纳米药物特点及其分析方法
纳米科技作为一种新兴的科学和技术，它的基本涵义是在纳米尺（10-9-10-10）范围内认识和改造自然，通过直接操纵和安排原子、分子，创造新物质。纳米技术的出现标志着人类改造自然的能力已延伸到原子、分子水平，表明人类科学技术已进入一个新时代———纳米时代。纳米技术被国际上公认为21世纪最有前途的科学领域之一。纳米技术的诞生是以扫描隧道电子显微镜和原力显微镜的发明为先导的。1981年美国IBM公司在瑞士苏黎世实验室工作Binning和Rohrer博士发明了扫描隧道电子显微镜，并因此获诺贝尔物理奖。纳米不仅是一个空间尺度上的概念，而且是一种新的思维方式，即生产过程越来越细，以致在纳米尺度上直接由原子、分子排布制造具有特定功能的产品。纳米科技是一门多学科交叉的基础研究和应用研究密切相联系的高新科技，如纳米材料学、纳米电子学、纳米机械学、纳米化学和纳米生物学等。
纳米药物的定义
当物质加工到纳米尺寸时，它的粒子尺寸已接近光的波长，同时粒子还具有很大的表面积，使得它具有一些特殊效应，如量子尺寸效应、小尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应，而且在光学、磁学、电学、化学及生物学方面表现出许多特殊性质。这种特性既不同于微观原子、分子，也不同于该物质在整体状态时所表现的宏观性质。随着纳米技术的发展，新的纳米材料不断研制和开发出来。纳米微粒表面具有很强的活性，具有特殊的光学、热学、力学和磁学特性，有大量的界面或自由表面，各纳米微粒间存在着或强或弱的相互作用。这些特点使纳米材料具有小尺寸效应和界面效应，表现出许多优异性能和全新的功能。随着新纳米材料的开发和利用，纳米科技已经渗透到物理、化学和生物等领域，同时人们也预见到在医药学方面，纳米科技将有巨大的发展潜力。2002年12月，美国国家健康研究院宣布进行一项为期4 年的纳米科学和纳米技术应用于医学的研究计划。该计划的提出促成了纳米医学这一新领域的形成。广义上，纳米医学是指将分子器械和人体分子生物学知识应用于诊断、治疗、预防疾病和外伤、减轻疼痛，并且保护和提高人体健康的过程。简而言之，纳米医学就是将纳米技术应用于医学领域。纳米材料在医学中的应用目前看来最有意义和前景的领域主要包括18个方面，其中大部分领域有可能发展形成纳米药物。纳米药物一词虽然在国际
和国内文献中频繁出现，并且作为关键词被列出和检索，但是尚未见到它的严格定义。根据文献中有关内容的阐述，纳米药物是指在疾病的诊断、治疗、预防以及提高和保护人体健康方面以药物形式所使用的一类纳米材料。
纳米药物的主要特点
纳米材料具有某些特殊的效应，如量子尺寸效应、界面效应和宏观量子隧道效应等，在生物学方面表现出许多特殊性质，如良好的透过性、较大的溶解性和吸附性等。因此纳米药物作为一种纳米材料将会具有某些不同于传统药物的优异特性。
首先，由于纳米微粒的超小体积和巨大比表面，纳米药物具有较高的载药量，容易穿透血管而不引起血管内皮损伤，保护药物免受酶降解，药物在体内局部聚集浓度高，从而能提高疗效，同时还可以降低药物毒副作用。纳米药物目前已初步用于肿瘤、糖尿病和血管疾病等疾病的试验和临床治疗。例如，Damge等研究了胰岛素聚氰基丙烯酸酯(PACA)纳米粒。由于在强酸性条件下，胰岛素和PACA 纳米粒之间存在强烈的静电吸引作用，因此胰岛素分子可牢固吸附于PABA纳米粒表面。体外研究表明，胰岛素吸附于纳米粒表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶对其的降解作用显著降低，纳米粒表现出良好的保护胰岛素活性的作用。又如，尹宗宁等研制的注射用胰岛素纳米微囊大鼠实验表明：皮下注射胰岛素纳米微囊对糖尿病大鼠降糖作用可持续7 日，药物的吸收相具有明显的量效关系，3日1 次给药降糖作用可接近1日3次常规的胰岛素治疗效果，药效优于相同剂量的胰岛素。在肿瘤扩散的早期诊断方面，Schneebaum等描述了在探测恶性皮肤黑色素瘤的SLN（前哨淋巴结）活检时，使用放射性纳米药物获得成功。
其次，纳米微粒还具有表面反应活性高、活性中心多、催化效率高和吸附能力强等特性。因此纳米药物可以制成缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少用药量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥，增加药物溶解度。例如，采用纳米级脂质体碘油乳剂及聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微粒碘油乳剂用于肝癌栓塞化疗，具有良好的肝靶向性、缓释性及生物可降解性，还具有抗耐药性，临床上用阿霉素纳米微粒I
碘油乳剂治疗肝癌效果良好。HIV患者卡氏肺囊虫感染或利什曼病有效治疗新药“bupravaquone”和“atovaquone”，其微粉化制剂口服吸收差、生物利用度低、剂量大，将两药制备成纳米微粒混悬剂后生物利用度提高到40%，疗效提高2.5倍，剂量因此可大大降低。口服给予纳米脂质体、聚合物纳米粒能增加在肠道上皮细胞的吸附，延长吸收时间，增加药物通过淋巴系统的转运，且能通过肠道M 细胞吞噬进入体内循环等。
总之，纳米药物具有缓释特性，能够延长药物作用时间，靶向输送药物，保证药物作用前提下减少给药剂量，减轻或避免药物毒副作用，提高药物作用稳定性，利于药物储存。能够建立一些新的给药途径，通过修饰实现药物的智能化。而且能够实现药物向高产、自动化、大规模、低成本、携带储存方便、服用方便、小剂量和低副作用方面发展。
纳米药物分析方法及其进展
由于纳米药物目前正处于起步阶段，研究工作主要集中在两个方面：一方面是发明和发现新纳米材料的药用功效，开发新的纳米药物；另一方面是将目前的药物纳米化和寻找新的纳米药物载体等，进而开发药物的新剂型，提高药效。新纳米材料的药用功效研究及其分析在新纳米材料的药用功效方面，研究工作多是处于基础研究阶段。由于对纳米材料的环境效应和在生物体中遗传效应、长期效应等尚不清楚，因此将新纳米材料转化为纳米药物需要投入大量的资金、人力和时间；此外社会公众对纳米材料的认可也需要一个过程，因此风险很大。但是，由于目前的药物对许多疾病的治疗效果不尽如人意，促使研究人员寻找新的更有效、更安全的药物，纳米药物被研究人员寄予了很大希望。例如，纳米纤维聚交酯PIA可以作为支架使骨细胞和叶间干细胞生长。实验结果表明，这些细胞牢固地粘贴在纳米纤维上，并开始生长。这一结果说明纳米纤维PLA在骨伤治疗方面有很好的前景。又如，基于荧光发射原理发展起来的量子点和电磁原理发展起来的磁纳米颗粒既可以作为纳米传感器应用于影像学诊断，也可以作为载体应用于药物治疗领域。半导体量子点具有很大的光吸收截面和连续的激发光谱，因此其发光亮度高，发射谱线狭窄而对称，并且发射光的波长可以通过调整纳米粒尺寸控制；但是其原材料多是对生物体有害的重金属，因此必需进行修饰。近几年这方面研究取得了突破性进展，如ZnS包被的CdSe量子点体外试验结果表明，其对
胚胎细胞无毒性。又如Gao等将修饰后的半导体量子点注入小鼠体内，量子点表现出对植入小鼠体内的人类癌细胞良好的靶向作用。将磁纳米粒加入载药系统，在外磁场作用下将药物导入病灶，制成导向药物，这种载药系统已在大鼠和兔子的动物试验中获得初步成功。Sukhorukov等提出了纳米工程多功能药物的概念，既对药物进行导向又可以监测周围的值或温度条件等，使药效最大化，而其副作用尽可能小。Zhou等制备了具有荧光发射和磁效应的双功能纳米球（FBNs），对癌细胞具有靶向性，在癌症的诊断和治疗方面有很好的应用前景。
