抗体药物的应用
抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。其具有特异性高、性质均一及针对特定靶点定向制备等优点。抗体药物主要用
于恶性肿瘤、免疫性疾病、移植排斥反应、感染性疾病和心血管疾病等的治疗，特别是其对肿瘤治疗的应用前景备受关注。
目前抗体药物应用情况：治疗肿瘤药物占 32%，免疫性疾病 37%，器官移植11%，感染性疾病 8%，心血管疾病 4%，其他 6%。按照抗体进入临床应用的类
型分析：鼠源占20%（其中约 70%用于肿瘤的治疗），人源化占 60%，全人抗
体占 20%。
例子：
1986 年FDA 批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗 CD3 单抗 OKT3 进入
市场，用于器官移植时的抗排斥反应。
2012 年 2 月通过 FDA 审批: 帕妥珠单抗
(Pertuzumah) 用于治疗 HRE-2阳性晚期乳腺癌、它被称作HER 二聚化抑制剂，与 HER 受体胞外结构域II 区结合，抑制 HER二聚体的形成，阻断信号转导通路。
2012年 12 月由 FDA 审批通过: 瑞西巴库(Raxibacumab) ，用于预防和治疗
炭疽感染，瑞西巴库为全人源单抗，用于治疗吸入性炭疽病，吸入性炭疽
病由吸入炭疽杆菌芽胞引起感染，炭疽杆菌产生的毒素会引起大范围不可逆组
织损伤和死亡，瑞西巴库能中和这种毒素.
抗体药物的优点
特异性和有效性是治疗性单抗药物优于其他药物最明显的特征: 与其他药物的
作用原理不同，治疗性单抗药物通常针对特定的单一抗原表位，具有高度的特
异性!抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合"选择性杀
伤靶细胞"体内靶向性分布以及具有更强的疗效!另一方面，治疗性单抗药物经
过三十多年的不断发展和完善，其临床有效性明显优于其他药物种类，很多传
统医药无法处理的遗传性和后天病理性的代谢"免疫"内分泌"心血管等疾病通过该类药物能够获得有效治疗，越来越为人们所认识和接受!同时，单抗药物还具有其他一些优点，如市场回报率高，市场潜力巨大等!
2011年全球治疗性单抗药物以 567.6 亿美元的销售额继续领跑全球药品市场，同比增加20%，其中9 个单克隆抗体药物年销售额超过10亿美元，成为重磅炸弹药物，销售排名前五的治疗性单抗药物依次为: 阿达木单抗(Humira)、英夫利昔单抗 (Remicade) 、利妥昔单抗(Rituxan ) 、贝伐单抗(AvasLin ) 和曲妥珠单抗(Herceptin) ，这 5 种药物2011年的销售额
均超过了 50亿美元.
抗体药物抗肿瘤的优点：
1)具有高亲和性和特异性，使得抗体药物高效特异性地发挥靶向治疗作用。2)
半衰期短，平均为 10~21 d，从而减少了使用次数，易被患者接受。3) 多样性，主要表现为靶抗原的多样性，抗体结构 ( 抗原互补决定区氨基酸序列变化 ) 的多样性和作用机制的多样性以及“弹头”化合物的多样性。4) 制备抗肿瘤抗体药物的定靶性；即根据需要利用基因工程技术制备具有不
同治疗作用的抗体药物。可以针对特定的靶分子，定向制备相应的抗体；
也可以根据需要选择相应的“弹头”药物或效应分子，制备相应的免疫偶
联物或融合蛋白。
缺点：
治疗性单抗药物存在的问题: 临床上可能存在严重不良反应，虽然抗体自身的抗原性问题已经随着全人源抗体技术的进步而减轻，但是由于抗
体药物靶点功能研究不详尽"靶点分布位置不明确"药物本身与非靶点的交
叉作用认识不全面以及临床前安全性评价采用动物替代人等问题，增加了
临床使用的不确定性，多个已经批准上市的抗体药物出现了严重不良反应，
大多数单克隆抗体是大分子糖蛋白，分子量大，结构复杂，不利储存; 研发费用高( 平均每个单抗药物的研发费用为10~18 亿美元) 、生产过程技术含量和质量标准高"用药量大"培养液及发酵设备昂贵使得抗体药物价格居高不下，被誉为“经济负作用"
1 单克隆抗体药物----科普知识 单克隆抗体药物 2009-10-19 15:47 1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。 抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。 但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。 我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。 一、上市抗体药物的发展现状 从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟
