非酒精性脂肪性肝病发病机制及治疗进展
武绍梅△（综述），马岚青※（审校）
（昆明医科大学第一附属医院消化内科，昆明650032）
中图分类号：Ｒ575．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2014）24-4455-03 doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2014．24．016
摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的组成部分，是全球范围内广泛流行的慢性肝病。胰岛素抵抗（IＲ）可引起肝脏糖脂代谢紊乱，导致脂肪变。脂肪因子和炎性因子相互作用可导致IＲ，引起脂肪肝炎性改变，使NAFLD患者进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化甚至肝细胞癌。鉴于此，胰岛素增敏剂二甲双胍及噻唑烷二酮类药物能有效地治疗NAFLD。该文就NAFLD的发病机制与胰岛素增敏剂抗病机制及疗效予以综述。
关键词：胰岛素抵抗；非酒精性脂肪性肝炎；二甲双胍；噻唑烷二酮
Progress on the Pathogenesis and Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Diseas WU Shao-mei，MA Lan-qing．（Department of Gastroenterology，First Affiliated Hospita1of Kunming Medical University，Kun-ming650032，China）
Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD），which is a part of the metabolic syndrome in the liver，is a prevalent chronic liver disease worldwide．Insulin resistance（IＲ）causes liver lipid metabolism dis-turbance，leading to hepatic steatosis．The interaction between adipokines and cytokines can lead to insulin resistance（IＲ），and cause inflammatory changes of fatty liver at the same time，in which could make NAFLD patients progress to non-alcoholic steatohepatitis（NASH），liver fibrosis or hepatocellular carcinoma．Insulin resistance plays an important role in the pathogenesis of NAFLD．Insulin sensitizers（metformin and thiazo-lidinedione）can improve insulin resistance and regulate adipokines and cytokines in patients of NAFLD．Here is to make a review of the pathogenesis of NAFLD and resistant mechanism of insulin sensitizers and their efficacy in treating NAFLD．
Key words：Insulin resistance；Non-alcoholic steatohepatitis；Metformin；Thiazolidinedione
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，
NAFLD）是代谢综合征的组成部分，疾病谱范围包括单纯性
脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，
NASH）及其相关的肝纤维化和肝细胞癌［1］。NAFLD的主要
危险因素为肥胖及糖尿病，肥胖人群中NAFLD的患病率高达
80% 90%，糖尿病人群的患病率为30% 50%，高脂血症患
者的患病率为90%［2］。生活方式干预被认为是目前NAFLD
最有效的治疗方法，但许多患者因依从性差导致治疗中断，难
以获得理想的疗效。因此，寻求有效的治疗药物是目前
NAFLD的研究热点。
1NAFLD的发病机制
目前，NAFLD的发病机制尚未明确，比较公认的是“二次
打击”学说，第一次打击：由于胰岛素抵抗（insulin resistance，
IＲ）等使三酰甘油在肝脏中蓄积、排出障碍，引起脂肪肝的发
生，使肝细胞变得容易受损伤；第二次打击：氧化应激导致线
粒体和细胞色素P50产生大量的活性氧类，从而发生脂质过
氧化作用，大量细胞因子及脂肪因子的产生，导致单纯性肝脂
肪变进展为NASH。
1．1第一次打击肥胖及糖尿病均可引起IＲ，从而导致脂
质代谢紊乱，大量脂质在肝脏中蓄积，导致肝脂肪变。脂肪变
后的肝细胞比较脆弱，在脂肪因子和炎性细胞因子的相互作
用下，单纯的脂肪变进展为脂肪性肝炎。脂肪因子和细胞因
子也会导致IＲ的发生，从而产生恶性循环。
IＲ主要通过过度的脂肪摄入、大量的非酯化脂肪酸进入
肝脏、肝脏脂肪酸的代谢发生障碍及脂肪从头合成增加等作用导致大量脂肪在肝细胞中蓄积形成脂肪肝。IＲ还可通过激活蛋白激酶Cε增加肝细胞内二酰甘油的含量，从而引起NAFLD的发生［3］。固醇调节原件结合蛋白是由胆固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding protein，SＲEBP）1基因和SＲEBP-2基因编码的三种蛋白质，即固醇调节蛋白SＲEBP-1a、-1c、和-2。其中SＲEBP-1c是脂质代谢调控的重要核转录因子，在肝脏脂肪和葡萄糖的代谢中起重要作用，IＲ可影响SＲEBP-1c的功能，从而导致脂肪肝，因此SＲEBP-1c 在NAFLD的发病机制中具有重
要作用［4］。SＲEBP-2被激活后能与CＲEB蛋白质和核因子γ相结合，通过协同作用增加羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达，导致胆固醇的合成增加，致使肝脏内胆固醇大量蓄积及高胆固醇血症的发生［5］。
1．2第二次打击单纯性肝脏脂肪变是NAFLD的稳定状态，但由于大量脂肪蓄积在肝细胞中，导致肝细胞容易受损害，当氧化应激时，线粒体及细胞色素P50产生大量活性氧类，导致脂质过氧化、细胞因子和脂肪因子的产生，使患者由单纯性NAFLD进展为NASH，即为第二次打击。肝细胞内质网应激不仅参与IＲ的形成，而且在NASH的进展中起重要作用，当肝细胞内质网应激不能被非折叠蛋白反应所调节时，内质网的氧化应激反应会引起肝细胞脂肪蓄积、肝细胞炎性反应及肝细胞死亡等病理结果，从而导致NAFLD的进展［6］。内质网应激时，近端感受器和核糖核酸内切酶引起X盒结合蛋白1信使ＲNA的非传统剪接，编码有活性的转录因子XBP1，该转录因子能直接与内质网伴侣蛋白基因的启动子区结合，XBP1还能作用于脂肪合成相关基因脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A脱氢酶1、乙酰辅酶A羧化酶1和乙酰辅酶A羧化酶2，从而调节脂质的合成［7］。有研究指出，氧化应激与NAFLD的发生密切相关，硫巴比土酸反应物是脂质过氧化的标志物，NAFLD患者体内硫巴比土酸反应物及羟基蛋白显著增加，谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽显著降低［8］。
1．3脂肪因子在NAFLD发病机制中的作用脂肪因子（瘦素、脂联素、抵抗素）间的相互作用和IＲ在NAFLD的发病机制中都起重要作用。
瘦素是1994年肥胖基因定位克隆发现的一个含有167个氨基酸的蛋白质，它可激活转化生长因子β来激活肝星状细胞导致肝脏纤维化的发生［9-10］。瘦素可通过降低硬脂酰辅酶A还原酶的活性来限制单不饱和脂肪酸的合成，因此具有阻止脂肪肝形成和改善胰岛素敏感性的作用［11］。
脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性蛋白质，具有抗炎、抗纤维化、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、胰岛素增敏及抗肝细胞凋亡的作用，脂联素的减少可导致胰岛素依赖组织发生IＲ、肝脏葡萄糖摄取、非酯化脂肪酸氧化障碍、糖异生及脂质从头合成增加，最终导致高血糖和非酯化脂肪酸清除率降低。脂联素可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶来增加脂肪酸氧化［12］。脂联素也可通过脂联素受体1来激活钙调蛋白依懒性蛋白激酶β使过氧化物酶增生物激活受体γ辅激活物1α的表达增加，此外脂联素还可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶和去乙酰化酶1致使过氧化物酶增生物激活受体γ辅激活物1α去乙酰化来增强其活性，还能降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化态/还原态比值、增加钙离子内流，从而产生抗IＲ和保护线粒体的作用［13］。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-8、IL-18、单核细胞化学吸引蛋白质1等细胞因子与脂联素的相互作用在NAFLD发病中起重要作用。脂联素降低程度与肝脂肪变及NAFLD的病情严重程度密切相关，它能减轻肝脏和全身系统的IＲ，减轻肝脏的炎症和纤维化程度［14］。Sabio 等［15］对NAFLD患者及健康人对照研究发现，细胞因子信号转导抑制蛋白3是一种通过使胰岛素底物受体蛋白降解而抑制胰岛素受体的蛋白质，IL-6可以上调细胞因子信号转导抑制蛋白3介导肝脏IＲ的发生。NAFLD患者与正常人相比，促炎细胞因子TNF-α、IL-6显著升高，抗炎细胞因子IL-4、IL-10则显著降低。TNF-α导致IＲ主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和外周组织对葡萄糖的利用而引起，其作用的分子机制为TNF-α抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素功能受损，引起葡萄糖利用障碍，TNF-α还能下调脂肪细胞葡萄糖载体葡萄糖转运蛋白4的表达，导致葡萄糖输出障碍［16-17］。
