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GM-CSF功能、炎症、抗体药物

GM-CSF功能、炎症、抗体药物
GM-CSF功能、炎症、抗体药物

GM-CSF功能、炎症、抗体药物

GM-CSF一种糖蛋白,最早被定义为一种造血生长因子,能刺激骨髓前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞(1)。随着研究深入,发现了GM-CSF更多的功能。COVID-19让临床科研,生物制药,免疫学家们,再次关注GM-CSF(2)。

GM-CSF功能

1. 肺巨噬细胞稳态

巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF,参与了前体细胞产生单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞)。

GM-CSF在健康人血液中基本检测不到(3)。GM-CSF是肺泡中的一个关键稳态因子,低水平情况下,用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持(4),在GM-CSF 缺失的情况下,产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷,增加肺部感染几率。

2. 参与炎症

GM-CSF由上皮细胞和白细胞(比如特定Th细胞亚群)等分泌,GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答中起两个作用:1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型(旁分泌/自分泌功能);2.控制“紧急骨髓生成”,将祖细胞分化为髓系细胞,扩增和动员到炎症部位(内分泌功能)。

活化的髓系细胞分泌活性氧,表达较高水平的促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF)和多种趋化因子(如CCL2、IL-8、CCL17,分别分别能吸引单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)。产生GM-CSF的CD4T辅助细胞(TH细胞)通过激活促炎髓系细胞并将其招募到炎症部位来增强免疫反应。有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道(5)。

GM-CSF与疾病

GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤,并促进其他致病细胞因子的产生,“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应,促进疾病。该网络是一个正反馈回路,涉及单核核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间,相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子,该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF,它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。

GM-CSF促炎症效应参与了一些列炎症性疾病:COVID-19 的急性呼吸窘迫,CRS,噬血细胞淋巴组织细胞增生症(PHP),移植物抗宿主病(GVHD),心血管疾病。

产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。

COVID-19

20%的COVID-19会进展到ARDS,病情危重。细胞因子风暴(GM-CSF水平升高,且具有重要作用),炎性髓系细胞大量浸润到肺(特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞),产生类似于巨噬细胞激活综合症。

抗体药物及适应症

人源化抗体

人源化抗体 人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体通过基因克隆及DNA重组技术等进行改造,重新表达的抗体,其大部分氨基酸序列为人源序列取代,基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性,同时又降低了其异源性,有利应用于人体。然而,即使通过嵌合抗体技术把C区替换,人源化抗体V区的互补决定区(CDR)和框架区(FR)也仍有可能诱导相当强的抗体反应。因此,研究者开始着手将部分CDR和FR区也改造为人抗体序列,以便能进一步提高抗体的人源化程度,降低药物抗体反应发生的可能。经过数年的研究和改进,人们已经创建并完善了以重构抗体、表面重塑抗体、去免疫化抗体和链替换抗体等为代表的多种人源化抗体技术。 人源化抗体技术 重构抗体 重构抗体是由异源抗体中和抗原结合相关的残基与人抗体重新剪接构建的抗体,包括互补决定区移植、部分互补决定区移植和特定决定区转移。构建重构抗体的流程:①克隆分析亲本鼠单抗的V区基因,确定CDR和FR区;②通过数据库检索比对及辅助计算机分子模拟等,找出有最大同源性的人FR 区模板;③确定需要保留和改变的关键残基,经基因合成、真核表达、检测实际结合效果后,对需要保留和改变的关键残基进行相应的修正;④最终获得高亲和力的、具有与亲本鼠单抗相同抗原结合表位的人源化抗体。 表面重塑抗体 表面重塑抗体是通过对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造而获得的人源化抗体。表面重塑抗体的库构建流程:①首先在结构数据库中寻找鼠源的最大同源性蛋白,利用相应的软件并采用分子三维结构分析的方式确定表面残基的位置;②在公用数据库中寻找最大同源性的人抗体序列,在相应的表面残基位置上尝试替换为相应的人抗体残基(替换中要兼顾考虑被替换残基的侧链匹配情况和与CDR是否在空间上紧邻);③确定替换后的残基种类,即可采用定点突变或基因合成等方法获得