HTRF生物过程和抗体药物研发解决方案 前言 随着现代生物技术的迅猛发展，运用功能基因组学、蛋白质组学、生物信息学等现代生化与分子 生物学技术，结合基因工程、蛋白质工程、细胞工程等技术，使得生物技术药物研发高潮迭起。 当前，治疗性抗体药物研发已成为生物技术药物领域的热点。治疗性抗体也称为抗体药物，指能 在体内发挥疾病治疗作用的抗体制剂。 200年前，人们将自白喉杆菌培养上清液中分离到的可溶性毒素注入马体内，发现得到的抗血清 可以治疗白喉，这是第一个用抗体治疗疾病的例子。20世纪70年代德国学者Geroge K?hler和 英国学者Cesar Milstein利用细胞融合技术成功地制备了杂交瘤单克隆抗体 (mAb)以来，抗体的 生产技术才实现革命性的突破, 其在诊断、治疗、预防和蛋白提纯方面显示了重要的作用和非常 广阔的应用前景。进入80年代，随着免疫学和分子生物学技术的发展，以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始被用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造， 以消除抗体应用的不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备出各种形式的重组 抗体，标志着基因工程抗体时代的来临。自第一个基因工程抗体——人-鼠嵌合抗体于1984年诞 生以来，新型基因工程抗体不断出现，包括嵌合抗体，人源化抗体、小分子抗体（Fab片段、单 链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体等）及抗体融合蛋白（免疫毒素、同位素等）等不断完善，目前全人抗体生产技术也已处于蓬勃发展中。 最近的统计显示，在基于生物技术背景而进行临床实验的药物研究中，单克隆抗体药物占据了18%，治疗性单克隆抗体已发展成为非常具有市场应用价值的产品。2009年FDA批准的14个药物中有4个为全人抗体，而这4个抗体药物中有两个抗体来自强生公司，使强生公司称为2009 年抗体药物的最大赢家。目前，美国已批准26个单抗药物用于治疗，主要包括癌症，慢性炎症，移植，感染疾病和心血管疾病。同时，伴随着基因组药物科学的发展，各类疾病的靶分子被越来 越多的揭示，迫切地需要针对对各类疾病相关的靶分子的抗体药物。 抗体药物的筛选过程和作用机理 在治疗性抗体的研发和筛选过程中，通常需要经过以下步骤：首先基于生物化学结合反应，利用HTRF或ELISA技术从几千至上万的样本库中筛选目标候选样本。在确定候选样本可以与表面受 体结合后，进一步从细胞水平确定候选样本与细胞的结合能力。随后，确定候选样本的Kd， Kon/off 和IC50值，对抗体药物的亲和力等特性进行确定，最后一步是进行抗体药物的功能试验，如抗体药物激活细胞表面受体后，cAMP和IP-One的表达水平等等。 抗体药物进入人体内，通常主要通过五大作用机理发挥其功能效应：1)治疗性抗体可以和激活受 体的配体结合，配体不再与受体结合，信号通路中断；2)治疗性抗体可以直接与目标受体结合， 从而阻断配体受体的相互作用，并下调细胞表面目标受体的表达；3)通过抗体的分子的Fc段发挥功能效应，包括抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和补体依赖性细胞溶解作用(CDC)；4)治疗性抗体 1
临床诊疗指南及药物临床应用指南 1、社区获得性肺炎的诊断及治疗 2、扁桃体炎治疗指南 3、成人水痘的症状和治疗 4、急性阑尾炎诊疗规范 5、流行性腮腺炎诊断标准 6、带状疱疹治疗指南 7、丹毒诊治指南 8、皮肤感染指南 9、上消化道出血 10、抗菌药物的合理应用 11、激素的使用
社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会 社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。近年来，由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因，CAP的诊治面临许多新问题。最近，中华医学会呼吸病学分会完成了两项较大样本的全国性CAP流行病学调查，在此基础上，结合国外CAP诊治方面的最新研究进展，对1999年制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案))进行了适当修改，旨在指导临床建立可靠的诊断，全面评估病情，确定处理方针，改善预后，尽量避免不恰当的经验性治疗，减少抗生素选择的压力，延缓耐药，节约医药卫生资源。 一、CAP的临床诊断依据 1.新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛。 