(Primary Amyloidosis,PA )患者的病历资料,分析确诊前误诊、漏诊的原因,以加深对该病认识,减少误诊。1 对象和方法 1.1 对象 统计北京协和医院1981～2001年间确诊的PA 40例(包括伴发多发性骨髓瘤7例)。原发性者指无以前发生的或同时合并的除多发性骨髓瘤以外的其他疾病。 1.2 淀粉样变的诊断标准 均接受病理活检,活检组织光镜下观察,HE 染色淀粉样物质呈粉红色,全部刚果红染色呈砖红色在偏光显微镜下观察到绿色双折射 物质时方确诊为淀粉样变性病。病理活检部位包括腹部脂肪、直肠粘膜、皮肤、齿龈、舌、喉、支气管、肾、肝、胫腓神经等部位。 1.3 分析内容 包括:1主要临床表现;o误诊的时间和病种;?辅助检查及组织活检;?误诊原因;?误诊医院类型;?误诊治疗和住院预后。 2 结果 2.1 主要临床表现 本组男女性别比例悬殊为32∶8。发病年龄除1例为30岁外,其他患者年龄均在40岁以上,其中50岁以上占60%。诊断时的平均年龄为5 3.7岁。PA 最常见的主诉依次为水肿、憋气及四肢麻木等,最常见的体征依次为肝大、舌大及体位性低血压,除了全身各系统特异的异常表现外,还常合并非特异性的进行性消瘦、乏力等症状。临床上受累频率最高的脏器或系统依次为肾脏28/40,70%,心脏22/40,55%及神经系统17/40,42.5%。PA 主要的临床表现和辅助检查结果如表1所示。 2.2 误诊的时间和病种 本组病例确诊时间为2～80个月,平均17.4个月,其中首诊确诊6例,误诊34例,外院首诊误诊26例,本院首诊未确诊8例,总误诊
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢淀粉样变性的临床表现是什么 导语：对于淀粉样变性的这种疾病，大家并不是很清楚的，淀粉样变性是很严重的疾病，需要及时的治疗。想要发现这种疾病，就要知道淀粉样变性的临床 对于淀粉样变性的这种疾病，大家并不是很清楚的，淀粉样变性是很严重的疾病，需要及时的治疗。想要发现这种疾病，就要知道淀粉样变性的临床表现，那淀粉样变性的临床表现是什么？这是很多的朋友都想知道的，下面就为大家简单的介绍一下，希望可以帮助到大家。 淀粉样变性的临床表现是什么？ 症状和体征是非特异性的，由所受累的器官和系统决定，常被原发疾病所掩盖，而原发疾病在淀粉样变性疑及前已致命，肾脏系统是表现最强烈的，早期仅有轻度的蛋白尿，可发展至全身水肿，低蛋白血症和大量的蛋白尿。 肝淀粉样变性有肝肿大但少有黄疸，有严重肝肿大(肝重量>7公斤)。尽管磺溴酞钠排出增加(很少呈持久性)及碱性磷酸酶增加，肝功能常正常，偶有门脉高压存在，出现食管静脉曲张和腹水。皮损引起蜡状或半透明改变。小血管淀粉样变性引起紫癜。心脏受累很常见，出现心脏扩大，难治性心衰及常见的心律失常。在几个有血缘的家系中发现心房停搏。GI淀粉样变性会引起食管动力异常，胃张力弛缓，大，小肠蠕动异常，吸收不良，出血或假性梗阻。舌肥大常见于原发性或骨髓瘤相关的淀粉样变性。质地较硬，呈对称性，非触痛的如甲状腺桥本病或里德尔甲状腺病。 因甲状腺的淀粉样变性所致，在多发性骨髓瘤的罕见病例中，淀粉样变关节病和类风湿关节病相似，少有临床表现的周围性神经病，并多有在家族性淀粉样变性及原发性或与骨髓瘤相关的淀粉样变性中常 预防疾病常识分享，对您有帮助可购买打赏