金属抗癌药物的应用和发展

金属抗癌药物的应用与发展 摘要:癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手,而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用,并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述,并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词:金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现,许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性,并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此,通过对其作用机理和构效关系的研究,设计合成高效、低毒的金属抗癌药物,可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质,以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来,铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名,顺铂的综合评价(疗效、市场等)位居榜前,列第二位。另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂(Cisplatin) 顺铂(Cisplatin)是顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,分子式是cis—Pt[(NH3)C12],相对分子质量为300。其结构式为:

顺铂作为一种广谱抗癌药物,在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来,60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性,于1978年首先在美国批准临床使用,并迅速成为治疗癌症的佼佼者(现在临床采用的联合化疗方案中,70—80%以顺铂为主或有顺铂参与配位,是治疗癌症的首选药物之一)[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物,它不但对癌症的治疗带来了一次革命,而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷,使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT,受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状,才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选,研究发现:当配体被较大的有机基团取代时,顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时,利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂(Carboplatin)和奈达铂(Nedaplatin) 卡铂是1,1—环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称,是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt(NH3)2CBDCA。其结构式为: 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有:(1)化学稳定性好,溶解度比顺铂高16倍;(2)毒副作用低于

重组抗人PD-1人源化单克隆抗体说明书

K E X I N科昕生物 北京科昕生物科技有限公司 重组抗PD-1全人单克隆抗体(细胞培养级别) Recombinant anti-Human PD-1 Functional Monoclonal Antibody (Cell Culture Grade) 产品说明: PD1 全人单抗可以有效地封闭PDL1 和PD1 的结合,并且不会引起 HAMA 反应(人抗鼠抗体反应)。PD1 的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受,也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。PD1 是激活的T细胞、B 细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2 结合,抑制T 细胞增殖和细胞因子分泌,影响细胞治疗的效果。近来研究发现,DC 细胞含有PDL1,DC‐CIK 联合治疗时,PDL1 可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD‐1 主要在活化的T、B 和NK 等细胞上呈诱导性表达,PD‐1 有PD‐L1(B7‐H1,CD274)和PD‐L2(B7‐DC,CD273)两个配体。PD‐L1 广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD‐L2 仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD‐1 随T 细胞活化程度逐步上调表达,与PD‐L 结合后引发抑制信号的产生,致使效应性T 细胞失能并及时进入凋亡。 本产品系由单克隆细胞株表达并高度纯化后的抗体经超滤换液分装制成。 本产品为无菌澄明液体,由含有 10mM PBS pH为 7.2的蛋白溶液经0.2um过滤后分装。 规格参数: 货号:kx10-1 体积:50ul/500ul/1ml 浓度:1mg/ml. 质量控制: 纯度:经高效液相色谱(SEC-HPLC)和SDS-PAGE检测,纯度大于98.0%. 内毒素:小于1EU/mg. 使用说明: 建议长期-80℃分装保存,无菌条件下操作,避免污染。 具体用量需通过预实验确定。 1

抗体药物的研究现状和发展趋势

一、研究现状 1.抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺,而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清,主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效,但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用,因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性,因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年,美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤,治疗后患者病情缓解,瘤体消失,这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年,美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场,用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加,鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初,抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性,在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反应,从而降低疗效,甚至可引起过敏反应。因此,一方面在给药途径上改进,如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少,也增强了疗效;另一方面,积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来,随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明,DNA 重组技术开始用于抗体的改造,人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能,还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代,即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比,基因工程抗体具有如下优点:①通过基因工程技术的改造,可以

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病,尽管现有治疗手段取得了一定疗效,但多数肿瘤患者生存时间有限,缺乏有效的可以治愈的药物,亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中,医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险,所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外,还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展,一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现,呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点;肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变,这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此,传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜,需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述,重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题,旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时,还应当参照国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》(GCP)要求进行,对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究,抗肿瘤生物制品也可参考部分内容,不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究,由于非细胞毒类药物(如信号传导抑制剂,生物反应调节剂,激素类等)是目前新药开发的主要方向,本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识,不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况,申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是,抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展,很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响,因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法,并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究,为后期研究给药方案的设计提供数据支持;Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究,如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等,同时也观察安全性;Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况,为获得上市许可提供足够证据。 需要指出,这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中,尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待,但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分,同样,部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据,试验周期较长,因此可以采用探索的开发模式,按照预定的中期分析计划,依据不断积累的信息,对临床试验方案进行调整。