抵抗素是脂肪组织和巨噬细胞分泌的脂肪因子，其可以显著增加内源性葡萄糖的产生，影响胰岛素的作用，从而发生IＲ［18］。细胞因子信号转导抑制蛋白3基因为胰岛素信号抑制剂，抵抗素能显著增加该基因的表达，从而抑制胰岛素的作用。抵抗素还可以引起胰岛素受体磷酸化、胰岛素受体底物1磷酸化、磷脂酰肌醇3-激酶的激活、磷脂酸肌醇三磷酸根的产生、蛋白激酶B/Akt的激活，从而导致胰岛素抵抗［19］。抵抗素可通过增加转化生长因子β1及TNF-α信使ＲNA的表达水平促进NAFLD肝纤维化的发生与发展［20］。
脂肪因子在NAFLD发病中的作用被Jung等［21］通过临床试验所证实，通过对68例年度体检排外糖尿病、甲状腺功能亢进、脑垂体疾病、性功能减退及慢性肝肾疾病的男性进行研究，结果显示脂联素/瘦素比胰岛素抵抗指数显著相关，在代谢综合征的研究对象中瘦素、胰岛素抵抗指数显著增高，脂联素/瘦素显著降低，有代谢综合征的研究对象的脂联素水平相对于没有代谢综合征的研究对象降低，但差异无统计学意义。Kumar等［22］研究发现，在NAFLD患者中脂联素、瘦素水平降低，细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、丙二醛显著升高，维生素C、超氧化物歧化酶显著降低。因此，脂肪因子、细胞因子的异常及氧化应激在NAFLD发病中起重要作用。
2胰岛素增敏剂抗NAFLD的作用
2．1二甲双胍的抗NAFLD作用二甲双胍通过激活胰岛素受体底物2使胰岛素受体β亚基酪氨酸磷酸化，但对于胰岛素受体底物1无显著作用，其还能增加葡萄糖转运蛋白1转运至质膜，增加葡萄糖的摄取，从而降低血糖［23］。二甲双胍能抑制肠道对葡萄糖的吸收，促进组织对葡萄糖的利用，增加肌肉组织中糖的无氧降解，减少肝内糖的异生，抑制胰高血糖素的释放，改善IＲ，降低血清转氨酶、体质量指数、IＲ指数。经Kita等［24］研究发现，NASH大鼠给予4周含0．1%二甲双胍的饮食能改善其肝组织脂肪变、炎性反应及纤维化，抑制羟脯氨酸的升高，改善肝脏三酰甘油的蓄积，减少肝星状细胞的激活和α平滑肌动蛋白的表达，二甲双胍能通过SＲEBP-1c 和转化生长因子β依赖途径和纤维酶原激活物抑制物介导途径来改善肝脂肪变和纤维化程度。但二甲双胍治疗NAFLD的疗效仍有争议，Ziya Omera等［25］研究显示，二甲双胍不能降低NAFLD患者的转氨酶水平，改善IＲ及降低组织学评分。
2．2噻唑烷二酮类的抗NAFLD作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAＲ-γ）是一个调节脂肪代谢和炎性反应的转录因子，被激活时可增强脂肪酸转运蛋白1、脂蛋白脂酶、脂肪酸转移酶、脂肪酸结合蛋白2基因的表达，导致脂肪组织对非酯化脂肪酸的摄取增加，同时也上调SＲEBP-1和硬脂酰辅酶A脱氢酶1基因的表达，脂肪组织的脂肪合成增加，使体内脂肪分布从肝脏转移到脂肪组织，减轻了肝脏脂毒性。PPAＲ-γ还能调节脂肪组织释放细胞因子，减少TNF-α和IL-6的生成，增加脂联素的产生，从而增加肝脏胰岛素敏感性和增强脂肪酸的β氧化。因此，PPAＲ-γ具有改善NASH炎性程度的作用［26］。
噻唑烷二酮类是PPAＲ-γ受体激动剂，通过增加胰岛素的反应性和逆转胰岛素受体底物1的下调来改善肝脏的IＲ降低空腹及餐后血糖、非酯化脂肪酸及胰岛素水平，增加内脏摄取葡萄糖，减少肝脏产生葡萄糖［27-28］。临床试验研究显示，罗格列酮治疗NAFLD患者具有良好的安全性及耐受性，能够改善其肝功能及胰岛素的敏感性［29］。Zhou等［30］研究发现，罗格列酮治疗NAFLD是通过脂联素起作用的，对敲除脂联素基因的大鼠给予罗格列酮治疗，可导致代谢中间产物蓄积和线粒体应激反应，从而产生肝毒性。解偶联蛋白2是脂肪酰基CoA的重要调节因子，糖原合酶激酶3β是血糖平衡的关键调节因子，罗格列酮可通过脂联素促进糖原合酶激酶3β激活和上调解偶联蛋白2来阻止线粒体应激反应，调节肝脏糖脂代谢。
噻唑烷二酮类药物能改善NAFLD患者肝纤维化、脂肪变、炎症及肝细胞气球样变程度，但长期使用此类药物可导致体质量增加［31］。噻唑烷二酮类药物主要通过激活核激素受体PPAＲ-γ调节脂肪代谢，PPAＲ-γ是脂肪细胞分化和脂肪生成的关键调节因子，噻唑烷二酮类药物治疗NAFLD可通过增加体内其他组织脂肪含量而增加患者体质量，但与水分保持无关［32-33］。PPAＲ-γ还能降低瘦素基因的转录，下调瘦素
信使ＲNA的水平，减少血清瘦素水平［34］。因此，应用噻唑烷二酮类药物可导致体重增加、脂肪蓄积和摄食量增加。
但罗格列酮能降低转氨酶、改善组织学变化及降低胰岛素抵抗指数评分，因此认为罗格列酮治疗NAFLD的疗效比二甲双胍好。尽管研究显示IＲ在NAFLD的发病中起重要作用，胰岛素增敏剂用于NAFLD治疗也显示有一定的疗效，但噻唑烷二酮类药物可能导致患者体质量增加，因此要将噻唑烷二酮类药物作为NAFLD治疗的标准药物还有待于进一步研究。
2．3二甲双胍和噻唑烷二酮类药物联合应用为比较二甲双胍和噻唑烷二酮类药物治疗NASH的疗效，Ｒakoski等［35］通过Meta分析显示，罗格列酮能显著改善NASH患者的肝脏脂肪变及气球样变程度，降低血丙氨酸转氨酶水平，对肝小叶内炎症及纤维化改变无显著疗效，但对于非糖尿病NASH患者，罗格列酮能改善包括肝纤维化在内的所有病理变化。二甲双胍则对NASH患者的组织学及生化改变均无显著疗效。
二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物用药具有协同作用，使用单独用药最大剂量的25%即可增加胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白1的酪氨酸磷酸化，增加葡萄糖的摄取，因此联合用药可在达到改善IＲ的同时减轻因药物浓度过高引起的毒性作用［36］。
3小结
NAFLD是全球广泛流行的慢性肝病，目前尚无治疗NAFLD的有效方案。鉴于IＲ在NAFLD发病机制中的作用，胰岛素增敏剂被用于NAFLD的治疗。有研究证实，二甲双胍能较好地控制NAFLD患者病情，但部分研究显示二甲双胍不能很好地改善NAFLD患者肝酶学改变和组织学变化。体内外试验均显示噻唑烷二酮类药物较二甲双胍能更好地控制NAFLD病情，但可导致肝毒性、体质量增加等不良反应。二甲双胍具有减轻体质量的作用，因此联合两种药物治疗可能获得较好的疗效。
参考文献
［1］Jian-gao F．Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease：an updated and revised edition［J］．Zhonghua Gan Zang
Bing Za Zhi，2010，18（3）：163-166．
［2］Bellentani S，Scaglioni F，Marino M，et al．Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease［J］．Dig Dis，2010，28（1）：155-161．［3］Jornayvaz FＲ，Birkenfeld AL，Jurczak MJ，et al．Hepatic insulin resistance in mice with hepatic over expression of diacylglycerol
acyltransferase2［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（14）：
5748-5752．
［4］Mohamed H，Ahmed B，Christopher D．Modulation of sterol regulato-ry element binding proteins（SＲEBPs）as potential treatments for
non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）［J］．Drug Discov Today，
2007，12（17/18）：740-747．
［5］Woo CW，Siow YL，Pierce GN，et al．Hyperhomocysteinemia induces hepatic cholesterol biosynthesis and lipid accumulation via
activation of transcription factors［J］．Am J Physiol Endocrinol