对于这类纳米药物的分析，目前集中在纳米材料结构和性质的表征，如粒度及粒度分布、分散性、分散稳定性、表面电性能、表面成分及价态、表面自由能和结构等。对于纳米材料上述结构和性质的了解有利于探索它们的生物特性和药理药效学机理。其中粒度及粒度分布检测所用分析技术主要包括光子相关光谱（PCS）、透射电镜（TEM）、扫描探针显微技术、扫描电镜、X射线小角散射和气体低温吸附法；表面电性能检测采用动电位（ξ电位）测量技术；表面成分及价态检测采用X射线光电子能谱（XPS）又称为电子能谱化学分析（ESCA）和俄歇电子能谱（AES）测量技术；表面自由能检测主要采用接触角法；分散性和分散稳定性检测可以采用电镜技术、电位技术、粒度及其分布测定技术、黏度检测技术、浊度检测技术；结构检测采用JX射线衍射（XRD）分析技术。同时，新发展起来的微流控芯片系统对研究新型纳米材料与细胞的相互作用也提供了一种很好的分析手段。
新药物载体和药物新剂型的开发及其分析
对于新药物载体以及药物新剂型的开发方面，由于这类开发是针对药效和药理基本明确的药物，通过载体或剂型的改进达到提高药效的目的，因此风险小、见效快，是目前纳米药物研究领域最为活跃的一个分支，并且取得了许多令人注目的结果。这类纳米药物产品按照功能主要分为：释药系统、显像剂和生物传感器，其中释药系统发展最为迅速。例如，两性霉素和阿霉素的纳米脂质体和纳米隐性脂质体制剂对正常组织与病灶部位毛细血管通透性存在差异，利用此特性可以有效地增加药物在病灶位的聚集度，同时明显降低毒副作用。这两种制剂在美国已获得批准上市。又如，潜在药物约40%以上水溶性差，常使重要的潜在药物品种不能上市或充分发挥疗效。现今，伊兰公司已与几家大制药公司合作，采用
纳米结晶技术开发产品和新制剂。应用纳米结晶技术将确保成功地开发许多这类潜在的药品。免疫抑制药西罗莫司片剂就是采用伊兰公司纳米结晶专利技术首个上市的产品。虽然，应用树状聚合物、胶体金纳米粒和富勒烯等纳米载体释放药物、基因和疫苗尚处于研发的初级阶段，但这些纳米载体显示出不少引人瞩目的特点。它们提供了一个新的技术平台，通过多种机制吸附药物或基因，而后进行释放。这些纳米颗粒可通过细胞，作为载体能将药物、基因物质和化学标记物准确释放至细胞内，可有效地治疗心脑血管疾病和中枢神经系统疾病（如脑癌、中风、阿尔茨海默病和帕金森病等）。其中，富勒烯具有独特的球形键结构，作为一种新型纳米材料在医药领域有一定的应用前景。目前富勒烯的衍生化及新型富勒烯的合成是这一领域研究热点之一。树状聚合物、胶体金纳米粒和富勒烯等纳米载体在制药工业和生物医药领域具有重要的技术和商业意义。
关于国内外纳米药物载体特点、制备和应用以及纳米中药的发展情况，最近新出版的专著中进行了较全面的论述，在此简单介绍如下：作为载药系统的纳米微粒可分为以下6种类型：微乳、生物可降解高分子纳米粒、脂质体、固体脂质纳米粒、磁性纳米粒和基因转导的纳米颗粒。它们各有特点适于不同制剂的开发，例如，微乳作为载药系统，可以增加难溶性药物的溶解度，提高水溶性药物的稳定性，提高药物的生物利用度，同时具有药物的缓释性和靶向性，并且适于工业化制备。微乳具有高扩散性和皮肤渗透性，使其在透皮吸收制剂的研究方面得到极大关注。生物可降解纳米颗粒可以改变药物的体内分布，具有控释性和靶向性，增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度，特别适用于多肽和蛋白质等基因工程药物口服剂型的研究。脂质体载药系统同样具有药物的缓释性和靶向性，增加药物在体内和体外的稳定性，降低药物毒性，提高药物治疗指数，特别是脂质体结构的可修饰性，使开发具有特殊功能的载药系统如隐形脂质体、免疫脂质体成为可能。固体脂质纳米粒的显著特点：一是采用生理相容性好的低毒类脂材料为载体；二是可采用已成熟的高压乳匀法进行工业化生产，同时固体脂质纳米粒载药系统还具有控释性、靶向性、较高的载药量及改善药物的稳定性等优点。磁性纳米粒载药系统，可以通过外加磁场将药物导向靶位，适用于潜表部位病灶或外加磁场易触及部位病灶的诊断和治疗。纳米载体介导的遗传物质能高效地进入靶细胞，并且不易被血浆或组织细胞中各种酶所破坏。因此基因能透过核膜进入细
胞核，并整合于染色体DNA中，从而获得转基因的高效稳定表达而发挥治疗作用。
其次，将成熟的药物本身进行纳米化，改善药效方面也获得令人注目的研究成果。例如，将雄黄纳米化后，发现随着药物粒径减小，雄黄药效有提高的趋势。又如将纳米技术中的分子成像技术应用于疾病的诊断和治疗，可以提高疾病诊断的准确性以及治疗的精确性。目前我国新药研究和开发人员已经开始将纳米技术应用于中药开发过程中，提出了纳米中药的观点以及发展战略。某些实验小组在这方面已经取得了初步结果，例如：华中科技大学徐辉碧领导的研究组开展了矿物类中药雄黄纳米化研究；清华大学罗国安领导的研究组以中药灯盏花素为模型药物开展了纳米中药制备、纳米载体载药机理及传输的研究，目前正在进行代谢组学方面的研究工作。
关于这类纳米药物的分析以及质量控制必将不同于它们的前体药物。由于颗粒直径与药效直接相关，因此药物粒径及粒度分布应进行分析和控制；药物载体的性质与药物分布、疗效密切相关，所以也应对其进行分析和控制；药物载体的载药量和包封率与给药剂量和给药方式密切相关，因此有必要对它们分析和控制。此外，对于某些特殊的纳米药物要增加相关的分析和控制参数，如放射性纳米药物的活度等。由于纳米药物总体用药量的减少以及局部用药等，将迫使药理学和药代动力学的研究采用具有更高选择性和灵敏度的药物分析方法。特别是针对纳米药物的体内药物代谢研究，需要在复杂背景和高背景下定性和定量研究微量药物及其代谢产物的情况，对药物分析方法提出了更高的要求。
目前采用经典的高效液相色谱法已不能满足体内药代动力学研究的需要，近几年发展起来的液相色谱质谱和液相色谱核磁共振技术可以解决一部分问题，但是对于纳米药物研究显然是不够的。最近开发的毛细管液相色谱、纳米液相色谱、超高压液相色谱、微流控芯片分析、纳米传感器等新技术有希望在纳米药物分析中发挥重要作用。特别是纳米传感器技术最近获得了突破性进展：Fehr等研制的荧光纳米传感器可以监测糖代谢过程，可望在糖尿病的药物研究中发挥作用；Haes等建立的纳米光学生物传感器在阿尔茨海默病的诊断、药物开发和治疗中具有巨大的应用潜力。
展望
纳米科技的迅速发展，将带动纳米医学特别是纳米药物的快速研究和开发，为分析化学研究人员提供了巨大的研究机遇。纳米医学是一类复杂体系，它需要综合采用多种学科的研究手段才能有效地解决问题。有关体外的分析检测例如：对纳米尺度的生物化学反应进行高灵敏和时间过程的检测分析，对单个活细胞的行为进行实时多方面监测等。这些课题将继续成为分析化学最基本的挑战，因为这种分析监测所提供的信息对于理解细胞机制非常重要，进而为理解疾病的发作机理提供非常有价值的资料。这种研究进一步发展，对大批细胞的性质进行分析研究，则有可能对大量细胞受药物作用后的效果进行扫描。由上述设计得到的信息将比盲目测量那些独立的生化小分子受体得到的信息更接近于体内的效果。更富于挑战性的课题是分析测量细胞的自组装，其中细胞间通讯信息的获得尤为重要。这一课题与迅速发展的系统生物学相交叉，与传统的简化科学方法不同，系统生物学更强调利用整体的方法进行医药研究。对于体内的分析检测，可以参考纳米分析技术进行研究。例如，分析监测某种高度定位的化学物质，如CO和NO在小肺部血管的监测结果对于高血压和心血管疾病的诊断和治疗尤为重要。由纳米分析技术发展起来的纳米传感器在纳米药物分析中有可能成为新一代强有力的分析手段，如可植入的糖传感器对于糖尿病的诊治具有重要意义。
