论文设计 题目抗癌药物的研究发展
摘要 Abstract 前 言 ?????????????????? 4 1、 概 述 ?????????????????? 5 2、 癌症的病因 3、抗癌药物按作用机制的分类，不良发应 ???? 6-8 3.1 、抗癌药物按作用机制的分类 ????????? 6-7 3.2 、抗癌药物的不良反应 ???????????? 8 4、抗癌药 ( Anticancer drugs ) ???????????? 8-9 5、其他抗癌药物 ???????????????? 9-10 6、 基因工程药物 ???????????????? 10 7、 纳米技术的应用 ??????????????? 11 8、 抗癌的辅助药物 ??????????????? 12 9、 结语 ???????????????????? 12 参考文献 ????????????????????? 12-14目录 5-6
摘要 癌症是当今世界上大多数国家的主要死因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗，但大多数药物只能使病情缓解，无法达到治愈的目的。虽然一些儿童的癌症或成人皮肤肿瘤有治愈或长期缓解的可能，但大多数死亡率很高而又很常见的癌症如胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌药物。近年来，各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力，希望在不久的将来能有所突破。本文的主要内容有抗癌中西药的研究对比，抗癌药物的分类与作用机制及其不良发应，其他抗癌药物等，还有纳米技术的应用和抗癌的辅助药物。 关键词：抗癌药物；研究发展；中西药对比；其他抗癌药物；辅助用药
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
三分之一以上的病人在被确诊时已经到了癌症晚期，病人5年存活的几率锐减至11%因此，当今年4月份一个用来治疗肾癌的革新产品获得批准时，Loran医生如释重负。Oncophage是个癌症疫苗，防止癌症复发的时间或可长达两年，由美国创业企业Antigenics 开发。 但是，美国人恐怕没有这么幸运。Loran在莫斯科行医，而俄罗斯目前是世界上惟一一个批准Oncophageh市的国家。有关Oncophag的试验数据还没能让美国食品药品监督管理局（FDA信服。为此，Antigenics公司必须实施另外一项临床试验，这项试验将花费8~10年的时间和5亿美元的费用，而这远远超出了Antigenics 公司所能。这个例子也从另一个侧面反映出目前抗癌药开发所面临的困境。 自美国总统尼克松在1971年向癌症宣战以来，美国政府已经为肿瘤学研究投入 了750多亿美元的资金，制药企业在这方面的投入规模更是惊人。然而，在过去30 年里，癌症的死亡率仅仅下降了7%左右，其中大部分进展是在最近几年中取得的。 现在，每天仍有1，500名美国人死于癌症，美国为此每年付出2，100亿美元的代价，并且这个数额还在继续攀升。预计在今后10年里，癌症将超越心脏病，成为美国的第一大杀手。 对于这种令人失望的结果，当然可以用许多似是而非的理由解释，例如癌症的复杂性。但是，越来越多的研究人员、制药公司以及病人却将其中的一个重要原因归咎于FDA他们抱怨说，在评价新一代抗癌药物上，FDAO然在使用陈旧和过于严 格的方法，而不是想尽一切可能的办法让病人用到疗效更好的药物。 自2005年以来，FDA比准了18个抗癌新药，其中许多新药属于突破性产品。但是, 在制药公司正在研发的抗癌药物中，有数百种将永远进不了市场，因为企业开发者无法（或者不愿意）投入必要的财力和精力招募病人开展试验，以获取可以让监管部门接受的研究数据。 塔夫茨大学的一项研究发现，只有8%勺实验性抗癌药物最终得到了FDA勺批准, 而治疗其他疾病的新药的这一比例高达20%。 事实上，FDA也明白存在的问题。为此，FD/在2004年大张旗鼓地宣布了一项名为关键路径计划”（The Critical Path Ini tiative ，CP I）的行动，要让临床试验 变得更加有成效。但是，这项行动从一开始就没有得到多少资金的支撑，后来干脆杳无音讯。 在FDA外部，学术机构和制药行业的科研人员提出通过创新思路对药物开展常规评价，他们抱怨FDAi于保守，在采纳新方法上裹足不前。 FDA勺小心翼翼或许有着深思熟虑的成分，毕竟万络事件引发的铺天盖地的批评