Metab，2005，288（5）：E1002-1010．
［6］Ji C，Kaplowitz N．EＲstress：Can the liver cope？［J］．J Hepatol，2006，45（2）：321-333．
［7］Lee AH，Scapa EF，Cohen DE，et al．Glimcher1regulation of hepatic lipogenesis by the transcription factor XBP1［J］．Science，
2008，320（5882）：1492-1496．
［8］Narasimhan S，Gokulakrishnan K，SampathkumarＲ，et al．Oxidative stress is independently associated with non-alcoholic fatty liver dis-
ease（NAFLD）in subjects with and without type2diabetes［J］．
Clin Biochem，2010，43（10/11）：815-821．
［9］Zhang Y，ProencaＲ，Maffei M，et al．Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue［J］．Nature，1994，372
（6505）：425-432．
［10］Wang J，Leclercq I，Brymora JM，et al．Kupffer cells mediate leptin-induced liver fibrosis［J］．Gastroenterology，2009，137（2）：713-723．［11］Biddinger SB，Miyazaki M，Boucher J，et al．Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase1by mechanisms independent of insulin
and sterol regulatory elementbinding protein-1c［J］．Diabetes，
2006，55（7）：2032-2041．
［12］Yamauchi T，Kamon J，Minokoshi Y．Adiponectin stimulates glu-cose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activa-
ted protein kinase［J］．Nat Med，2002，8（11）：1288-1295．［13］Iwabu M，Yamauchi T，Okada-Iwabu M．Adiponectin and AdipoＲ1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca（2+）and AMPK/
SIＲT1［J］．Nature，2010，7293（464）：1313-1319．
［14］Polyzos SA，Kountouras J，Zavos C，et al．The role of adiponectin in the pathogenesis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
［J］．Diabetes Obes Metab，2010，12（5）：365-383．
［15］Sabio G，Das M，Mora A，et al．A stress signaling pathway in adi-pose tissue regulates hepatic insulin resistance［J］．Science，2008，
322（5907）：1539-1543．
［16］Hotamisligil GS，Spiegelman BM．Tumor necrosis factor-a key com-ponent of the obesity-diabetes link［J］．Diabetes，1994，43（11）：
1271-1278．
［17］Moller DE．Potential role of TNF-αin the pathogenesis of insulin resistance and type2diabetes［J］．Trends Endocrinol Metab，
2000，11（6）：212-217．
［18］Ｒajala MW，Obici S，Scherer PE，et al．Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insu-
lin action on glucose production［J］．J Clin Invest，2003，111（2）：
225-230．
［19］Steppan CM，Wang J，Whiteman EL，et al．Activation of SOCS-3by Ｒesistin［J］．Mol Cell Biol，2005，25（4）：1569-1575．
［20］杨云鹏，管小琴，祁明美，等．抵抗素对NAFLD肝纤维化的影响及可能的体内外机制［J］．动物学研究，2012，33（4）：367-372．［21］Jung CH，Ｒhee EJ，Choi JH，et al．The relationship of adiponectin/ leptin ratio with homeostasis model assessment insulin resistance
index and metabolic syndrome in apparently healthy korean male
adults［J］．Korean Diabetes J，2010，34（4）：237-243．
［22］KumarＲ，Prakash S，Chhabra S，et al．Association of pro-inflamma-tory cytokines，adipokines＆oxidative stress with insulin resistance
＆non-alcoholic fatty liver disease［J］．Indian J MedＲes，2012，
136（2）：229-236．
［23］Gunton JE，Delhanty PJ，Takahashi S，et al．Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals
preferentially through insulin-receptor substrate-2［J］．J Clin Endo-
crinol Metab，2003，88（3）：1323-1332．
［24］Kita Y，Takamura T，Misu H，et al．Metformin prevents and rever-ses inflammation in a non-diabetic mouse model of nonalcoholic
steatohepatitis［J］．PLoS One，2012，7（9）：e43056．
［25］Omera Z，Cetinkalpb S，Akyildizc M，et al．Efficacy of insulin-sen-sitizing agents in nonalcoholic fatty liver disease［J］．Eur J Gastro-
enterol Hepatol，2010，22（1）：18-23．
［26］CW W，Chu ES，Lam CN，et al．PPAＲg is essential for protection against nonalcoholic Steatohepatitis［J］．Gene Therapy，2010，17
（6）：790-798．
［27］Yki-Jarvinen H．Thiazolidinediones［J］．N Engl J Med，2004，351（11）：1106-1118．
［28］Yki-Jarvinen H．Thiazolidinediones and the liver in humans［J］．Curr Opin Lipidol，2009，20（6）：477-483．
［29］Saryusz-Wolska M，SzymańskaGarbacz E，Jab kowski M，et al．Ｒos-iglitazone treatment in nondiabetic subjects with nonalcoholic fatty
liver disease［J］．Pol Arch Med Wewn，2011，121（3）：61-66．［30］Zhou M，Xu A，Lam KS，et al．Ｒosiglitazone promotes fatty acyl CoA accumulation and excessive glycogen storage in livers of mice
without adiponectin［J］．J Hepatol，2010，53（6）：1108-1116．［31］Mahady SE，Webster AC，Walker S，et al．The role of thiazolidined-iones in non-alcoholic steatohepatitis-A systematic review and meta
analysis［J］．J Hepatol，2011，55（6）：1383-1390．