总之，纳米药物是一个刚刚起步的研究领域，随着对纳米药物的药效学和药代动力学方面的深入研究，必将推动纳米药物分析方法和手段的发展和提高。
基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)重大课题(课题编号2006AA10A203) 作者简介:张继瑜(1967-),副研究员,博士,研究方向为新兽药研制与安全评价 收稿日期:2007-09-04 纳米药物的研究现状与展望 张继瑜1 刘根新2 吴培星1 李剑勇1 董鹏程1 周绪正1 魏小娟 1 (1中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050;2甘肃农业大学,甘肃兰州 730060) 摘 要:本文通过对近年来纳米药物研究资料的归纳整理,介绍了纳米药物的发展现状和纳米药物的特点及纳米兽药、中药的研究状况。同时,对纳米药物给药系统及载体系统的发展和纳米药物研究中存在的问题进行了总结,找出了纳米药物研究中的问题和发展方向。关键词:纳米;药物;给药系统;载体系统 中图分类号 R 927 文献标识码 B 文章编号 1007-7731(2007)18-139-04 1990年7月,在美国巴尔的摩召开的第一届国际纳米科学与纳米技术会上提出了/纳米技术0(nano scale tech -nology)这一新概念。纳米技术已广泛用于材料学、电子学、生物学、显微学等多个领域并获得突破性进展。纳米技术是一门在011-100nm 空间尺度内操纵原子和分子,对材料进行加工、制造具有特定功能的产品,或对物质进行研究、并掌握其原子和分子的规律和特征的高新技术学科 [1] 。它的最终目的将使人类能够按照自己的意志操纵 单个原子,在纳米尺度上制造具有特定功能的产品,实现生产方式的飞跃 [2] 。纳米技术在药学领域的应用,已展 现其推动药学发展的巨大潜力,以纳米技术制备的纳米药物对药物的药代动力学及药效动力学的影响已引起医药界的高度重视 [3] 。 纳米药物(nanod r ug)是在纳米尺度采用纳米技术从动、植、矿物资源中提取的某些有药用价值的物质或人工合成的药物以及药物载体。纳米药物(nanodr ug)是以纳米粒(nanoparticale ,NP)、纳米球(nanospher e ,N S)或纳米囊(nanocapsu l e ,NC )等纳米微粒作为载体系统,与药效粒子以一定的方式结合在一起后制成的药物,其粒径可能超过100n m,但通常小于500nm,纳米药物也可以是直接将原药加工制成的纳米粒 [4] 。随着纳米技术的进一步发展 和应用,必将引起制药业的巨大变革,为人类战胜疾病创造更有效的工具和途径的同时在人类研究和治疗动物疾病方面也必将展现出美好的前景和未来。 1 纳米药物的特点 纳米药物与常规药物相比较,具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性,因此具有很多常规药物所难以比拟的优点 [5-7] :缓释药物, 改变药物在体内的半衰期,延长药物的作用时间;制成导向药物后能达到特定的靶器官;在保证药效的前提下,减少药用量,减轻或消除毒副作用;改变膜转运机制,增加药物对生物膜的透过性,有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥;增加药物溶解度;有利于药物的局部滞留,增加药 物与肠壁接触的时间和面积,提高口服药物吸收利用度,防止胃蛋白酶等对药物的水解,提高药物胃肠稳定性;可保护核苷酸,防止其被核酸酶降解;可帮助核苷酸转染细胞,并起到定位作用;也可用于建立一些新的给药途径。 2 纳米给药系统 纳米给药系统(nanopartical e dr ug deli very syste m,NDDS)是指药物与药用材料一起形成的粒径为1-1000n m 的纳米级药物输送系统(DDS ),包括纳米粒(nan -opartical e ,NP)、纳米球(nanosphere ,N S)、纳米囊(na nocap -su le ,NC))、纳米脂质体(na noli poso m es ,NL )、纳米级乳剂(nano-e m uls i on ,NE)等。由于纳米尺度下的DDS 及其所用材料的性质、表面修饰等,NDDS 在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的毒副作用等方面表现出良好的应用前景。因而成为近年来药剂学领域的研究热点之一。国外有关NDDS 报道的文献最早见于1978年 [7] ,国内20世纪80年代末 以文献综述的形式对其进行了介绍[8-9] 。 2.1 纳米粒(na noparticale ,NP) NP 主要有可生物降解 聚合物NP 和天然的高分子材料NP 两种类型。其主要特点是:生物相容性好,对内皮网状系统、肿瘤、炎症等部位有生物靶向性,可被机体内的脂酶生物降解后缓释药物并 能降低药物的毒副作用,材料降解后可被机体清除等,尤其适合于包载脂溶性药物。[10] 2.2 固体脂质纳米粒(soli d lipid nanopartical es ,SLN ) SL N 具有下述优点 [11] :(1)颗粒尺寸小,平均粒径在纳米 尺度,可用于注射给药;(2)生理可接受,在制备过程中无有机溶剂、有毒聚合物单体等有毒残留物;(3)对亲脂性药物有足够的载药能力,通过工艺调整还可以包封亲水性药物;(4)延长药物释放达数天至数周;(5)其水分散系可长期稳定达3年,通过冷冻干燥或喷雾干燥还可以制成固体粉末;(6)通过对其表面进行特征修饰,可控制靶向特定组织(靶向给药);(7)有足以供应市场的大规模工业化生产方式;(8)价格相对较为低廉。近年来,SLN 吸引了国 139 安徽农学通报,Anhu iAgri 1Sci 1Bu ll 12007,13(18):139-142
药物分析学 Pharmaceutical Analysis （专业代码100704） 学术学位硕士研究生培养方案 一、培养目标 1. 本专业培养德、智、体全面发展的药物分析学方面的高级专门人才，具有热爱祖国的高尚情操，具有严谨求实、团结协作、实事求是的科学作风； 2. 在本学科及相关学科上掌握扎实而宽厚的基础理论与系统深入的专业知识；熟悉药物分析领域的研究方法、仪器和实验技能； 3. 了解现代药物分析学的进展与动向，掌握有关药物质量信息的获取途径、先进的分离分析技术和相应的计算机技术，能独立从事药物研究、生产、供应和使用过程中有关质量的控制、评价和分析研究，并提出科学结论； 4. 有良好的科学素养，有独立开展科学研究和适应交叉学科领域的研究能力； 5. 能胜任高等院校、科研机构、医药企业或其他相应的产业部门的教学、研究、科技开发和管理等工作。 二、学习年限和总体时间安排 学习期限一般为三年，最长不超过四年。 第一学期进行有关学科及本专业的理论课学习，修满学分。从第二学期开始除参加教学实践外，主要从事学位论文课题的选题、开题、课题研究、论文撰写和答辩工作。 三、研究方向 针对药物分离分析新技术和药物质量分析控制进行创新研究探索。主要研究方向如下： 1. 药物体内过程及临床药学 运用现代光谱、色谱技术分析药物与靶组织、靶器官、靶细胞的相互作用，阐明药物的体内过程，为创新药物的筛选、设计与开发提供思路，同时为药物的临床合理使用提供理论基础和实验依据。 2. 中药复杂体系分析 利用现代药物分析技术手段及方法、现代药理学技术手段及方法建立了药物分析色谱技术及中药药理研究平台，并将色谱技术、药理学技术、血清药物化学技术应用于中药质量控制、配伍机理、药效物质基础及新产品开发，在药物质量分析、中药活性成分分析、中药质量控制及药物体内分析技术等方面开展研究。 3. 药物质量控制研究 利用先进的HPLC、GC-MS、LC-MS/MS等技术，对药物自身质量进行全面、深入研
