探讨冻干粉针剂无菌灌装验证方法
发表时间：2016-05-04T14:55:37.173Z 来源：《卫生部公告》2015年7期作者：苏凌
[导读] 在相关无菌制剂的验证中，无菌灌装的验证是其中最重要的一个验证方面。本篇文章就主要针对冻干粉针剂无菌灌装中的相关验证方法进行探讨。
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【摘要】随着我国科学技术的不断发展，药品和食物的安全生产以及验证已经成为现在药品生产以及质量管理中的一个范围较全的质量监督活动，更是GMP认证中的一个重要的组成部分，国家食品以及药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范认证的相关管理办法中明确规定在进行食品以及药品跟踪的检查中应该重点的检查包括再验证等在内的相关情况等总共九个方面。在相关无菌制剂的验证中，无菌灌装的验证是其中最重要的一个验证方面。本篇文章就主要针对冻干粉针剂无菌灌装中的相关验证方法进行探讨。
关键词：冻干粉针剂，无菌灌装，验证方法
引言：采用真空的冷冻干燥工艺进行药物制剂的生产，不仅能够在生产过程中保持药物的稳定性，还能够在药物制剂成本的保存过程中延长其稳定性，这种冷冻干燥生产工艺已经在药物制剂的生产中得到了广泛的应用。针对上述所说的冷冻干粉针剂，在其各个系统验证合格的基础之上，还需要针对无菌生产过程进行相关的验证，其目的就是为了验证整个无菌生产过程的可靠性。
1.冻干粉针剂无菌灌装验证以及应该注意的问题
1.1冻干粉针剂无菌灌装验证
在我国食品与药品生产过程中，相关的部门进行验证的方法是先将培养基灌装入灭菌之后，的玻璃瓶之内，再将玻璃瓶放入到冻干机内进行模拟的冻干，通过这种方式进行验证是为了防止整个生产过程中被偶然的带入微生物，因为温度过低而死亡或者是受到损伤，进行模拟时的动感的温度不应该低于3摄氏度。通过这种验证方法，没有对实际的生产过程进行真实的模拟。为了能够针对冻干制剂的全部生产过程进行真实的模拟，还得确保整个验证的真实性，我们通过大量的实验，最终确定采用胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）培养基为验证的模拟灌装液，并且将进行清洗灭菌之后的玻璃瓶先经过冻干机进行模拟的冻干，再将无菌的液体培养基灌装到玻璃瓶中，进行密封，之后再进行微生物培养的冻干粉针剂无菌灌装验证方法。
1.2冻干粉针剂无菌灌装验证时应该注意的问题
无菌灌装验证过程是其他系统验证完成之后方可进行的验证。所以，在该验证进行之前应该确认相关的系统是否已经验证完成；
进行无菌灌装验证的相关实验以及组织人员应该经过相关的技能培训，相关的实施人员应该经过无菌更衣程序的验证，方可参与实验；
应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。最差条件，如灌装操作间最大允许人数，频繁人员活动、设备控制与调整、定时对隔离系统进行开启或关闭等。进行无菌灌装验证的环境前提是，洁净级别达到A+B级的要求。进行验证的过程中环境的相关监测能够为整个验证过程的环境可靠性提供最有力的证据，便于验证过程出现不合格等情况进行相关的原因分析；
针对要是用的培养基，应该首先进行微生物生长性能的确定，这样才能够保证无菌灌装实验过程中培养基的有效性。
2.冻干粉针剂无菌灌装验证方法
2.1培养基的可靠性试验
按照灭菌规程的相关规定将TSB在121摄氏度的高温情况下进行三十分钟的高温灭菌。再使用八支试管，每支试管内加入12ML的TSB 培养基，分别接种枯草芽孢杆菌以及白色念珠菌各两支，然后再取一支空白的试管进行实验的对照。在细菌最适宜的生长温度下进行3天的培养，并且每天进行结果的检查以及记录试管中细菌的生长情况，加入细菌的培养基中的培养基管生长情况都应该良好，通过上述的过程以及结果可以判定培养基的可靠性良好。
2.2培养基的相关无菌性试验
在所有的培养基中随机的抽取液体培养基二十支，放置在30摄氏度的温度上进行一周的培养，并且进行相关的培养基检查，看被抽检的培养基中有无微生物的生长。
2.3灭菌后的玻璃瓶以及相关的胶塞的无菌性试验
在所有的玻璃瓶以及相应的胶塞中随机的抽取经过清洗以及干燥灭菌之后的玻璃瓶以及胶塞各二十支进行实验，浸泡在TSB中，在30～35℃培养48小时。观察玻璃瓶以及胶塞有无相关的微生物的生长。
2.4进行冷冻干燥之后的玻璃瓶的无菌验证
将通过隧道烘烘干箱进行干燥灭菌之后的玻璃瓶放置在冷冻托盘之上放入到冻干机之内，并且均匀的放置在每一层的隔板之上，按照标准化的程序操作进行模拟冻干过程。冻干完成之后，在每一层的隔板上随机抽取出5个玻璃瓶进行无菌培养。
2.5培养基的无菌灌装
经过冷冻干燥模拟冻干的玻璃瓶作为容器进行模拟灌装，再继续灌装培养基时，每一个玻璃瓶的灌装量是5毫升，正常的应与产品常规装量相似，分装过程、产品及产品容器的暴露时间应与正常产品分装过程相似。
并且设置人为地停车以增加料液的暴露时间，同时，在进行验证时，人员应该超过洁净灌装区的人数。在灌装的过程中，针对每一瓶的样品进行编号，培养基进行灌装之后应该进行压塞，然后将药品进行倒置，充分的摇匀，再进行相关的培养。
2.6相关的结果的确定
选择TSB培养基进行相关的模拟灌装验证，将通过清晰并且灭菌之后的玻璃瓶线经过冻干机进行模拟冻干，再将无菌的液体培养基灌装后培养两周进行无菌验证，在生产过程中应该严格控制，尤其是相关操作人员要按照操作规程进行操作，为整个实验生产运行达到一个无菌的转台提供一个可靠的依据。
结束语：采用以TSB培养基为验证的模拟灌装液，并且将进行清洗灭菌之后的玻璃瓶先经过冻干机进行模拟的冻干，再将无菌的液体培养基灌装到玻璃瓶中，进行密封，之后再进行微生物培养的冻干粉针剂无菌灌装验证方法。针对上述所说的冻干粉针剂，在其各个系统验证合格的基础之上，还需要针对无菌生产过程进行相关的验证，其目的就是为了验证整个无菌生产过程的可靠性。为验证实验提供可靠