［32］Auwerx G，Martin M，Guerre-Millo B．Staels，transcription，adipo-cyte differentiation，and obesity［J］．J Mol Med，1996，74（7）：347-
352．
檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪
［33］Balas B ，Belfort Ｒ，Harrison SA ，et al ．Pioglitazone treatment increa-ses whole body fat but not total body water in patients with non-alco-holic steatohepatitis ［J ］．J Hepatol ，2007，47（4）：565-570．
［34］Zhang B ，Graziano MP ，Doebber TW ，et al ．Down-regulation of the
expression of the obese gene by antidiabetic thiazolidinedione in zucker diabetic fatty rats and db /db mice ［J ］．J Biol Chem ，1996，271（16）：9455-9459．
［35］Ｒakoski MO ，Singal AG ，Ｒogers MA ，et al ．Meta-analysis ：insulin
sensitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis ［J ］．
Aliment Pharmacol Ther ，2010，32（10）：1211-1221．
［36］Kumar N ，Kaul CL ，Ishrath A ，et al ．Combination of metformin and
thiazolidindiones restore insulin signalling in insulin-resistant cul-tured myotubes ［J ］．Life Sciences ，2004，74（15）：1877-1888．
收稿日期：2013-
12-17修回日期：2014-09-24编辑：鲍淑芳肿瘤医学
头颈癌生物标志物研究进展
付立伟△，张小涛，田永峰，胡清源※（综述），陈
欢，侯宏卫（审校）
（国家烟草质量监督检验中心，郑州450001）
中图分类号：Ｒ33．3
文献标识码：A
文章编号：1006-
2084（2014）24-4458-03doi ：10．3969/j．issn．1006-2084．2014．24．017
基金项目：国家自然科学基金（21277174）
摘要：头颈癌的原发部位和病理类型之多，
居全身肿瘤之首。由于缺乏有效的早期检测和风险评估手段，头颈癌患者的存活率较低，早期筛选和发现是改善患者存活率的关键。生物标志物的研究与应用为改善头颈癌早期诊断、分级、复发及预后评估等提供了重要手段。该文主要阐述头颈癌的影响因素和形成机制，并讨论目前已发现的头颈癌生物标志物，包括DNA 甲基化、基质金属蛋白酶及细胞因子等。
关键词：生物标志物；头颈癌；DNA 甲基化；基质金属蛋白酶；细胞因子
Ｒesearch Progress of Biomarkers for Head and Neck Cancer FU Li-wei ，ZHANG Xiao-tao ，TIAN Yong-feng ，HU Qing-yuan ，CHEN Huan ，HOU Hong-wei．（China National Tobacco Quality Supervision and Test
Center ，Zhengzhou 450001，China ）
Abstract ：The number of primary positions and pathological types of head and neck cancer is the largest in all cancers ，but survival rate is relatively low for lack of early detection and risk evaluation．Early screening and detection are the keys for improving survival rate of head and neck cancer ，and the study and application of biomarkers may provide approach to improve early diagnosis ，grading ，relapse and prognosis evaluation．Here is to elaborate the epidemiology and formation mechanism of head and neck cancer ，and discuss the cur-rent biomarkers of head and neck cancer ，including methylation ，matrix metalloproteinases and cytokines etc．
Key words ：Biomarker ；Head and neck cancer ；Methylation ；Matrix metalloproteinases ；Cytokines
头颈部肿瘤包括除眼、脑、耳、甲状腺以及食管外的头颈部组织或器官的肿瘤，超过90%的头颈部肿瘤为鳞状细胞癌
［1］
。由于缺乏有效的早期检测和风险评估手段，超过50%
的头颈癌患者确诊时已属晚期，尽管化疗、放疗等手段可在一
定程度上缓解病情，但5年生存期仍低于50%［2］
。全球每年约有60万例新发头颈部肿瘤病例，其中30多万例死亡［3］
。
头颈部肿瘤的主要诱因是烟草、酒精和人类乳头瘤病毒（human papillomavirus ，HPV ）
［4］
，烟草是头颈癌最主要的诱因。流行病学研究表明，至少75%的头颈癌患者有吸烟和（或）饮酒史；头颈癌吸烟患者病死率较戒烟或非吸烟患者高4倍
［5］
。饮酒是头颈癌的第二大诱因，每日饮酒量＞50g ，患
癌风险率提高5．5%，但适度饮酒（每日10 19g ）不会增加
患头颈癌的风险［6］
。HPV 是除吸烟、饮酒外的头颈癌的另一大诱因，因HPV 感染而形成的口咽鳞状细胞癌正逐年增多，
超过50%的口咽癌与HPV 感染有关［7］
。HPV 呈阳性的头颈癌患者与其他头颈癌患者相比呈现年轻化，其烟酒摄入量少，
有相对更多的性伴侣
［8］
。
在头颈部肿瘤形成初期，淋
巴结转移较少，对肿瘤的治疗也最为有效，然而大约2/3的头颈
部肿瘤患者确诊时已属晚期［9］
，因此早期确诊对于改善患者的存活率有重要意义。目前由于缺乏有效的早期诊断的生物标志物，头颈癌的早期筛查和发现仍然是难题，头颈癌生物标志物的深入研究将为今后改善头颈癌的早期诊断、分级、复发及预后评估提供可能性。
1DNA 甲基化
DNA 甲基化过程可使甲基添加到DNA 分子上，其能够
在不改变DNA 序列的前提下，改变遗传表现。DNA 甲基化早于细胞的恶性增生，
DNA 甲基化的诊断对于肿瘤早期预测有重要意义。目前发现的与头颈部肿瘤相关的甲基化基因包括：p16、p15、p14、死亡相关蛋白激酶、6-氧甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶、钙黏蛋白等（表1）。Carvalho 等［10］
采用甲基化
特异聚合酶链反应（methylation specific polymerase chain reac-tion ，MSP ）检测大量头颈癌患者的血清和唾液样本发现其特异度高达90%；Sanchez-Cespedes 等［11］
通过检测头颈癌患者
肿瘤组织和唾液中p16、6-氧甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶、死亡相关蛋白激酶的甲基化发现，在肿瘤组织不同病理分化阶段均存在DNA 甲基化，对于口腔部位的肿瘤，唾液中DNA
甲基化率相对较高，而在肿瘤组织中未发现DNA 甲基化的患者其相应的唾液样本中也未出现甲基化现象
［11］
。对于做过
肿瘤切除手术的头颈部肿瘤患者，采用MSP 检测其唾液样本中DNA 甲基化率对其病情监测有一定的临床应用前景。
Chang 等［12］研究发现，头颈癌患者体液和肿瘤组织中p15、p16甲基化程度明显高于健康对照组，有长期吸烟或饮
世界胃肠病学组织全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 2012年6月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组 Douglas LaBrecque (chair)USA Zaigham Abbas Pakistan Frank Anania USA Peter Ferenci Austria Aamir Ghafoor Khan Pakistan Khean-Lee Goh Malaysia Saeed S.Hamid Pakistan Vasily Isakov Russia Maribel Lizarzabal Venezuela Manuel Mojica Pernaranda Colombia Juan Francisco Rivera Ramos Mexico Shiv Sarin India Davor?timac Croatia Alan B.R.Thomson Canada Muhammed Umar Pakistan Justus Krabshuis France Anton LeMair Netherlands ?世界胃肠病学组织, 2012