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展 目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。 关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述 肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。采用纳米药物载体共载需联合给药的药物可进一步增强对耐药肿瘤的增殖抑制作用，为逆转肿瘤MDR提供了很好的药物递送平台[8-9]。 采用药物递送系统联合递送化疗药与MDR逆转剂是近年来一种非常有前景的逆转MDR的策略[6]。有研究报道的可以用于联合递送药物的常用纳米药物载体包括脂质体、纳米粒、胶束、脂质体、纳米乳和纳米凝胶[7]。纳米载体可以通过高通透性和滞留（EPR）效应、延长体内循环时间、靶向给药等增强逆转MDR的效果。笔者以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。现对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤MDR中的优势及联合给药的类型进行综述，以期为设计新型纳米药物载体联合给药用于逆转肿瘤MDR提供参考。 1 纳米药物载体介导的联合给药的优势
第二章生物样品与样品制备 1.体内药分的对象：人体和动物体液、组织、器官、排泄物 2．体内药物分析的特点：样品量少，不易重新获得；样品复杂，干扰杂质多；供临床用药监护的检测分析方法要求简便、快速、准确，以便迅速为临床提供设计合理的用药方案及中毒解救措施；实验室拥有多种仪器设备，可进行多项分析工作；工作量大，测定数据的处理和阐明有时不太容易。需相关学科参与。 3．体内药物分析样品的种类：最常用且易获得的分析样品有：血样、尿样、唾液和粪便。 特殊情况下：乳汁、泪液、脊髓液、胆汁、羊水、各种组织 4．血清：血清是由血液中纤维蛋白原等的影响引起血液凝结而析出的澄清黄色液体，约为全血的30％～50％ 5．尿液：尿液的主要成分：水、含氮化合物、盐类；体内药物清除主要通过尿液排出，药物以其原型或代谢物及其缀合物等形式排出；尿药测定主要用于药物剂量回收、尿清除率、生物利用度、药物代谢率的研究，并可推断患者是否按医嘱用药。 6．生物样品分析的前处理：是指测定生物样品中的药物及其代谢物时，对样品进行分离、纯化、浓集，必要时对待测组分进行衍生化，为测定创造良好的条件。 7．为何进行前处理？ 1）药物进入体内除原药外还有多种形式存在 2）生物样品的介质组成比较复杂，尤其蛋白质严重影响分离效果，必须进行前处理 3）除去介质中含有的大量内源性物质等杂质，提取出低浓度的被测药物，同时浓集药物或代谢物的浓度，使其在所用分析技术的检测范围内。 8．生物样品处理方法选择的一般原则：待测药物的理化性质；待测药物测定的目的与浓度范围。9．去除蛋白质的方法：加与水相混溶的有机溶剂；加入中性盐；加入强酸；加入含锌盐及铜盐的沉淀剂；酶解法。 10．生物样品的分析由两步组成：样品的前处理（分离、纯化与浓集）和对提取物的仪器分析；提取法是应用最多的分离、纯化方法；提取的目的：从大量共存物中分离出所需要的微量组分药物及其代谢物，并通过溶剂的蒸发使样品得到浓集，以供测定；提取法分为液-液提取法和液-固提取法。11．提取溶剂的选择：对被测组分的溶解度大，沸点低，易于浓集、挥散，与水不相混溶，无毒、化学稳定、不易乳化；最常用的溶剂是乙醚和氯仿。 12．被测组分的浓集：样品在提取过程中被测组分得到纯化但因微量的组分分布在较大体积的提取溶剂中，由于进样量的限制，被测组分量可能达不到检测灵敏度，故需将被测组分浓集后再测定；两种浓集方法：末次提取时加入提取液尽量少；挥去提取溶剂法。 13．分离前将药物进行衍生化的目的：使药物变成具有能分离的性质；提高检测的灵敏度；增强药物的稳定性；提高对光学异构体分离的能力；GC 中的化学衍生化和HPLC中的化学衍生化。
《药物分析》课程教学大纲 【课程名称】药物分析（Pharmaceutical Analysis） 【课程编码】A2060Z1190 【课程类别】专业方向课程 【课时】68 【学分】 4 【课程性质、目标和要求】 （课程性质） 药物分析是药学专业教学计划中规定设置的一门主要专业课程，是一门综合性的应用学科，药物分析主要是研究化学合成药物和化学结构已经明确的天然药物及其制剂的质量问题，同时亦涉 及生化药物、中药制剂的质量控制。为了全面控制药物的质量，保证用药的安全、合理、有效，在药品的生产、保管、供应、调配以及临床使用过程中都应该经过严格的分析检验。药物分析学，通常是指研究药物及其制剂的组成、理化性质，辨别药物的真伪、检查药物的纯度和测定药物的含量。药物质量的优劣，使用剂量、方式是否合理，使用后是否安全有效，还应以临床征象和实际疗效来决定。所以，配合医疗需要，开展临床药物分析，研究药物进人生物体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，研究药物的作用特性和机制等，从而达到合理用药，更好地发挥药效。综上所述，药物分析的基本任务是药品质量的检验、药物生产过程的质量控制、药物贮存过程的质量考察及临床药物分析工作。这些都为更好合理用药、确保用药安全、合理、有效，研究发现新药等工作提供科学的依据。 （教学目标） 通过本课程的学习，要求学生树立比较完整的药品质量概念，掌握常用药物的鉴别、杂质检查与含量测定的原理与方法，能够从药物的化学结构出发、结合理化特性，掌握与分析方法之间的关系，并能综合运用所学知识，在制订药品质量标准以及分析方法之间的评价比较与选取上具有一定的能力。此外，还应掌握体内药物分析的特点与方法。 （教学要求） 1.为了使教师和学生更好地掌握教材，大纲每一章节均由教学目的、教学要求和教学内容三部分组成。教学要求分掌握、熟悉和了解三个级别。 2．教师在保证大纲核心内容的前提下，讲授重点内容和介绍一般内容。 3．总教学参考学时为108学时，即理论课,68学时，实验40学时。