2.发热。 3.肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。 4.WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移。 5.胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。 以上1～4项中任何1项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。 二、CAP的病原学诊断 1.病原体检测标本和方法：见表1。 2.痰细菌学检查标本的采集、送检和实验室处理：痰是最方便且无创伤性的病原学诊断标本，但痰易被口咽部细菌污染。因此痰标本质量的好坏、送检及时与否、实验室质控如何将直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范：(1)采集：尽量在抗生素治疗前采集标本。嘱患者先行漱口，并指导或辅助其深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰患者检查分枝杆菌和肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸人导痰。真菌和分枝杆菌检查应收集3次清晨痰标本；对于通常细菌，要先将标本进行细胞学筛选。对于厌氧菌、肺孢子菌，采用支气管肺泡灌洗液(BALF)标本进行检查的
国内抗体药物研发现状分析 一、在研总数与企业构成 中投顾问《2017-2021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告》中数据指出，至2017年2月17日，我国共有82家研制单位正在CDE进行171个抗体药物的注册研究，较2016年同期增加企业11家，新增抗体32个。年度新增企业数屡创新高，2016年高达17家；加之以前进行过临床注册或已有产品获批但现无注册申报的6家企业，国内涉及抗体药物研制的单位共计88家。现有注册申报的82家单位分布在17个省/直辖市，最多的为上海市，有20家，其次为江苏省17家。 图表2000-2017年抗体药研制企业年度新增数 单位：家 数据来源：中投顾问产业研究中心（至2017年2月） 图表2000-2017年抗体药研制企业年度累计数 单位：家 数据来源：中投顾问产业研究中心（至2017年2月） 中投顾问·让投资更安全经营更稳健
中投顾问·让投资更安全 经营更稳健 第2页 二、创新程度与开发热点 在前述申报的171个产品中，以“1类新药”申报的有48个，占比28%。然而许多产品虽然以1类新药申报但国外已经有了相同或相似产品上市，非真正意义上的“国内外尚无产品上市”的1类新药。因可获得的产品确切信息有限，粗略估判国内申报的产品中的85%可归类为抗体类似药或抗体仿创药。其中仅抢仿7大热门“重磅炸弹”抗体的申报数就高达91个，Bevacizumab 、Adalimumab 、Rituximab 、Trastuzumab 、Cetuximab 、Etanercept 、Infliximab 的抢仿厂家数分别为23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合计起来的总占比虽然有降低趋势，但仍达到了注册抗体的一半以上（91/171=53%），如果这些抗体类似药都能够顺利进入市场，可以预见未来市场竞争态势将会异常惨烈。 中投顾问在《2017-2021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告》中指出，就开发热点而言，国内企业已有了抗PD-1单抗、ADC 药物、去岩澡糖化抗CD20抗体、抗PD-L1抗体、抗PCSK-9抗体、双特异性抗体的申报。
单克隆抗体药物研究新进展 单克隆抗体药物，俗称“生物导弹”，是一种具备疾病治疗靶向性治疗的药物，该种药物针对一些对应疾病的治疗具备极强的治疗针对性，往往可以取得较为有效的治疗效果，其整体所占市场份额也比较大。该领域的药品已经慢慢成为一种治疗疾病的主流药物，随着相关研究人员的不断研究推进，其整体呈现一种不断拓宽化的发展。本文从单克隆抗体药物整体的市场情况、靶点及技术三个方面进行全面的研究探索。 标签：治疗性抗体；上市抗体药物；靶点；技术综述 抗体药物的第一次应用是于十九世纪，采用血清疗法针对患者进行相关治疗，在这个阶段人们对抗体药物的认知停留在使用有效的阶段；随着医疗实力的不断发展，直到1975年杂交瘤技术之后，才逐步实现了抗体的更为全面的认知及大规模量产的过程。现阶段随着社会的不断发展，疾病种类也越来越多，治疗起来也越来越麻烦，在这样一种大的背景下，单克隆抗体药物的全面研究和使用，有效的帮助患者进行疾病的靶向治疗和恢复。 