内容 1 简介 3 2 流行病学 4 3 致病机制及危险因素 7 4 诊断 12 5 治疗 18 6 总结 21 参考文献 22 表格目录 表1NAFLD/NASH的死亡率3 表2代谢综合征的临床识别 4 表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5 表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6 表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7 表 6危险因素及相关的疾病9 表7胰岛素抵抗计算9 表8肥胖症的NASH计分系统 10 表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11 表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13 表12脂肪肝的诊断检查 14 表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17 表14随访检查及时间 19 表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20 图目录 图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8 的处理流程15 图. 3 NAFLD 图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16 的诊断方法16 图. 5NAFLD
脂肪性肝病诊治进展 1、单纯性脂肪肝轻度的分级标准是（B） A、肝内脂质含量占肝脏湿重的<5% B、肝内脂质含量占肝脏湿重的5%-10% C、肝内脂质含量占肝脏湿重的10%-15% D、肝内脂质含量占肝脏湿重的15%-20% 2、脂肪性肝病患者需要作出的生活方式改变是（D） A、调节能量摄入合理减重。 B、减少总脂肪摄入，脂肪摄入量低于总能量的30%。 C、用不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸 D、以上都是 3、脂肪性肝病的危险因素包括（D） A、高血脂 B、高血糖 C、高血压 D、以上都是 4、非洲主要的肝病类型是（B） A、酒精性肝病 B、丙型肝炎和HIV乙型肝炎 C、丙型、乙型肝炎 D、NASH病变和肥胖性非酒精性脂肪肝 5、诊断脂肪肝需要排除（D） A、类脂质沉积病 B、丙肝 C、Wilson病 D、以上都是 6、脂肪性肝病治疗的首要目标是（B） A、逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生 B、控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件 C、防治NASH，阻止肝纤维化进展 D、减少肝硬化的发生 7、肥胖人群发生代谢综合症的主要原因是（A） A、胰岛素抵抗 B、高血压 C、高脂血症 D、冠心病
8、脂肪性肝病的治疗的治疗原则（D） A、去除病因：戒酒、控制血糖血脂、停用有关药物 B、适度减肥 C、药物选用 D、以上都是 9、欧洲主要的肝病类型是（A） A、酒精性肝病 B、丙型肝炎和HIV乙型肝炎 C、丙型、乙型肝炎 D、NASH病变和肥胖性非酒精性脂肪肝 10、关于脂肪肝的定义错误的是（D） A、肝内脂质含量超过肝脏湿重的5% B、肝组织切片HE染色或脂肪染色，光镜下每单位面积见1/3以上肝细胞内有脂滴存在 C、异常蓄积的脂质主要为甘油三酯（TG） D、大体标本能看到肝脏黄色油腻
非酒精性脂肪性肝病诊断标准* 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】脂肪肝；诊断；标准 Diagnostic criteria of nonalcoholic fatty liver disease. Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. 【Key words】Fatty liver; Diagnosis; Criteria 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 一、临床诊断标准 凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40g； 2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ－谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高； 5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 肝功能检查基本正常； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化； 3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。 三、影像学诊断 1. 脂肪肝：B超诊断依据为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清
【关键词】非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。 1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
综述二：非酒精性脂肪性肝病的中医研究进展 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是西医学名词，着重从解剖定位、组织病理学角度描述，病名本病是现代医学针对该病病因、病位及病理改变综合定义而命名。中医学多从症状、病因病机等方面命名，将其归属于胁痛、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、肝着、积聚、痰证、痰浊、湿阻、瘀证、肥气、积证等范畴[1-4]。中国古代医学家很早就对该病进行过观察和记载，《难经》中载有：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。《黄帝内经》记载到：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”、“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。《古今医鉴》提出：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”。孟胜喜[5]等学者通过查阅中医学古籍文献，从病名、病因、病机、病证等不同角度，发现与该病相关的中医学病名可达 44个。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为“肝癖”。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[6]将NAFLD的病名定为“肝癖” “胁痛” “积聚”。如《诸病源候论?癖病诸候》提出：“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”。中医学对NAFLD的命名主要是依据其症状、体征特点结合病因病机。该命名不仅可以相对全面和准确地概括其病位、病机特点，而且充分体现了中医学特色。 1. 对病因的认识 1. 1饮食失节 饮食是人体生存、生长发育和保持健康的基本条件。人体通过饮食，从食物中吸收各种营养物质，化生为精、气、津液等，以充养五脏六腑、四肢百骸。只有做到饮食规律，搭配合理，五味均衡，使脾胃健运，气血生化充足，才能维持机体的健康状态。如果饮食失节，饥饱失常，或暴饮暴食，或饮食口味的偏好均可形成饮食失宜。