基于纳米技术的中药现代化研究现状 摘要：随着国家科学技术不断的进步我国纳米科学技术的发展越来越成熟，在 国内各大行业与尖端技术中都会有纳米技术的应用。在诸多科学技术的基础上纳 米科学技术的发展与创新为国内物理学和生物学以及电子学等等诸多领域的科学 技术发展起到了推动作用。在国内近些年来有关专家与研究机构逐渐的将纳米科 学技术应用到生物医学中去，极大的促进了我国中药现代化技术的发展，为研究 国内中药现代化技术带来了新的思路与方向。本文针对国内中药现代化技术的发 展现状研究纳米技术在中药现代化技术发展中带来的作用，并且通过分析纳米技 术在中药现代化技术应用中体现出来的优点，表明纳米科学技术在中药现代化技 术发展中具有重要的现实意义。 关键词：纳米科学技术中药现代化意义 引言：在20世纪80年代初由于扫描隧道显微镜的出现人们开始对一至一百 以内纳米长度的分子世界进行了研究，研究的目标是让具有特别功能的产品由分 子或者原子直接构造，所以简单来说纳米科学技术指的就是由单个原子或者分子 直接制造物品的科学技术。在纳米科学技术的应用中主要分为四个方面：纳米材 料的研究、纳米动力学的发展、纳米电子学以及纳米生物学和药物学。其中纳米 生物学和药物学作为现代化医学科学技术的基石对推动生物医学相关行业发展具 有重要作用，同时纳米科学技术也极大了推动了国内中药现代化科学技术的不断 创新与发展。 一、分析纳米技术在中药现代化应用中的特点 中药作为我国自主研发产业拥有着长久的历史。在屠呦呦研究中药青蒿时提 取出的青蒿素能够有效的对一些传染病进行防治体现了中药具有极大地现代化研 究价值以及应用价值。而随着纳米科学技术的不断发展为中药现代化带来了新的 研究思路，并且纳米科学技术在中药的应用能够发挥中药各种各样的新特性。 1.能够有效提高中药主要成分的功效 纳米科学技术应用于中药主要是将中药里的主要成分通过技术手段加工成纳 米量级。随着中药里的主要成分被加工成纳米量级时其药味和药性都会发生变化，能够较好的增强中药的药效并且能够使中药产生新功效。在中药纳米技术的现代 化发展中纳米中药不但能够提高中药的治疗效果并且能够降低药物产生的毒副作用，对现代生物医学技术的发展具有重大意义。 2.增强中药的生物吸收程度 在中药的服用过程中由于某些重要成分在水中很难溶解导致服用人员无法很 好的吸收中药，倘若加大中药的服用量又会导致药物毒副作用的增加[1]。而纳米 中药的出现则很好地规避了这些问题。由于纳米中药的暴露面积较大使药物能够 更好的溶于水中从而让药物大面积的分布在体内。而传统的中药具有完整的细胞 壁导致人体对中药里的一些有效成分不能较好的吸收，而采用纳米技术制备的中 药将中药的细胞壁完全破坏掉以让服用人员对中药的吸收率大大提高。 3.使中药的稳定性得到提高 在熬制传统中药过程中非常容易导致中药里面的有效成分遭到破坏并且还会 伴生中药成分之间的氧化还原化学反应从而产生新的毒副作用，而纳米中药则会 使中药的有效成分处在一个比较封闭的环境下，大大减少了中药有效成分的丢失 并且也使中药成分之间发生化学反应的情况得到控制，从而极大的增加了中药药 物的稳定性。并且由于人体内存在着的大量酸碱环境以及酶会对中药药物产生破
SPE：固相萃取 (Solid Phase Extraction，SPE) 就是利用固体吸附剂将液体样品中的目标化合物吸附，与样品的基体和干扰化合物分离，然后再用洗脱液洗脱或加热解吸附，达到分离和富集目标化合物的目的。 1、简述体内药物分析的对象及特点 体内药分的对象：人体和动物体液、组织、器官、排泄物 特点：（1）样品量少，不易重新获得 （2）样品复杂，干扰杂质多 （3）供临床用药监护的检测分析方法要求简便、快速、准确，以便迅速为临床提供设计合理的用药方案及中毒解救措施。 （4）实验室拥有多种仪器设备，可进行多项分析工作。 （5）工作量大，测定数据的处理和阐明有时不太容易。需相关学科参与. 2、简述血浆中游离型药物浓度测定的方法？ 平衡透析法、超滤法(UF)、超速离心法和凝胶过滤法 3、常见的生物样品有哪些？简述常用的去除蛋白质的方法？ 常见的生物样品有：血液，尿液，唾液，组织，毛发。 去除蛋白质的方法：（1）加入与水相混溶的有机溶剂加入水溶性的有机溶剂；可使蛋白质的分子内及分子间的氢键发生变化而使蛋白质凝聚，使与蛋白质结合的药物释放出来。常用的水溶性有机溶剂有：乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃等。（2）加入中性盐加入中性盐，使溶液的离子强度发生变化。中性盐能将与蛋白质水合的水置换出来，从而使蛋白质脱水而沉淀。常用的中性盐有：饱和硫酸铵、硫酸钠、镁盐、磷酸盐及枸橼酸盐等。（3）加入强酸当pH低于蛋白质的等电点时，蛋白质以阳离子形式存在。此时加入强酸，可与蛋白质阳离子形成不溶住盐而沉淀。常用的强酸有：10％三氯醋酸、6％高氯酸、硫酸-钨酸混合液及5％偏磷酸等。（4）加入含锌盐及铜盐的沉淀剂当pH高于蛋白质的等电点时，金属阳离子与蛋白质分子中带阴电荷的羧基形成不溶性盐而沉淀。常用的沉淀剂有CuSO4-NaWO4、ZnSO4-NaOH等（5）酶解法在测定一些酸不稳定及蛋白结合牢的药物时，常需用酶解法。最常用的酶是蛋白水解酶中的枯草菌溶素。 4，生物样品预处理的目的是什么？应考虑哪些问题？ 目的：（1）使药物从缀合物及结合物中释放。（2）纯化与富集样品（3）满足测定方法对分析样品的要求。（4）保护仪器性能，改善分析条件 主要应考虑下列问题：（1）生物样品的种类（2）被测定药物的结构、理化及药理性质、存在形式、浓度范围（3）药物测定的目的（4）样品预处理与分析技术的关系 5，用液液萃取发提取生物样品中的药物时，应考虑那些影响因素？ 要考虑所选有机溶剂的特性、有机溶剂相和水相的体积及水相的pH值等。 对所选用的有机溶剂，要求对被测组分的溶解度大：沸点低，易于浓集、挥散；与水不相混溶以及无毒、化学稳定、不易乳化等。最常用的溶剂是乙醚和氯仿等。提取时所用的有机溶剂要适量。一般有机相与水相（体液样品）容积比为1：1或2：1。根据被测药物的性质及方法需要，可从实验中考察其用量与测定响应之间的关系，来确定有机溶剂的最佳用量。PH 的影响在溶剂提取中十分重要。水相的pH随药物的理化性质的不同而异，但生物样品一般多在碱性下提取。这是因为多数药物是亲脂性的碱性物质，而生物样品中的内源性物质多是酸性的，一般不含脂溶性碱性物质，所以在碱性下用有机溶剂提取时内源性杂质不会被提取出来。 6，固相萃取法的洗脱方式有哪两种？以亲脂性固相萃取柱为例，简述操作过程。 一种是药物比干扰物质与固定相之间的亲和力更强，因而在用冲洗溶剂洗去干扰物时药物被保留，然后用一种对药物亲和力更强的溶剂洗脱药物。另一种干扰物质较药物与固定相之间
纳米药物研究进展 徐州医学院药学院(徐州221000)李岩(068612077) [摘要]纳米科学与技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域,并已在各学科的研究中产生了巨大的影响。目前,纳米科学与技术在医药领域的应用也取得了令人瞩目的成绩,有力地推动了医药科技的发展;其在医学和药学方面为疾病的诊断与治疗开辟了一个崭新的领域。本文就纳米药物的概念和特点、制备方法和应用等作一综述,对相关技术和方法进行评价和展望,并简要介绍我国近年来纳米中药的研究与进展。 [关键词]纳米药物研究进展 1引言 纳米技术自21世纪80年代被提出之后,在材料、冶金、化学化工、医药、卫生、环境及其交叉领域表现出空前的应用潜力。纳米药物则是医药研究领域的新热点。美国、日本、德国等发达国家都斥巨资进行研究,有的已制成药物并申请专利,且开始了药物的临床实验。 纳米药物是以纳米级高分子毫微粒（N P）或微球（N S）、微囊（N C）为载体,与药物以一定方式结合在一起后制成的药物。与常规药物相比,纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特点,因此它有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。