一、抗体药物的市场情况 抗体药无是一种具备靶向性，能实现与靶抗原特异性结合来实现对疾病针对性治疗的药物，该种药物在进行使用的过程中，对患者的病症能做到针对性的治疗，具备治疗过程中的安全性治疗及快速准确性治疗。该种药物常常作用与一些恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。因为这些疾病都具备一定的治疗难度，故此药物的出现，可以有效的实现对症治疗，帮助患者进行相关疾病的缓解，因为这样的一种原因，导致在进行相关应用的过程中，该种药物得到了巨大的发展[1]。现阶段，单克隆抗体药物已经成为一种在市场上占据巨大份额的药物，其具备巨大的经济效益，同时帮助患者进行各种疾病的治疗和恢复，其整体已经成为针对疾病进行治疗的有效思路及理论。针对该种药物的扩展，主要是针对一些靶向性进行全面的研究，研究出新的靶点，制造出更多针对更多病症的单克隆抗体药物。 二、靶点研究进展 单克隆抗体药物具备一对一的治疗针对性，其靶点的把控是针对疾病治疗的重要点。世界范围之内，针对新靶点的研究如火如荼。针对热点靶点的研究，主要通过分析世界范围内患者的病症及发病几率进行全面的分类研究，研究出一些有效且具备普遍性的靶点，全面促进单克隆抗体药物的研究和发展。其现阶段世界主要研究靶点分以下几类。 （一）PD-1、PD-L1 PD-1是一种存在于T细胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，主要针对癌症进行相关治疗，其主要作用有两点：1.针对慢性感染炎症进行相关限制；2.针对癌症中
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以
. 临床诊疗指南及药物临床应用指南 1、社区获得性肺炎的诊断及治疗 2、扁桃体炎治疗指南 3、成人水痘的症状和治疗 4、急性阑尾炎诊疗规范 5、流行性腮腺炎诊断标准 6、带状疱疹治疗指南 7、丹毒诊治指南 8、皮肤感染指南 9、上消化道出血 10、抗菌药物的合理应用 11、激素的使用
社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会 社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。近年来，由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因，CAP的诊治面临许多新问题。最近，中华医学会呼吸病学分会完成了两项较大样本的全国性CAP流行病学调查，在此基础上，结合国外CAP诊治方面的最新研究进展，对1999年制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案))进行了适当修改，旨在指导临床建立可靠的诊断，全面评估病情，确定处理方针，改善预后，尽量避免不恰当的经验性治疗，减少抗生素选择的压力，延缓耐药，节约医药卫生资源。 一、CAP的临床诊断依据 1.新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛。 2.发热。 3.肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。 4.WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移。 5.胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。 以上1～4项中任何1项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。 二、CAP的病原学诊断 1.病原体检测标本和方法：见表1。 2.痰细菌学检查标本的采集、送检和实验室处理：痰是最方便且无创伤性的病原学诊断标本，但痰易被口咽部细菌污染。因此痰标本质量的好坏、送检及时与否、实验室质控如何将直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范：(1)采集：尽量在抗生素治疗前采集标本。嘱患者先行漱口，并指导或辅助其深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰患者检查分枝杆菌和肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸人导痰。真菌和分枝杆菌检查应收集3次清晨痰标本；对于通常细菌，要先将标本进行细胞学筛选。对于厌氧菌、肺孢子菌，采用支气管肺泡灌洗液(BALF)标本进行检查的