脂肪性肝病的中医治疗(一) 【摘要】脂肪肝的三种基本治法。一、辨证施治法：目前一般认为痰、湿、瘀、积等病理产物是脂肪肝形成的条件，各种外来因素（病毒、酒精、不合理膳食等）所致的肝损伤是脂肪肝形成的基础，疏肝理气、健脾消导、化痰祛湿、清热解毒、活血化瘀等法是治疗脂肪肝的基本治法。常见证型有五种。二、辨病论治法：从脾、肝、肾三脏着手，确立疏肝健脾益肾，祛湿化痰活血为论活本病大法。立法依据：1.脾主运化、脾主散精；2.脂肪肝病位在肝；3.肾主水、主气化，中医肾对机体能量代谢有调节作用。三、病证结合辨治法：在明确脂肪肝诊断以后，运用中医学整体观方法，从调控脏俯气血入手，确定辨病论治基本治法，再根据病机演变情况，结合辨证……随症化裁,常能收到满意疗效。 【关键词】脂肪肝；肝硬化；辨证论治 脂肪性肝病是由于各种原因引起的一种病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的综合征。因此，如何正确有效的促进肝脏脂质代谢和加速肝内脂肪转运，清除过量脂肪（主要为甘油三酯）在肝内沉积，是治疗脂肪肝的重要环节。 脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝，脂肪性肝炎，脂肪性肝硬化三种主要类型。脂肪肝在中医学中无相应的病名，根据其病理特点和临床表现，可归属于中医的“肝痞”、“胁痛”、“积聚”等范畴。文献中的有关描述，可以启示我们对本病的病因病机的认识和治疗的思路。《济生拔粹》认为：“风寒暑湿得以外袭，喜怒忧思得以内伤，食啖生冷，过饮寒浆，扰动中和，如是阴气当升不升，阳气当降不降，中焦痞塞，必成胀满”。《金匮要略·腹满寒疝宿食病脉证并治第十》：“按之心下满痛者，此为实也，当下之，宜大柴胡汤。”《古今医鉴·胁痛》：“胁痛者，……若因暴怒伤触，悲哀气结，饮食过度，冷热失调，颠仆伤形，或痰积流注于血，与血相搏，皆为痛……治之当以散结顺气，化痰和血为主。”又《张氏医通》：“嗜酒之人，病腹胀如斗，此得之湿热伤脾。胃虽受谷，脾不输运，故成痞胀。”关幼波老中医从中医所谓“肥人多湿”,“体胖多痰”的认识出发,又根据他对湿热凝痰,痰阻血络的体会,认为此类病证,应从痰湿论治。综上所述，“痰湿”乃本病的主要病理因素，而痰湿的形成，多由饮食失节，或七情内伤，或病后失调，以致肝失疏泄，脾失健运，脏腑功能失调，痰瘀交结而成本病。临床治疗可选用以下三种基本治法。 1辨证施治法 目前认为，痰、湿、瘀、积等病理产物是脂肪肝形成的条件，各种外来因素（病毒、酒精、不合理膳食等）所致的肝损伤则是脂肪肝形成的基础。因此，疏肝理气，健脾消导，化痰祛湿，清热解毒，活血化瘀等法是脂肪肝的基本治法。常见证型有以下五种。 1.1脾虚痰阻临床表现：倦怠乏力，脘腹痞闷，头身沉重，面部虚浮，舌质淡胖，舌苔白腻，脉细或濡缓。治法方剂：健脾益气，化痰除湿。方用胃苓汤加减。 1．2肝郁气滞证临床表现：肝区胀满或胀痛，胸闷纳少，嗳气，心情不畅时诸症加重，苔薄白，脉弦。治法：疏肝理气。方用柴胡疏肝散加减。 1．3湿热内蕴证临床表现：口腻而干，渴不欲饮，脘胀痞闷，大便干或溏黏而恶臭，舌红苔黄腻，脉濡数或滑数。治法：清热利湿。方用温胆汤加减。 1．4肝肾阴虚证临床表现：眩晕耳鸣，口干，消瘦，腰膝酸软，肢体麻木，舌红少苔或无苔，脉细数。治法：滋养肝肾。方用一贯煎合二至丸加减。 1．5瘀血阻络证临床表现：肝区疼痛，甚或刺痛，肋下可及明显肿大的肝脏，并有触痛，舌质暗或暗紫，脉细弦。治法：活血化瘀，通络消积。方用复元活血汤或血府逐瘀汤加减。
酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化，是指长期慢性酒精中毒引发的酒精性肝损伤。目前ALD的发病机制并不十分清楚，自由基及其介导的脂质过氧化被认为是最主要的致病因素[7]。乙醇在肝脏代谢时可产生大量自由基： O-2、H2O2、OH、C2H5O-和C2H5OH-，过量的自由基可引起肝细胞膜发生脂质过氧化反应，使细胞膜和细胞器结构破坏，膜流动性失常;大量肝内酶(AST、ALT)释放入血，并可使清除自由基酶(SOD、GPx)耗竭，肝细胞损伤进一步加重，肝功能异常，脂肪代谢紊乱，肝组织官方脂肪样和空泡样变性，最终导致肝细胞广泛坏死，细胞肿胀死亡[8-9]。因此，清除自由基抑制脂质过氧化反应，保护肝细胞，恢复肝脏正常功能，是防治酒精性肝病发生和发展的关键。 据研究决明子具有降压、调脂、保肝、明目、调节免疫功能、抑菌、抑制血小板聚集等诸多作用。有文献记载，决明子乙醇提取物对D-氨基半乳糖所致大鼠急性肝损伤具有保护作用，可抑制D-氨基半乳糖所致急性肝损伤大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST) 质量浓度的升高，亦可提高大鼠血清及肝线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，降低大鼠血清及肝线粒体中丙二醛(MDA)含量，提示决明子乙醇提取物可清除体内自由基，起到保护细胞膜结构与功能的作用［10］。林冬静和金政通过比较雄性昆明小鼠血清中AST、ALT变化，观察肝组织形态学的变化发现决明子提取物能显著降低四氯化碳所致小鼠血清AST及ALT含量的升高，，对四氯化碳所致的小鼠急性肝损伤具有一定的保护作用。 根据国家临床上研究决明子这味药具有降压、调脂、保肝、明目、调节免疫功能、抑菌、抑制血小板聚集等多功效，根据调查文献了解到；决明子乙醇提取物对D-氨基半乳糖所导致的大鼠急性肝损伤具有保护作用，而且可以抑制D-氨基半乳糖所导致的急性肝损伤大鼠血清中(ALT)、(AST) 指标的升高，也会导致大鼠血清及肝线粒体中超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，降低大鼠血清及肝线粒体中丙二醛(MDA)含量，说明决明子中乙醇提取物可清除体内的自由基，起到保护肝脏细胞功能和结构的作用。 与上述两种肝损伤相似，氧化应激同样在酒精性肝损伤中扮演重要的角色。酒精性肝病致病因素单一，即长期大量的酒精摄入，但其发病机制较为复杂，虽然研究发现很多引起酒精肝致病因素，然而氧化应激始终被认为是酒精性肝病的
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎）诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒, 湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾，肝失疏泄，脾失健运，迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块，后期病及于肾,肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛，右胁下肿块为主要临床表现。随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二.中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多，依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一，形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。
基本治法：健脾行气、化湿解毒、软坚散结 基本方剂： 黄连9g 炒枳实9g 云苓24g 陈皮9g 半夏6g 白蔻9g 海蛤粉30g 丹参24g 竹茹9g 茵陈24g 姜黄9g 僵蚕9g 甘草3g。 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者：基本方加黄芩15g、败酱草20g。 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者：基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏，加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者，川连加量至15g。 偏于脾虚者，黄芪加量至30～45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药。 （2）合并脂代谢紊乱 加用冬瓜仁、苡米、浙贝等化痰散结药物。 （3）合并高血压者 痰浊上扰者，加半夏、白术、天麻。 痰瘀阻络者，加川牛膝、泽泻。 肝阳上亢者，加夏枯草、钩藤、菊花。 肝肾阴虚者，加旱莲草、炒白芍、生龙骨。 （4）酒精性肝硬化,治以健脾化痰软坚散结 水红花子汤合三仁汤加减： 水红花子15-30g 黄芪24-30g 泽兰30g 内金15g
脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD) 脂肪肝的基本概念与分类 脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝，类脂质沉积病属于特殊类型的小泡型脂肪肝。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型为主的脂肪肝。 脂肪性肝病(fatty liver disease)为一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型，临床上则根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)。丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，有特定疾病命名，不属于普通脂肪性肝病的范畴。 病因学 脂肪肝的病因和诱因众多。1 营养因素：如肥胖、恶性营养不良、饥饿、恶液质、全胃肠外营养、重度贫血。2 化学因素：包括黄磷、砷、铜、苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物；四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物，以及慢性酒精中毒。3 内分泌代谢因素：如糖尿病、高脂血症、妊娠、Cushing氏综合征。4 遗传因素：包括Wilson病、乏β脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等。5其他：包括HCV或HDV感染，炎症性肠病、胰腺疾病、艾滋病。 其中，肥胖、2型糖尿病、酗酒是当前脂肪肝的主要病因。但仍有20%的脂肪肝病因难以明确。 临床表现 脂肪肝的临床表现主要与其病因、病理类型及其伴随疾病状态有关。包括脂肪肝本身所致的症象、原发基础疾病的表现，以及脂肪肝的并发症，特别是脂肪性肝