人源化单克隆抗体的构建技术

人源化单克隆抗体的构建技术 摘要:单克隆抗体从问世到现在已广泛应用于临床,经历了一段曲折的发展历程。其中人源化抗体是一个重要的里程碑,并伴随着一系列重大的技术革新,如PCR 技术、抗体库技术、转基因动物等。抗体技术从最初的嵌合抗体、改型抗体逐渐发展为今天的人源化抗体。本文综述了人源化单克隆抗体的构建技术。 关键词:人源化,单克隆抗体,构建 从20世纪70年代英国学者Milstein和德国学者Kohler利用细胞融合技术首次成功地制备出单克隆抗体以来[1],单克隆抗体在医学、生物学、免疫学等诸多学科中发挥了巨大的作用。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构关系,还可用于分离、纯化特定分子抗原,甚至用于临床疾病的诊断和治疗等。然而,单克隆抗体技术在临床治疗应用中的进展却很慢,主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的,而鼠源性单克隆抗体应用于人体治疗时存在诸多问题:一是不能有效地激活人体中补体和Fc受体相关的效应系统;二是被人体免疫系统所识别,产生人抗鼠抗体(human antigen mouse antibody,HAMA);三是在人体循环系统中被很快清除掉。因此,在保持对特异性抗原表位高亲和力的基础上进行人源化改造,减少异源抗体的免疫原性,成为单克隆抗体研究的重点[2]。随着对抗体基因的研究和DNA分子重组技术的应用,通过基因改造获得特异性抗体成为可能。1989年Huse等首次构建了抗体基因库,从而使抗体的研究从细胞水平进入到分子水平,并推动了第3代抗体—基因工程抗体技术的发展。至此,抗体的产生技术经历了三个阶段:经典免疫方法产生的异源多克隆抗体;细胞工程产生的鼠源单克隆抗体及基因工程产生的人源单克隆抗体。 人源化抗体就是指抗体的可变区部分(即Vh和Vl区)或抗体全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。人源化抗体的形式也从最初的嵌合抗体、改型抗体等逐步发展为今天的人源化抗体。 1 嵌合抗体的构建 抗体分子与抗原结合特异性由L链和H链V区决定,抗体C区可作为异源蛋白诱发免疫反应,产生抗小鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA)。将小鼠单克隆

1.常用抗菌药物的分类

1.常用抗菌药物的分类

常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构,抗菌谱,以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别,又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等,以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些?它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例,青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青

霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类,还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的,又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用,逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性,做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后,又出现了广谱的青霉素类药物,比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后,它就有一个氨基,所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同,分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉,第二代头孢菌素,比如头孢呋辛,以及第三代头孢菌素,头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等,还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型 的β- 内酰胺环抗菌药物,比如β- 内酰胺酶

药物代谢动力学完整版

药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程:肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点:①顺浓度梯度转运②无选择性,与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点:①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括:主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点:①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括:①易化扩散类似于主动转运,但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些,各有何特点? 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程,是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点: ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制; ②生物样本中的药物分析方法干扰较多,较难建立; ③由于试验个体间的差异,导致试验结果差异较大; ④整体动物或人体研究所需药量较大,周期较长。 2. 在体肠灌流法:本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法:该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞,并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点: ①Caco-2细胞易于培养且生命力强,细胞培养条件相对容易控制,能够简便、快速地获得大量有价值的信息; ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞,同源性好,可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运; ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达,因此更接近药物在人体内吸收的实际环境,可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制; ④可同时研究药物对粘膜的毒性; ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点: ①酶和转运蛋白的表达不完整,此外来源,培养代数,培养时间对结果有影响; ②缺乏粘液层,需要时可与HT-29细胞共同培养。

抗体药物现状与产业发展前景

抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生),因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年,抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺,而是在曲折中前进(图1)。第一代抗体药物源于动物多价抗血清,主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效,但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用,因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性,因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年,美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤,治疗后患者病情缓解,瘤体消失,这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年,美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场,用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加,鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初,抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性,在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反应,从而降低疗效,甚至可引起过敏反应。因此,一方面在给药途径上改进,如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少,也增强了疗效;另一方面,积极发展基因工程抗体和人源抗体。