1 绪论 以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程药物近年来取得了突破性进展，并成功应用于临床。一方面，随着功能基因组学与蛋白质组学的研究进展，将发现与确定越来越多新的与疾病相关的分子靶点，而与这一发展相适应的、具有高度特异性、针对疾病相关分子靶点的抗体药物将被陆续研制成功；另一方面，抗体药物用于癌症、心脑血管疾病、病毒感染以及类风湿性关节炎等疾病的治疗，受到了广泛关注。 2抗体药物发展的历史 200多年前，人们将白喉杆菌培养物上清液中分离到的可溶性毒素注入马体，发现得到的抗血清可以治疗白喉，这是第一个用抗体治疗疾病的例子。1891年，法国人Babes等用采自经狂犬病疫苗免疫的人或犬的全血治疗被疯狼严重咬伤的患者，这是抗狂犬病最早应用的例子[1]。1975年Kohler及Milstein建立了B淋巴细胞杂交瘤技术。该技术使人们通过细胞工程可以在体外定向地制备各种单克隆抗体（monoclonal anti-body，Mab），这是产生抗体的重大技术革命。1984年诞生了第一个基因工程抗体—人—鼠嵌合抗体。然而真正以基因工程操作的方式制备抗体却始于1989年底，英国剑桥的W inter小组与Scrips研究所的Lerner小组的创造性工作，他们利用PCR 技术克隆人的全部抗体基因，并重组于原核表达载体中，用标记抗原就可筛选到相应抗体，当时称为组合抗体库技术。20世纪90年代后，这一技术不断发展，陆续出现人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体、三链抗体、微型抗体等）、融合蛋白抗体（免疫抗体、免疫黏连素等）及特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体等）[2]。近年来，发展的噬菌体抗体库技术及核糖体展示抗体库技术,更易于筛选高亲和力抗体和利用在体外进行的方法对抗体性状进行改造[3]。 3抗体药物的结构与功能特点 3．1抗体分子的结构 早在20世纪50年代末期，把电镜的观察结果结合Poler利Nisonoff的研究结果，导致了经典的免疫球蛋白单体的Y型结构模式[4]。现已得知，抗体分子单体的基
新药贝伐单抗的临床应用进展 陈万灵综述，欧阳学农审校（南京军区福州总医院，福建福州350025） 摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。现就贝伐单抗在多种恶性肿瘤中的临床应用作一综述。 关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤 中图分类号：R730.53文献标识码：A文章编号：1004-0242（2010）08-0534-06 Clin ica l Prog re s s in Ne w Dru g Be va cizu m a b C HEN Wa n-ling,O UY ANG X ue-no ng （Fuzho u G e ne ra l Ho sp ita l,Na njing Milita ry C o m m a nd,Fuzho u350025,C hina） Abstract:Vascular endothelial growth factor(VEGF)plays a critical role in tumor an-giogenesis and has become an important target for anticancer treatment.Bevacizu-mab,a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody,has proven benefi-cial to cancer therapy.Currently,Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration(FDA)for first-line treatment in metastatic colorectal cancer,metastat-ic breast cancer,advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carci-noma.In addition,there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors,such as hepatocellular carcinoma,gastric cancer,esophageal cancer and so on.The current clinical application of bevacizumab in variety of malig-nancies are reviewed. Key words:bevacizumab;vascular endothelial growth factor;targeted therapy; neoplasms 目前认为血管的生成在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用[1]。