６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ 酒精性肝病的发病机制 厉有名 【关■调】肝疾病，酒精性。发病机制一 Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ １．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。过多的ＮＡＤＨ促进铁蛋白向铁的转换，而铁在还原状态可与过氧化氢结台形成羟乙基；肝内炎症细胞也能产生过氧化物引起氧应激－酒精亦可自发的或通过其他途径激活库普弗细胞和嗜中性粒细胞产生过氧化物。自由基攻击不饱和脂质启动脂质过氧化反应，饮食中加人多不饱和脂肪酸可增强脂质过氧化，而多不饱和脂肪酸本身是ＣＹＰ２Ｅ１的诱导剂。并对肝细胞膜脂质沉积有叠加效应。酒精诱导的脂质过氧化反应和肝脏损害可因加入ＣＹＰ２ＥＩ而缓解。丙二醛和壬烯是两个强毒力的脂质过氧化终产物，常作为判断脂质过氧化的指标。它们可促进库普弗细胞与肝细胞释放细胞因子，并共同进一步介导肝细胞死亡、Ｍａｌｌｏｒｙ小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成。ＤＮＡ和脂质一样对氧应激很敏感。氧化剂可引起线粒体ＤＮＡ缺损和突变．进而导致线粒体功能障碍。慢性酒精摄人可导致肝内很多抗氧化剂如维生素Ａ、维生紊Ｅ和谷胱甘肽等耗竭。１４）线粒体损害：肝细胞线粒体肿胀是酒精性肝病特征作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院 ?临床精萃? 病理之一。约２５％的酒精性肝病患者中可出现线粒体巨大症，而非酒精性肝病还不到１％。酒精性肝病线粒体改变影响了线粒体的功能，如氧化磷酸化和三羧酸循环被抑制４０＊／，。酒精性肝病中线粒体膜脂质、线粒体ＤＮＡ和其蛋白合成异常造成线粒体的损害。乙醛和自由基可诱导线粒体损害，而后者引起的损害因谷胱甘肽的耗竭而增强。（５）铁负荷：铁可诱导自由基的形成．促进脂质过氧化导致细胞器的破坏。当过量的铁持续聚积在肝脏内，长期作用可使细胞坏死并促进肝组织胶原形成启动肝纤维化，最终发展为肝硬化。铁有催化脂质过氧化的作用，并对酒精引起的肝细胞损害起到了协同的作用。酒精可以干扰正常的铁代谢，大约三分之一的嗜酒人群有铁的过渡沉积，进而引起肝脏的损害．其机制可能与自由基介导的毒性有关。酒精诱导的铁代谢紊乱的机制可能与铁是一种前氧化因子有关。 ２．炎症（免疫）机制：（１）细胞因子：很多炎症细胞因子都参与酒精性肝病的发病机制。酒精性肝病动物模型中发现肝脏有肿瘤坏死因子ｄ（ＴＮＦａ）ｍＲＮＡ表达增加，主要有由库普弗细胞产生，并在细胞坏死和炎症发生前开始表达。它可引起肝细胞和肝窦内皮细胞凋亡。可以增强细胞间黏附分子ｌ的表达并参与以中性粒细胞为主的炎细胞浸润－亦可诱导肝细胞产生嗜中性粒细胞趋化因子白细胞介素（ＩＬ）一８。慢性酒精摄人可诱导肝细胞产生ｌＬ一６和转化生长因子§（ＴＧＦ—Ｂ），酒精可以使ＩＬ“和ＴＧＦ—Ｂ升高２－４倍，与肝纤维化特异相关。ＩＬ一８在肝细胞和库普弗细胞中表达，可被氧化剂和ＴＮＦ一口诱导产生．（２）库普弗细胞和内毒素的作用：库普弗细胞是酒精性肝病炎症和纤维化细胞因子的主要来源，库普弗细胞的激活是酒精性肝病的一个重要的病理生理机制。内毒素是嗜酒者体内库普弗细胞激活的重要介质。慢性酒精中毒可诱导低水平的内毒索血症，可能是由于内毒素增加了小肠的通透性，与肠源性内毒素血症有关。如果内毒紊与库普弗细胞相互作用，可增强过氧化物和细胞因子的释放促进肝损伤。（３）免疫反应：肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加台物刺激机体产生抗体引起细胞免疫反应，抗原抗体复合物的形成及乙醛的化学性损伤可致白细胞浸润，库普弗细胞释放ＩＬ－６和ＴＮＦ—ａ增加，而多种细胞因子的产生可引起炎症和纤维化。乙醛蛋白加合物主要位于肝损害比较明显的中央静脉周围，可刺激肝脏胶原合成直接导致酒精性肝纤维化。 ３．缺氧：在肝脏，由于血流从门静脉和肝动脉到中央静脉的特殊性以及沿着肝窭细胞的耗氧代谢过程，肝脏内形成了明显的氧分压梯度，氧分压从门静脉周围区域６５ｍｍＨｇ降至中央静脉周围的３５ｍｍＨｇ。随着过量酒精的摄人，肝细胞处于相对缺血状态，特别是中央静脉周围、更易陷人低氧状态。酒精性肝病病理可表现为不同程度的脂肪变性、炎症、坏死和纤维化，且病变以肝小叶中心带（３区带）为主，早期脂肪变性多
通讯作者:范建高,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科200092,E2mail:fanjiangao@g https://www.doczj.com/doc/a18708532.html, 专题 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】 脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Gu i deli n es for manage m en t of nona lcoholi c fa tty li ver d isea se:an upda ted and rev ised ed iti on The Chinese Nati onalWork2shop on Fatty L iver and A lcoholic L iver D isease f or the Chinese L iver D isease A ss ociati on. 【Key words】 Fatty liver;D iagnosis/therapy;Guidebooks[Pub2 licati on type];M etabolic syndr ome 非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic si m p le fatty liver, NAF L)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]。NAF LD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAF LD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[429],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ21非随机对照试验 Ⅱ22分组或病例对照分析研究 Ⅱ23多时间系列,明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAF LD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAF LD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAF LD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。1 流行病学 NAF LD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAF LD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1,2,12]。肥胖症患者NAF L患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAF LD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1,2,12,13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAF LD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAF LD患病率在15%左右[3]。 NAF LD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,I R、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12,13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(body mass index,BM I)和(或)腰围正常的NAF LD患者在亚太地区仍不少见[3,12,13]。近期体质量和腰围的增加与NAF LD发病有关,腰围比BM I更能准确预测脂肪肝[3,12,13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与I R和代谢紊乱有关;NAF LD是血清HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3,4,16]。 2 自然转归 NAF LD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAF L进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(016%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1,2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1,2,9,17]。在NAF LD漫长病程中,NASH为NAF L发生肝硬化的必经阶段[1,2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1,2,13,17]。对于I R个体,NAF L是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAF L作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,