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。 三、进展 近十年来在我国的抗癌药物研究领域没有特别有效的特效药，主要原因在于新药研究的成本加大和研究年限的增长。研究方向基本上对准对已有的药物进行改良、以及治疗手段的改进。在对药品改良方面，我国研究成果比较显著。[2]-[7]如改良多烯紫杉醇、物卡莫氟、盐酸吉西他滨、泰克地那林、达卡巴嗪、丙卡巴肼等的合成。在用药联合技术上也有进步，如进一步明确抑瘤宁体外抗肿瘤作用。还有治疗手段的改进以及新发现，如抑制端粒酶的活性、小分子靶向药物等。 紫杉醇是迄今为止人类发现唯一具有将细胞停止在G2晚期和M期，阻止癌细胞增殖的抗癌药物。它是从红豆杉提取分离而得，因其资源少，分离难度大，所以远远不能满足市场的需求。开发一条合成路线少，操作简单的方法，有广阔的发展空间。[8]南鹏娟、姜茹等人通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链。这个方法简单，易操作，能满足市场开发要求。有望将紫杉醇推向工业化方向发展，给癌症病人带来福音。 随着科研人员研究的不断深入，科学家们逐渐放宽视线。有抗癌药物单用到联合使用，最大限度的挖掘了药物的治疗价值。某些药物在两种或多种药物联用
STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展 摘要信号转导与转录激活因子（STATs）是一类发挥信号转导和转录因子调节作用的蛋白质家族，它们可以作为信号转导分子和转录调节因子参与到细胞因子和生长因子对于正常细胞的调控作用中。STATs的异常激活，特别是STAT3激活，和多种人类恶性肿瘤相关联。信号转导和转录激活因3(STAT3)为细胞内重要的信号转导蛋白，与肿瘤的发生发展密切相关，抑制STAT3的过度的表达为治疗肿瘤的手段之一。分别从肽和拟肽类、天然产物类以及虚拟筛选技术发现的小分子这几个方面对目前已报道的STAT3抑制剂的抗肿瘤活性及其构效关系的研究进展进行综述。 关键词信号转导和转录激活因子3; 抗肿瘤活性;构效关系；展望 前言 信号转导和转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能的胞浆蛋白，可与不同的细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因的转录。作为STAT家族成员之一的STAT3 因具有多种重要作用( 如可调节细胞生长、分化和程序性死亡以及血管形成等) 而备受研究人员关注。近来研究显示，在正常生理状态下，STAT3 蛋白的激活受到严格控制; 而在多种肿瘤( 如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋
巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等) 的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达[1]。研究人员发现，利用RNA干扰技术，可抑制结肠癌细胞中STAT3 的表达，促进结肠癌细胞凋亡。由此证实，人类STAT3可作为癌症治疗的重要靶点[2]，原因是STAT3被激活后可产生免疫抑制作用，抑制STAT3的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖，还可增强机体对肿瘤的免疫能力。 机制研究显示，STAT3为表皮生长因子受体( EGFR) 信号传导途径、由白介素-6(IL-6)介导的JAK-STAT3途径和由src基因介导的信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚的“焦点”，其被激活后，可发生二聚化并易位到细胞核内，然后与靶基因［包括bcl-xl、bcl- 2、cyclin D1、c-myc 和mcl-1基因以及血管内皮生长因子(VEGF)、IL-10、IL-2和转化生长因子-β(TGF-β)等的基因］启动子上的特定位点结合，从而调节靶基因的表达。 干扰素、白介素等细胞因子或EGF R等生长因子与各自受体结合后可活化Janus激酶(Janus kinase,Jak)及信号转录因子与活化子(signal transducer and activator of transcription，STAT),STAT入核后参与基因转录,调控细胞增殖.分化、免疫调节等过程。研究表明该通路在许多实体瘤和血癌中活动旺盛, STAT3常因变异而组成性活化, 可通过促进原癌基因表达而诱导细胞增殖、血管生成和转移。 与其他STAT成员结构相似，STAT3 可分为6 个部分: N 端的氨基酸保守序列、螺旋区、DNA 结合域、连接区、Src 同源2( Src homology 2，SH2)结构域和 C 端的转录活化区[3-4］。STAT3 抑制剂的抗肿瘤机制主要包括: 1)抑制STAT3-STAT3 二聚体的形成; 2) 抑制STAT3 磷酸化; 3) 抑制STAT3 与靶DNA 在细胞核内的结合。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：
顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治