在血管的生成过程中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）与其受体（VEGFR-1或Flt-1和VEGFR-2或Flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成。研究表明[2,3]，VEGF与其受体在肿瘤中存在过表达。因此抑制血管生成治疗成为抗肿瘤治 疗的一种新策略。贝伐单抗 （Avastin，阿瓦斯汀）是全世界第 一个被批准用于抑制血管生长的 单克隆抗体药物，它能特异性阻 断VEGF的生物效应，抑制肿瘤 内血管新生，延缓肿瘤生长和转 移。至今，美国FDA已经批准贝 伐单抗用于转移性结直肠癌的 一、二线治疗以及转移性乳腺癌、 晚期非小细胞肺癌、转移性肾细 胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐 单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他 恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞 的结果。现就贝伐单抗在多种恶 性肿瘤中的临床应用作一综述。 1结直肠癌（CRC） 1.1贝伐单抗一线治疗转移性 结直肠癌 Hurwitz等[4]进行了贝伐单抗 联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸 收稿日期：2010-02-11 通讯作者：欧阳学农 E-mail:oyxn@https://www.doczj.com/doc/9d10942391.html,
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/9d10942391.html, 抗体药物研发热点问题研究 作者：徐敏吴志伟张贤国王元英 来源：《中国化工贸易·中旬刊》2017年第07期 摘要：抗体药物是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，抗体药物引领了第2次生 物医药产品浪潮，适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，本文就抗体药物研发的热点问题进行阐述。 关键词：抗体药物；研发热点问题；分析 抗体药物是基于基因工程技术、细胞工程技术为支撑的抗体工程制备的药物，具有性能均一、靶点定向制备、特异性高的优势，在各类疾病尤其是肿瘤的治疗中，发挥着重要的作用。就目前来看，关于抗体药物的研发已经成为制药领域的热点问题，目前上市的抗体药物适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，为疾病的治疗提供了丰富的方式。目前，各个国家都已经将抗体药物的研发作为重点内容，并投入了大量的人力、物力和财力，我国也非常关注关于抗体药物的研发，截止到目前为止，已经取得了显著的成效。 1抗体药物靶标热点问题 1.1肿瘤免疫治疗热点 肿瘤免疫治疗是近年来诞生的新型疗法，能够解决肿瘤细胞免疫逃逸机制，达到重建免疫系统的目的，对肿瘤细胞起到识别和清除作用，肿瘤免疫制剂类型非常多样，如小分子化合物、免疫佐剂、抗体、溶瘤病毒、细胞因子、多肽、细胞治疗、瘤苗等等。肿瘤免疫治疗是当前治疗肿瘤的独立分支，获取到了摩根大通投行最高估值，随着治疗技术的演进，免疫肿瘤市场将会逐步扩展。 从具体的作用机制来分析，肿瘤免疫疗法涉及几个问题： 1.1.1消除免疫制剂 通过抑制相关因子的分泌以及消除细胞活性的方式来切断免疫检查点正常受体功能，解决肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，重启机体免疫活性。其中，具有代表性的有TIM-3、CD96、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT等。 1.1.2促进效应细胞活化 某些制剂能够促进巨噬细胞、T细胞、NK细胞活化，代表性的有GITR、CD137、IL- 15R、B7-H3、OX40、CD28、CD200、SIRPα、KIR等等。
抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。