正是如此，本文对纳米药物的研究进展方面进行了叙述。 2纳米药物的种类及制备方法 2.1纳米脂质体(nanoliposome) 脂质体(脂质小囊)是近年研究较多的一种剂型,它制备简单,应用方便,可多用途给药,是一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体。脂质体作为药物载体有其独特的优势,包括可保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。但是它也存在许多缺陷,如包封率低、脂质体膜易破裂、药物易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等。纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等,张磊等[1]用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质体,平均粒径为83.3nm,包封率78.5%。 2.2固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)
纳米药物研究进展 徐州医学院药学院(徐州 221000) 李岩 (068612077) [摘要]纳米科学与技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域 ,并已在各学科的研究中产生了巨大的影响。目前 ,纳米科学与技术在医药领域的应用也取得了令人瞩目的成绩 ,有力地推动了医药科技的发展 ;其在医学和药学方面为疾病的诊断与治疗开辟了一个崭新的领域。本文就纳米药物的概念和特点、制备方法和应用等作一综述 ,对相关技术和方法进行评价和展望,并简要介绍我国近年来纳米中药的研究与进展。 [关键词] 纳米药物研究进展 1 引言 纳米技术自21世纪80年代被提出之后 ,在材料、冶金、化学化工、医药、卫生、环境及其交叉领域表现出空前的应用潜力。纳米药物则是医药研究领域的新热点。美国、日本、德国等发达国家都斥巨资进行研究 ,有的已制成药物并申请专利 ,且开始了药物的临床实验。 纳米药物是以纳米级高分子毫微粒（N P）或微球（N S）、微囊（N C）为载体 ,与药物以一定方式结合在一起后制成的药物。与常规药物相比,纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特点 ,因此它有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。正是如此，本文对纳米药物的研究进展方面进行了叙述。 2 纳米药物的种类及制备方法 2. 1 纳米脂质体 (nanoliposome) 脂质体(脂质小囊)是近年研究较多的一种剂型 ,它制备简单 ,应用方便 ,可多用途给药 ,是一种具 有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体。脂质 体作为药物载体有其独特的优势 ,包括可保护药物 免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。但是它也 存在许多缺陷 ,如包封率低、脂质体膜易破裂、药物 易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等。纳米脂 质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等 , 张磊等[1]用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质 体 ,平均粒径为83.3nm ,包封率78.5% 。 2. 2 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN) SLN是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体 ,将药物包裹于类脂材料中制成固体颗粒。 SLN具有一定的缓释作用 ,主要适合于难溶性药物 的包裹 ,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体 ,能避免药物的降解和泄漏。SLN 主要适用于亲脂性药物 ,用于亲水性药物时存在包封率较低的缺陷。 2. 3 纳米囊和纳米球 主要由聚乳酸、聚丙交酯- 乙交酯、壳聚糖和明胶等能够生物降解的高分子材料制备 ,可用于包裹亲水性或疏水性药物。不同材料的性能适合于不同的给药途径 ,如静脉注射的靶向作用、肌内或皮下注射的缓控释作用 ,口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料 ,如乙基纤维素、丙烯酸树脂等[2]。此类载体的制备方法主要有沉淀法、乳化-溶剂挥发法等[3]。 2. 4 聚合物胶束 这是近几年正在发展的一类新型的纳米载体 ,它同时具有亲水性基团及疏水性基团 ,在水中溶解后自发形成高分子胶束 ,并完成对药物的增溶和包裹。它具有亲水性外壳及疏水性内核 ,适合于携带不同性质的药物 ,且可使药物能逃避单核巨噬细胞的吞噬 ,即具有“隐形”性[4]。
本科药学-药物分析在线练习一答案
(一) 单选题 1. 目前，《中华人民共和国药典》的最新版为( ) (A) 2000年版 (B) 2003年版 (C) 2005年版 (D) 2007年版 (E) 2009年版 参考答案： (C) 没有详解信息！ 2. 用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入标准砷溶液为( ) (A) 1ml (B) 2ml (C) 依限量大小决定 (D) 依样品取量及限量计算决定 参考答案： (B) 没有详解信息！ 3. 用氧瓶燃烧法破坏有机药物，燃烧瓶的塞底部熔封的是( ) (A) 铁丝 (B) 铜丝 (C) 银丝
(D) 铂丝 (E) 其他均不对 参考答案： (D) 没有详解信息！ 4. 干燥失重主要检查药物中的（） (A) 硫酸灰分 (B) 灰分 (C) 易碳化物 (D) 水分及其他挥发性成分 (E) 结晶水 参考答案： (D) 没有详解信息！ 5. 根据药品质量标准规定，评价一个药品的质量采用( ) (A) 鉴别，检查，质量测定 (B) 生物利用度 (C) 物理性质 (D) 药理作用
参考答案： (A) 没有详解信息！ 6. 药物杂质限量检查的结果是1.0ppm，表示（） (A) 药物中杂质的重量是1.0μg (B) 在检查中用了1.0g供试品，检出了1.0μg (C) 在检查中用了2.0g供试品，检出了2.0μg (D) 在检查中用了3.0g供试品，检出了3.0μg (E) 药物所含杂质的重量是药物本身重量的百万分之一 参考答案： (E) 没有详解信息！ 7. 用TLC法检查特殊杂质，若无杂质的对照品时，应采用( ) (A) 内标法 (B) 外标法 (C) 峰面积归一化法 (D) 高低浓度对比法 (E) 杂质的对照品法