抗癌药物的研究发展历程

抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载,但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的[1],美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤,增强了用药物治疗肿瘤的信心,逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选,找到了有抗癌活性的物质达数十种,60年代已累集了丰富的资料,研发出20多种有效的抗癌药物,对7~8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果,并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展,在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述,笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾,不可能做到全面,只选择性地整理史料,供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前,我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴,科研人才奇缺,对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病,抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军,抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上[2],有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务,那时笔者刚从前苏联留学归国不久,在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划,抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中,许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代,那时倡导解放思想,科学研究搞群众运动,抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查,广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药,群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃,发现了不少苗子药。1966~1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮,即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术(亦称六匹马)的研究,取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段,经过十多年的实践,积累了不少知识和经验,为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期,在全国改革开放形势的推动下,国际交往增加,不少人有机会到国外去访问考察,进行合作研究,参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向,学者

危重患者抗生素的药代动力学

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.020.009作者单位:100088北京, 第二炮兵总医院呼吸及重症医学科危重患者抗生素的药代动力学 张娟娟 王英 张睢扬 ?摘要? 危重病患者的高病死率仍是目前全球范围重症监护医师面临的重大挑战,有效的抗生素疗法对挽救这类患者的生命至关重要三然而,危重病患者病理生理学的变化常引起抗生素药代动力学性质发生改变,如未合理调节给药方案将导致耐药性的出现或治疗失败三基于危重病患者体内药代动力学性质的改变和抗生素的物理溶解性,探讨给药剂量调节的一般推荐方案三 ?关键词? 危重病患者; 药代动力学;抗生素;剂量调节P h a r m a c o k i n e t i c s f o r a n t i b i o t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s Z HA N GJ u a n -j u a n ,WA N GY i n g ,Z HA N GS u i -y a n g .R e s p i r a t o r y I n t e n s i v e D e p a r t m e n t ,t h eS e c o n d A r t i l l e r y G e n e r a l H o s p i t a lo f C h i n e s eP e o p l e s L i b e r a t i o nA r m y ,B e i j i n g 100088,C h i n a ?A b s t r a c t ? E f f e c t i v ea n t i b i o t i c t r e a t m e n t o f c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s r e m a i n sas i g n i f i c a n t c h a l l e n g e t o i n t e n s i v i s t sw o r l d - w i d ew i t h p e r s i s t i n g h i g hm o r t a l i t y a n dm o r b i d i t y r a t e s .P a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s c a n o c c u r i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t st h a tc a na l t e r ea n t i b i o t i c p h a r m a c o k i n e t i c .I n a p p r o p r i a t ea n t i b i o t i ct h e r a p y w i l l l e a dt ot h ee m e r g e n c eo fr e s i s t a n c eo rt r e a t m e n t f a i l u r e .B a s e d o nt h ea l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s o f a n t i b i o t i c s a n d t h e i r s o l u b i l i t y c h a r a c t e r i s t i c s t o p r o v i d e d o s i n g r e c o mm e n d a t i o n s f o r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? C r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ;P h a r m a c o k i n e t i c s ;A n t i b i o t i c ;D o s e s a d j u s t m e n t 危重症患者机体病理生理学发生的显著变化明显影响抗生素的药动学和药效学行为,这些改变使抗生素的应用复杂化三本文探讨危重患者中影响体内药动学行为的相关病理生理学机制二优化抗生素在危重症感染患者治疗中的应用和常见抗生素的药动学特性三 1 危重患者抗生素的药代动力学变化1.1 危重患者体内病理生理改变及对表观分布容积(V d )及清除率(C L )的影响 危重患者会引起机体内环境的变化,从而影响药物的药动学和药效学行为 [1-3] 三为了优化抗生素在危重患者治疗中的应 用,我们必须清楚重症患者相关病理生理机制及其对V d 与C L 的影响三以脓毒血症性休克为例阐述其病理生理的改变及V d 与C L 变化三 脓毒血症性休克第一阶段即动脉血管扩张,心 脏输出量增加而外周血管阻力降低三伴随心脏输出量的增加,其药物的C L 增加三随后,感染性休克的典型特征出现,即心脏输出量降低与低血压,血液动力学的改变对于药物的分布可能有着重要影响三在 暖休克阶段,重要脏器灌注不足,如脑二肺,而外周组织及次要器官由于外周血管扩张和心脏输出量增加导致灌注增加三重要脏器低灌注使药物分布及靶器官或靶组织药物浓度降低三 外周组织灌注降低发生于脓毒血症性休克的第二个阶段三而低灌注将导致治疗浓度降低三V d 值增大,可见于血液动力学改变二水肿及毛细血渗出增 加的患者,即使到达组织间隙的液体增加(即第三空间),但因药物被稀释从而使靶组织浓度降低三对于时间依赖性抗生素,改变药物用法,如持续灌注与延长输注时间,在重症患者靶组织可达到较高的血药 浓度及T>M I C 值[4-5] 三J a r u r a t a n a s i r i k u l 等[6]对比 了亚胺培南2h 或0.5h 给药时呼吸机相关性肺炎患者体内的T>M I C 时间, 结果显示,延长亚安培南给药时间2h ,可明显增加T>M I C 的时间 (77.8%,0.5h 给药时间为44.1%,M I C =2m g /L )三当M I C=4m g /L 时,亚胺培南2h 给药时间仍>60%,是0.5h 给药时的3倍三 在脓毒血症休克的后期,由于显著的血液分流 会导致肾衰竭或肝衰竭三组织的低灌注可能会影响 到药物的分布,引起一些抗生素分布容积的降低三随着脏器的衰竭,抗生素C L 降低, 从而引起抗生素四 7451四国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期 I n t JR e s p i r ,O c t o b e r 2013,V o l .33,N o .20