国内抗体药物研究报告 据CFDA相关老师介绍，截至2015年下半年，共有近200家药企提交抗体药物临床申请，估计国内总计有600家企业在抗体药物领域布局。考虑到数据获取的难度，以及研发水平的差异，本文仅针对已经获得受理并公开的抗体药物进行分析。 一、CFDA受理的抗体药物 统计范围说明：统计包括单克隆抗体、抗体片段，VEGF靶点融合蛋白、TNF-α靶点融合蛋白、TNF凋亡诱导配体。 截至2016年03月15日，CFDA公开的受理抗体药物品种共有280余个，除去拒绝及重复品种，共有280个。其中进口品种132个，国产品种148个。进口品种多为在欧美等市场已经上市品种，这里不再详述，本文针对这148个品种进行具体分析（由于品种过多，这里不再列出清单）。 148个受理的国产抗体药物中，研发阶段如下： 统计的11个上市药物如下：
二、企业品种分布 在CFDA公开的已受理148个抗体药物中，涉及71家药企，具体分布情况如下表：
从表中可以看出，抗体药物的研发异常激烈。但尚处于洗牌前阶段，各家企业各有长短。且正赶上监管改革的大时代，变数很多，但也意味着后来者仍有机会。抗体研发企业大概可以分为以下几类： 1、以中信国健、百泰为代表，国内最早拥有上市抗体药物产品的生物药物企业，有研发、生产、营销的完整产业链。但在产业剧烈变革的时代，也面临诸多挑战。 2、以海正药业、康弘药业为代表，本身已经具有一定规模的中药、化药企业，最早一批重金布局抗体药物领域的企业。海正在研产品线丰富，但上市产品安百诺营销压力大，后续面临新一批抗体药物研发企业的激烈竞争。康弘的郎沐虽上市较晚，但头顶首个获得WHO INN的光环，占据了地利人和，获得了初步成功，后续仍有KH90 3、KH906等pipeline储备。但俞德超走后，生物药长远如何布局，还要再看。 3、以齐鲁制药、嘉和生物、复宏汉霖为代表，资本充足，起步较晚，以符合国际标准的高质量生物类似药为突破点来破局。但这类企业也最多，竞争也最为激烈。包括 正大天晴、华海药业等一大批企业。
浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP 方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本
我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析 中国生物技术信息网 抗体是指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白，它可以与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防和治疗疾病的作用，近年来，抗体药物以其高特异性成为全球药品市场上炙手可热的药品，而单克隆抗体作为抗体的一种，它是生物制药产业中最大类别的产品，如今已被成功用于治疗肿瘤、癌症等多种疾病领域。 市场潜力巨大――与国外先进技术仍有差距 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右。单克隆抗体具有三种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应，单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的疗效突出。01-07年，单克隆抗体类药物是复合增长率最高的药物，但是，中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于我国此产业发展时间不长，因此同国外仍有较大差距。 在研发方面，我国单克隆抗体多数创新不够，很多项目都处于实验阶段，距离产业化还有相当大的距离，截止目前，美国已经批准23种治疗性单抗药物，而我国共批准了11个单克隆抗体药物上市，其中5个是国外进口产品，6个是我国自主研发的，虽然都是在癌症等方面进行临床，但我国的单克隆抗体与国外仍有较大差距。
我国抗体药物市场尚未形成，年销售额只有几千万元，而国外抗体的生产技术则早已成熟，除传统的“嵌合体法”和“人源化法”两大技术外，国外已开发出利用转基因动物与植物生产的人用单克隆抗体的新技术，我国在这方面只能望其项背。预计到2010年，全球抗体药物市场将达到300多亿美元的规模，我国也将达到50亿元人民币的销售额，在抗体药物越来越受到重视的情况下，我国应加快脚步，打破技术瓶颈，以促进此产业健康稳定的发展。 相关企业――华神集团单克隆抗体药物未来发展空间巨大 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右，而华神集团的主要利润来源在于钢构业务与制药业务，2008年，华神集团实现主营业务收入3.6亿元，同比上年增长31.8%，实现利润总额90 0多万元，同比上年增长640.3%，实现净利润510.9万元，同比上年增长176. 