学科介绍 基本概念 体内药物浓度，尤其是血浆（或血清）药物浓度直接与药效相关，并受多种因素影响。例如，不同给药途径（如口服、吸人、静脉注射、肌肉注射、透皮等）可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响体内药物的浓度以及经时行为，并最终影响疗效。患者的生理因素（性别、年龄等），病理状态（疾病的类型和程度），基因类型，吸收、代谢及分泌排泄功能，都影响药物在体内的经时行为。许多药物需经肝脏代谢或经肾脏排泄，所以对于肝或肾病患者，由于他们的肝脏生物转化及代谢功能降低、或肾脏的分泌排泄功能降低，往往会造成药物在体内蓄积，进而发生药物毒性反应。 随着现代医学的不断进步，人们对医疗质量也提出了更高的要求。治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）就是以灵敏可靠的方法，检测病人在给药后的血液或其他体液中的药物浓度，并应用药物代谢动力学理论，指导最适个体化用药方案的制定和调整，以避免用药剂量过大及可能产生的毒性反应，保证药物治疗的有效性和安全性。 学科特点 体内药物分析的特点是样品成分复杂，被测组分含量低。 学科关联 体内药物分析学科发展的最大推动力来自于生物医学及新药药物动力学研究领域巨大的要求和分析技术上的飞跃性进步。与药代动力学、临床药理学和生物药剂学等学科互相关联、密不可分。 分析方法 光谱分析法 包括比色法(colorimetry)、紫外分光光度法（UV ）和荧光分析法（Fluor ）。光谱法虽然仪器简单、测定快速，但选择性和灵敏度都较低，本法不具备分离功能，受结构相近的其他药物、代谢产物和内源性杂质的干扰，因此用光谱法分析体液样品时，除少数样品外，一般都需经过组分分离、纯化等预处理过程。光谱法的灵敏度低，不适用于测定药物浓度低的生物样品。 色谱分析法
Pharmacy Information 药物资讯, 2019, 8(3), 73-78 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/9c13166693.html,/journal/pi https://https://www.doczj.com/doc/9c13166693.html,/10.12677/pi.2019.83009 Research Progress of Nanoparticle Ophthalmic Drug Delivery System Chuang Zhang, Yanjie Yu, Zijian Zhao, Yu Liu* School of Pharmacy, Liaoning University, Shenyang Liaoning Received: Apr. 20th, 2019; accepted: May 1st, 2019; published: May 8th, 2019 Abstract More and more ophthalmic drug delivery technologies have been developed to treat eye diseases due to the defects of ocular drug delivery barriers and traditional drug delivery technologies. However, the short duration of drug stay on the surface of eyes, high dose, frequent drug adminis-tration and low bioavailability are still great challenges facing researchers. Nanoparticles, as drug carriers, have greatly improved the penetration, drug targeting and bioavailability of drugs to the eye barrier, and the development and utilization of nano-preparations will provide more benefi-cial therapeutic effects. In this review, DNA nanoparticles and nanoparticle hydrogel contact lenses in the latest development of nanoparticle preparation were summarized and analyzed in order to obtain more active and targeted therapeutic ophthalmic preparations. Keywords Nanoparticles, DNA Nanoparticles, Nanoparticle Gel Contact Lens, Ophthalmic Preparation 纳米粒眼用给药系统的研究进展 张闯，于焱杰，赵咨鉴，刘宇* 辽宁大学药学院，辽宁沈阳 收稿日期：2019年4月20日；录用日期：2019年5月1日；发布日期：2019年5月8日 摘要 由于眼部给药屏障和传统给药技术的缺陷，越来越多治疗眼病的眼科给药技术被开发出来。但药物在眼睛表面停留时间短暂、给药剂量高和给药频繁、生物利用度低，仍是研究工作者面临的巨大挑战。纳米*通讯作者。
纳米农药的研究进展 日期：2010-08-10 来源：2010 字体大小：大中小 农药对农业生产有着重要意义，同时也是我国国民经中不可缺少的一个产业。我国农药的生产和使用量都很大，从1990年开始，农药总产量已占世界第2位，仅次于美国。1996年，我国生产的农药品种已多达181种。一般而言，农药分为化学农药和生物农药，我国目前生产的农药大多为化学农药，而化学农药的毒性较大，可致使人畜直接中毒，并且对环境的污染也日趋严重。有关资料表明，我国受农药污染的土壤面积已达1 600 hm2，主要农产品的农药残留量超标率高达16%-18%，且由于长期使用某些化学农药，病虫害产生了抗药性。据统计，20世纪50年代以来，抗药害虫已从10种增加到目前的417种。而生物农药虽毒性小，但防治效果受多种条件的制约，其杀虫防病的能力往往不如化学农药，且成本偏高，因此还难以大规模的推广使用。针对这些问题，研制出一系列防治效果好、用药量少、使用成本低、环境污染小、对人畜危害小的新型农药已被提到议事日程。纳米科学技术是20世纪80年代末、90年代初期诞生并正在崛起的新兴科技，纳米科技是以1-100 nm分子大小的物质或结构为研究对象的学科，通过直接操作和安排原子、分子来创制新的物质。由于纳米材料具有小尺寸效应、表面界面效应、量子尺寸效应和量子隧道效应等基本特性，因此，显现出许多传统材料不具备的奇异特性。纳米材料在机械性能、磁、光、电、热等方面与普通材料有很大不同，具有辐射、吸收、催化、吸附等新特性，正因为如此，纳米科技越来越受到世界各国政府和科学家的高度重视。美国、日本和欧盟都分别将纳米技术列为21世纪最先研究的科技。将纳米技术与农药的研制相结合，即形成了一个新兴的纳米农药研究领域。纳米农药的出现，不仅大大降低了用药量，提高了药效，在使用经济性上也得到突破。真正体现了使用浓度低、杀虫防病广谱、病虫害不易产生抗性、对人畜低毒、农药残留少、对环境污染小等诸多优点。为此，我们在查阅了国内外相关文献的基础上，对近年来纳米科学技术在农药方面的研究现状和应用情况进行了初步概述，以期对纳米技术在农药研究领域上的应用有一个总体认识，为相关领域的研究拓展思路。 1纳米农药的种类 1.1农药微乳剂 1943年，Hoar和Schulman首次报道，水与大量表面活性剂和助表面活性剂混合能自发分散在油中(W/O型)。分散相质点为球形，半径通常为10-100 nm范围，是热力学稳定体系。如果将药物有效成分作为分散相加工成微乳液，习惯上称微乳剂。农药微乳剂与普通乳剂相比，除了具有良好的稳定性外，还具有如下特性：(1)具有增溶和渗透作用。当农药加工成