抗癌药物

抗癌药物的发展历史,现状及趋势 5071109116 武杰一、抗癌药物发展历史 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载,但进行系统的科学研究一般认是从20世纪40年代开始的,美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤,增强了用药物治疗肿瘤的信心,逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选,找到了有抗癌活性的物质达十,60年代已累集了丰富的资料,研发出20种有效的抗癌药物,对7~8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果,并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展,在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法,早在几百年前,不发达的医学科学不能对当时肿瘤的有解释时,中草药是治疗肿瘤的主要药物。 在20世纪初,西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多,于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物,该药物沿用至今,即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些,但总要分裂的,于是化疗也会杀死大量的正常细胞,这成为化学药物的必然困境。包括激素药物、栓塞类药物,都具有与化学药物相似的问题。 在西方化学药物研究举步不前的时候,中国开始研究中成药物治疗肿瘤,当时认为肿瘤是毒,所以采用中医中的“以毒攻毒”法,用斑蝥、蟾酥、蜈蚣、全蝎等的提取物制成了大量的抗癌中药。 80年代,证明癌并非毒,而是自身细胞变化产生的,可是具体变化还不清楚,在当时中医药的提取和制药技术不成熟,研究的抗癌药物治疗率非常低,所以为此就出现了用于增强肿瘤病人抵抗力的保健品,保健品使用的是灵芝、雪莲、人参、冬虫夏草、硒蛋白等。当然保健品对肿瘤细胞本身是没有意义的。 90年代是我国药品发展的重要时期,肿瘤的研究取得了很大的发展,人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白,如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶、Caspase 蛋白等。于是开始研究能控制或破坏这些蛋白的药物,这也是当前中药中比较普遍的抗癌药物。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的,药物破坏了部分蛋白,基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充,于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。 2000年后,临床中出现了针对个别基因的治疗药物。目前的医学研究确定癌细胞是很多个基因一同变异的,恢复个别基因不能解决根本问题,所以单基因治疗的药物有效率较低,通常所说的基因疗法都是指单基因治疗,是基因治疗肿瘤中最不成熟的治疗手段。 二、抗癌药物现状 我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有200种,其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在100种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类:烷化剂,如氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类;抗代谢药,如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物;抗肿瘤抗生素;植物类抗肿瘤药(或称来自天然药物的抗肿瘤药);激素类;金属铂类;其它抗肿瘤药;辅助抗肿瘤类药;免疫调节剂(免疫增强剂类)。前7种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上,后两种适应证较多,在治疗其它疾病中也广泛采用。 2003年5月出版的《新编药物学》(第十五版)第十九章共收载了抗肿瘤药6大类74种