8%，其各项指标特别是利润指标都有飞速的增长。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，单克隆抗体药物作为华神集团制药业务的重头，未来具有广阔的发展空间。 由于单克隆抗体药物属于肿瘤治疗领域，因此能开展治疗技术的都是一些重点核心城市的三甲医院，而且二、三线城市的肿瘤病人一般都流向重点城市三甲医院，所以华神集团的营销方式与一般药物不同，公司在重点城市配备了一批高素质的营销人员，可以说单克隆抗体药物的推广建设已安排完成。 华神集团这些利润指标的增长得益于各子产业营销规模的扩张、产品结构的调整以及盈利模式的变革和管理能力的增强，公司的第一大股东是成都中医药大学医药研究院，科研实力雄厚，并对单克隆抗体药物寄予了很高的期望，公司在
抗体药物的研究现状和发展趋势 一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分
抗体药物的临床应用 以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程药物近年来取得了突破性进展，并成功应用于临床。一方面，随着功能基因组学与蛋白质组学的研究进展，将发现与确定越来越多新的与疾病相关的分子靶点，而与这一发展相适应的、具有高度特异性、针对疾病相关分子靶点的抗体药物将被陆续研制成功；另一方面，抗体药物用于癌症、心脑血管疾病、病毒感染以及类风湿性关节炎等疾病的治疗，受到广泛关注。日前，在由中国工程院医药卫生学部和中国医药生物技术协会共同在深圳主办“抗体靶向药物研究与临床应用研讨会”上，多位专家学者详细阐述了这一前沿领域中的成绩、问题和未来发展方向，共同推动我国抗体药物研究与临床应用的发展。 自抗体被发现以来，人们有计划地对抗体基因序列进行改造，使抗体及其相关产品在多种疾蓑病诊断和治疗中发挥着重要的作用．简述了抗体改造研究经历的3个不同阶段，即免疫血清学研究阶段、单克隆抗体研究阶段和基因工程抗体研究阶段，以及抗体的研究现状。 抗体在疾病的诊断、治疗和预防中发挥着重要的作用．抗体的2条重链和2条轻链根据氨基 酸序列变化程度分为V区和C区，其抗原结合特异性主要由V区中高度变异的超变区决定，3个超变区共同形成1个抗原决定簇互补的表面，故又称为互补决定区(complementarity dewrminingregion，CDR)．抗体的改造研究过程经历了免疫血清学研究、单克隆抗体研究和基因工程抗体研究3个不同阶段。 开发多功能抗体 正如沈倍奋院士所言，制备双功能和多功能抗体是对治疗性抗体进行结构改造的重要途径之一。我国研究人员目前在这方面取得了令人可喜的进展。 SM-FL双功能抗体SM5-1是一个新的具有高度特异性的肿瘤靶向治疗单抗。Flt3配体(FL)是一种能够刺激早期造血的细胞因子，可促进树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞的增殖、分化和成熟。为了克服单抗用于恶性肿瘤治疗中出现的肿瘤不能彻底治愈的问题，第二军医大学肿瘤研究所郭亚军教授说，他们设计构建了SM5-1人源化抗体和FL的双功能抗体分子，并使其在CHO细胞中获得了高效表达。 体外实验表明，SM-FL双功能抗体具有与FL相似的扩增人脐血CD34+细胞的作用，并能有效地诱导人肝癌细胞、黑素瘤细胞凋亡，提示所构建的双功能抗体同时具有SM5-1单抗和FL的双向功能。深入研究表明，与单纯应用SM5-1单抗或/和FL相比，双功能分子的抗肿瘤作用明显增强，更为重要的是，双功能抗体激发机体产生了有效的抗肿瘤特异性主动免疫反应，使机体产生对肿瘤的“特异性免疫力”，对肿瘤复发有良好的预防作用。 郭亚军教授强调，这种治疗药物模式亦可应用于其他的抗肿瘤单抗，使其治疗效果显著增加。 (scFv)2VH型单链抗肿瘤三特异抗体北京安波特基因工程技术有限公司王祥斌博士等将抗CEA单链抗体、抗CD3单链抗体和抗CD28单域抗体串联融合，构建了一种(scFv)2VH型单链抗肿瘤三特异抗体(抗CEA/CD3/CD28scTsAb)。由于提供辅刺激信号的抗CD28单域抗体亲和力较弱，该三特异抗体有可能克服非
抗体药物的研究现状和发展趋势分析报告
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy 等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，
也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位； ③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进