表皮生长因子类药物近期研究概况及展望 1 表皮生长因子作用及特点 表皮生长因子系列主要包括表皮生长因子（EGF）、胰岛素生长因子（IGF-1）、碱性纤维原细胞生长因子（bFGF）、酸性纤维原细胞生长因子（aFGF）。其有滋润皮肤，消除皱纹，修复创伤，预防色斑等作用，另外对于人体骨骼系统、血液、呼吸、分泌、生殖、免疫和神经系统均都有很好的调节作用。 但表皮生长因子作为蛋白质多肽类药物，存在分子量大，难以透过皮肤角质层，稳定性差，半衰期短，对温度、PH等外界环境敏感等缺点。 2 表皮生长因子类国内外研究概况 2.1国内市售生长因子类产品概况 目前，国内市售的生长因子及其衍生物剂型均为外用制剂，包括溶液剂、冻干粉、凝胶剂、滴眼液等。具体如下注射用鼠神经生长因子、冻干鼠表皮生长因子、重组人表皮生长因子衍生物滴眼液、重组人表皮生长因子凝胶、重组人表皮生长因子滴眼液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、外用重组人表皮生长因子衍生物、外用重组人表皮生长因子、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶、重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子(融合蛋白)、外用冻干重组人酸性成纤维细胞生长因子等。 2.2表皮生长因子传统剂型研制及应用概况 由上海大江集团股份有限公司制药公司于2002年研制了外用冻干重组人表皮生长因子，并申报国家一类新药。2003年由上海信谊药业有限公司研制出了重组人表皮生长因子喷雾剂的制备方法。2009年由河北东方康星生物制药有限公司研制了外用冻干鼠皮生长因子。2009年由第四军医大学研制出了一种多肽、蛋白类药物口腔黏膜吸收剂型的组方及制备方法。有关生长因子溶液剂、乳膏剂、凝胶剂临床应用及其与其他药物连用治疗皮肤创伤等报道较多，暂不详述。中国人民解放军军事医学科学院陆兵选取重组人表皮生长因子为模型药物，研究了其稳定性，并将其分别制备成亲水性凝胶剂及W/O型乳膏剂，工艺简单，质量可靠，使用方便。此外重组人表皮生长因子滴眼液也有见报道。
概述第一部分 体内药物分析是对体内样本（包括生物体液、器官或组织）中的药体内药物分析是药代动力学研究代谢物或内源性物质的定量分析。物、）的重要手段。TDM和治疗药物监测（ 药物在临床前研究阶段，首先在试验动物体内进行药代动力学和毒要对药物作用于人体的安全性与有效代动力学研究；在临床研究阶段，性作出评价。这些研究中，建立有效的体内药物分析方法是首要任务。TDM随着现代医学的不断进步，精准医疗和个体化治疗成为新的理念。指导个体化用药就是采用灵敏可靠的方法，检测患者体内的药物浓度，方案的制定，保证用药的有效性与安全性。另外，监测和研究体内内源对于某些疾病的诊断及治疗具有重要意义；对于麻性物质的浓度变化，也必须依醉药品和精神药品滥用的检测和运动员体内违禁药物的监测，据体内药物分析手段和技术才能完成。 药物产生药理作用的强度与其在体内作用部位（受体组织）的浓度直接相关，而药物在体内主要依靠血液输送至作用部位，因此血药浓度即血液是体内药物分析的主要可作为药物在作用部位浓度的表观指标，样品。另外，尿液、唾液、头发和脏器组织等也可作为体内样品。药物它们在体内的变化规律在体内的某些代谢产物常具有一定的生 理活性，机体内源性生物活性物质对母体药物的药理学与毒理学评价极为重要；其变化规律的异常改变也与某些疾病的往往参与机体重要的生理过程，word
编辑版． 所以，体内特定药物代谢物和机体内源性生物活性发病机制密切相关。物质也是体内药物分析的目标。 在测定体内药物及其特定代谢物或内源性生物活性物质时，除少数通常在测定之前要对体内样品情况将体液作简单处理后可直接测定外，从而为体内样品中药物的测定提供进行分离净化与浓集等样品前处理，良好的环境与条件。 体内样品大都具有以下性质特点：①采样量少，采样量一般为数毫②待测物浓度低，不易重新获得。升至数十微升，且在特定条件下采集， -12-6-9干扰物质多，血样中含g/ml。③g/ml级，甚至低至10通常在 10~10++等大量内源性物质通常对测有蛋白质、脂肪、尿素等有机物 和NaK、定构成干扰；且体内的内源性物质可与药物结合，也能干 扰测定。 ①体内样品需经分离与浓集，或经因此，体内药物分析的特点是：适当的处理后才能进行分析；②对分析方法的灵敏度及专属性要求较高； ③分析工作量大，测定数据的处理和结果的阐明繁琐费时。 低多较的浓度大产特药本样中所含物或其定代谢物物生-6-10目前，，）（10~10且难以通过增加体内样品量提高方法灵敏度。g/ml免疫分析法和生物学体内药物分析常用的检测方法主要有色谱分析法、方法。质谱-主要包括气相色谱法、高效液相色谱法、色谱色谱分析法1. 联用法等，可用于大多数小分子药物的体内检测。目前色谱分析法，尤word 编辑版．
●综 述● 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展 赵金香1，李耀华2* （1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000） 摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。 关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境 中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05 d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035 Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2* (1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu, 730000, China) Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed. Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment 前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究 作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.doczj.com/doc/9c13166693.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.doczj.com/doc/9c13166693.html,。