抗体药物的临床应用

抗体药物的临床应用 以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程药物近年来取得了突破性进展,并成功应用于临床。一方面,随着功能基因组学与蛋白质组学的研究进展,将发现与确定越来越多新的与疾病相关的分子靶点,而与这一发展相适应的、具有高度特异性、针对疾病相关分子靶点的抗体药物将被陆续研制成功;另一方面,抗体药物用于癌症、心脑血管疾病、病毒感染以及类风湿性关节炎等疾病的治疗,受到广泛关注。日前,在由中国工程院医药卫生学部和中国医药生物技术协会共同在深圳主办“抗体靶向药物研究与临床应用研讨会”上,多位专家学者详细阐述了这一前沿领域中的成绩、问题和未来发展方向,共同推动我国抗体药物研究与临床应用的发展。 自抗体被发现以来,人们有计划地对抗体基因序列进行改造,使抗体及其相关产品在多种疾蓑病诊断和治疗中发挥着重要的作用.简述了抗体改造研究经历的3个不同阶段,即免疫血清学研究阶段、单克隆抗体研究阶段和基因工程抗体研究阶段,以及抗体的研究现状。 抗体在疾病的诊断、治疗和预防中发挥着重要的作用.抗体的2条重链和2条轻链根据氨基 酸序列变化程度分为V区和C区,其抗原结合特异性主要由V区中高度变异的超变区决定,3个超变区共同形成1个抗原决定簇互补的表面,故又称为互补决定区(complementarity dewrminingregion,CDR).抗体的改造研究过程经历了免疫血清学研究、单克隆抗体研究和基因工程抗体研究3个不同阶段。 开发多功能抗体 正如沈倍奋院士所言,制备双功能和多功能抗体是对治疗性抗体进行结构改造的重要途径之一。我国研究人员目前在这方面取得了令人可喜的进展。 SM-FL双功能抗体SM5-1是一个新的具有高度特异性的肿瘤靶向治疗单抗。Flt3配体(FL)是一种能够刺激早期造血的细胞因子,可促进树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞的增殖、分化和成熟。为了克服单抗用于恶性肿瘤治疗中出现的肿瘤不能彻底治愈的问题,第二军医大学肿瘤研究所郭亚军教授说,他们设计构建了SM5-1人源化抗体和FL的双功能抗体分子,并使其在CHO细胞中获得了高效表达。 体外实验表明,SM-FL双功能抗体具有与FL相似的扩增人脐血CD34+细胞的作用,并能有效地诱导人肝癌细胞、黑素瘤细胞凋亡,提示所构建的双功能抗体同时具有SM5-1单抗和FL的双向功能。深入研究表明,与单纯应用SM5-1单抗或/和FL相比,双功能分子的抗肿瘤作用明显增强,更为重要的是,双功能抗体激发机体产生了有效的抗肿瘤特异性主动免疫反应,使机体产生对肿瘤的“特异性免疫力”,对肿瘤复发有良好的预防作用。 郭亚军教授强调,这种治疗药物模式亦可应用于其他的抗肿瘤单抗,使其治疗效果显著增加。 (scFv)2VH型单链抗肿瘤三特异抗体北京安波特基因工程技术有限公司王祥斌博士等将抗CEA单链抗体、抗CD3单链抗体和抗CD28单域抗体串联融合,构建了一种(scFv)2VH型单链抗肿瘤三特异抗体(抗CEA/CD3/CD28scTsAb)。由于提供辅刺激信号的抗CD28单域抗体亲和力较弱,该三特异抗体有可能克服非

人源化抗体

人源化抗体 中文名称:人源化抗体 英文名称:humanized antibody 其他名称:互补决定区移植抗体 定义:将小鼠抗体分子的互补决定区序列移植到人抗体可变区框架中而制成的抗体。此抗体可明显降低由鼠源单克隆抗体所致的人抗鼠抗体反应。 概述 人源化抗体就是指抗体的可变区部分(即Vh和Vl区)或抗体所有全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。 人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体和全人源化抗体等几类。 嵌合抗体 嵌合抗体是利用DNA重组技术,将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中,转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体,这样表达的抗体分子中轻重链的V区是异源的,而C区是人源的,这样整个抗体分子的近2/3部分都是人源的。这样产生的抗体,减少了异源性抗体的免疫原性,同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。 改型抗体 改型抗体也称CDR植入抗体(CDRgraftingantibody),抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域,直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区,替代人源抗体CDR,使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性,同时减少其异源性。然而,抗原虽然主要和抗体的CDR接触,但FR区也常参作用,影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后,这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区,可能改变了单抗原有的CDR构型,结合抗原的能力会下降甚至明显下降。虽然目前已能对抗体进行分子设计,在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基,如配置得当,其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当,但人化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力。 表面重塑抗体 表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域,在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换;另外,所替换的区段不应过多,对于影响侧链大小、电荷、疏水性,或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区(CDR)构象的残基尽量不替换。 全人源化抗体 全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术,将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化的目的。

抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则

附件 抗菌药物药代动力学/药效学研究 技术指导原则

目录 目录 (2) 一、概述 (3) (一)抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3) (二)抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3) (三)依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5) (四)抗菌药物PK/PD研究的特点 (6) (五)抗菌药物PK/PD研究策略 (6) (六)本指导原则的目的及应用范围 (8) 二、非临床阶段的PK/PD研究 (8) (一)体外研究 (8) (二)体内研究 (12) (三)感染动物PK/PD研究 (14) 三、临床阶段的PK/PD研究 (15) (一)PK研究 (15) (二)PD研究 (19) (三)临床PK/PD关系建立 (19) 四、PK/PD研究的应用 (24) (一)PK/PD研究应用于研发决策 (24) (二)PK/PD研究应用于I期临床试验 (25) (三)PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25) (四)PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26) (五)上市后研究 (29) (六)PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29) (七)PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31) 五、PK/PD研究注意事项 (33) (一)PK/PD研究局限性 (33) (二)PK/PD研究报告格式及要求 (37) 六、名词解释 (39) 七、参考文献 (42) 附....................................................................................................... - 47 -

人源化单克隆抗体的研究进展

论人源化单克隆抗体的研究进展 *** (生物工程一班生命科学学院 ***大学哈尔滨 150080) 摘要:自从单克隆抗体问世至今已广泛应用与临床治疗,然而鼠源性单克隆抗体在临床治疗中会产生人抗鼠抗体反应,从而使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。随着基因工程技术和抗体工程技术的迅速发展,人源性单克隆抗体开始快速发展而逐渐代替鼠源性单克隆抗体。本文将就人源化单克隆抗体的构建以及其在临床治疗方面的应用进行综述。 关键词:单克隆抗体人源化临床治疗 Theory humanized monoclonal antibody research progress *** (The 1st class of Bioengineering , College of Life Science, *** University, Harbin, 150080) Abstract: Since the advent of monoclonal antibody has been widely applied in clinical treatment, but the mouse source sex monoclonal antibodies in clinical treatment will produce people resistance to mouse antibody response, so that the rat source sex monoclonal antibody application are highly limited. Along with the genetic engineering technology and the rapid development of antibody engineering technology, humanized sex monoclonal antibody began to rapid development and gradually replaces the rat source sex monoclonal antibody. This paper will review humanized monoclonal antibody construction and the application of clinical treatment in this article. Keywords: monoclonal antibody humanized clinical treatment 1975年。Kohler和Milstein将小鼠骨髓瘤细胞和经免疫的小鼠脾细胞融合,形成了可产生单克隆抗体的杂交瘤细胞,该细胞机能产生抗体,又可无限增殖,从而创立了单克隆抗体杂交瘤技术[1],此后单抗药物开始迅速发展并广泛应用于临床。1982年,Philip Karr 将第一株抗独特型单抗(anti- ld) 应用于B细胞淋巴瘤的临床治疗并取得成功[2],使得治疗性抗体的研究很快成为生物医药的热点,许多以单克隆抗体为研究对象的公司相继成立。然而,鼠源性单克隆抗体应用于人类有较强的免疫原性,能诱发人抗鼠抗体( Human ant-i mouse antibody, HAMA) 反应,引起强烈的免疫排斥反应[3],而且鼠源性单克隆抗体不能有效地激活人体的生物效应功能,因此限制了其临床应用。这使研究学者意识到研制鼠源性单克隆抗体人源化或完全的人源性抗体才有可能减少或避免HAMA反应并提高疗效。然而反复实验证明, 杂交瘤技术不能提供稳定分泌人抗体的细胞株。直到80年代末期,随着分子生物学研究的深入,在抗体基因工程研究领域相继出现了一

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