中医内科非醇性脂肪性肝炎专病诊疗常规 一、定义 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感牲与其发病关系密切。 二、临床诊断标准(参照中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年指南制定)凡具备下列第1-5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。 1.无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性每周小于140g，女性每周＜70g； 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病； 3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征； 4.可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分； 5.血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主； 6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 三、临床分型标准 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1-2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。 1.具备临床诊断标准1-3项； 2.肝生物化学检查基本正常； 3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4.肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第l-3项或第l和第4项者即可诊断。 l.具备临床诊断标准l-3项； 2.存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上； 3.影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准； 4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)NASH相关肝硬化
酒精性肝病的发病机制 酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。 酒精及其代谢产物对肝脏的损伤 摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。长期酒精摄入也能致ＡＬＤＨ活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ＡＬＤＨ不足以及时处理体内产生的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。肝静脉血乙醛的浓度与肝组织的损伤程度具有相关性。 乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过程,可使2分子的ＮＡＤ+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为ＮＡＤＨ(还原型辅酶Ⅰ),于是ＮＡＤＨ/ＮＡＤ+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3) 影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积; (4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制ＤＮＡ的修复和ＤＮＡ中胞嘧啶的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复;(6)乙醛能增加胶原的合成及ｍＲＮＡ的合成,促进肝纤维化的形成。另一方面,上述的级联氧化过程导致ＮＡＤＨ形成明显减少,ＮＡＤ+/ＮＡＤＨ比值明显改变,进
脂肪性肝病综述 一、概要 过去脂肪肝被认为是一种较常见的肝脏代谢性疾病，现在看来脂肪肝是一种多病因引起的肝细胞内脂质堆积和中性脂肪在干细胞内弥散性浸润所致的肝脏脂肪变性为特征的临床病理综合征，是一种病理学的概念。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏湿重的3%~5%，其中以磷脂最多，还包括甘油三酯和胆固醇（大多未酯化）等。正常情况下，脂肪的消化、吸收、氧化、转化以及分泌等过程保持动态的平衡。如果脂肪含量超过肝湿重的5%，或在组织学上超过30%以上的肝细胞有脂肪变性且弥散分布于全肝时，就称之为脂肪肝。严重者脂肪肝含量可高达40%~50%。绝大多数的脂肪肝是由于甘油三酯堆积在肝细胞内所致，在此讨论的脂肪肝亦属此类。 脂肪性肝病（fatty liver disease）则是一种临床概念，系指病变主要在肝小叶，以弥散性肝细胞大泡型脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四种类型。目前临床上根据患者是否有过量饮酒史将脂肪肝分为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）和酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease, ALD，建成酒精性肝病）。非酒精性脂肪肝随着疾病的发展依次表现为单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化，但为叙述方便，仍将两者合在一起。 脂肪肝的流行状况并不非常清楚，由于调查的时间、样本对象、年龄和性别图同，其结果也不一致，一般来说青少年发病率低，成年人发病率较高，男性高于女性，而机关干部、商人中男性发病率更高，这与职业饮酒有很大的关系。 二、关键词 脂肪性肝病病因病理病机临床表现与诊断治疗 三、脂肪肝的病因学 脂肪肝的病因学包括脂肪肝的致病因素和诱因两个方面。病因的种类很多，大体分为营养性、化学性、内分泌代谢性、生物性、遗传性、免疫性以及精神、心理和社会性因素等几大类。 1、营养性因素 1.1营养不良：营养不良是一种慢性营养缺乏病，主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致。根据临床表现，营养不良分为消瘦性、水肿性和混合性三种。消瘦性主要是长期处于饥饿状态，会因低血糖刺激交感神经，加剧脂肪分解诱发脂肪肝。水肿型主要是蛋白质摄入不足所致，出现肝细胞纤维化。混合性肝病即两种均缺乏的患者，多为大泡性病变。 1.2肥胖病：肥胖是指体内过剩的脂肪组织蓄积状态，是由于长期能量入超所致。不管是体重的超标，或是腹部内脏脂肪明显增加，还是肥胖者短期内体重波动过大，都易诱发脂肪性肝病 1.3全胃肠外营养：全胃肠外营养持续时间过长可导致一系列肝胆系统并发症，如肝纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌等少见的慢性不可逆性肝病。在成人中以肝细胞脂肪变和脂肪
酒精性肝病发病机制与药物治疗的研究进展 【摘要】酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）重要致病因素之一是酒精摄入过多，ald在我国是仅次于病毒性肝炎导致肝损害的疾病，其发病机制复杂，治疗包括戒酒、药物等。现就近年来ald的发病机制及药物治疗作一综述。 【关键词】酒精性肝病；发病机制；治疗 酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）是指由于摄入酒精导致肝脏变性所致损伤的慢性肝病的总称，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，afl）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，ah）、酒精性肝纤维化（alcoholic liver fibrosis，ahf）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，ac）等。ald一般隐匿起病，当发现时往往有并发症的发生，因此早期诊断对于降低ald 的死亡率有很大价值[1]。本文就ald的发病机制和药物治疗研究作一综述。 １．ald发病机制 ald的致病因素主要为酒精摄入过多，但其发病机制较为复杂，与以下因素相关。 众所周知，酒精及其代谢物对肝细胞具有一定毒性作用：主要表现在酒精改变了氧化还原状态（nadh/nad+比值增加）和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢）。长期饮酒还可导致机体内促氧化物质如活性氧体系（ros）、一氧化氮（no）和铁的明显增多和抗氧化物质如
谷胱甘肽（gsh）的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。乙醇在经细胞色素系统代谢过程中可生成大量的ros，引发脂质过氧化（lpo）。o2-和ros可氧化生物膜，破坏细胞的结构和功能，而lpo可诱导炎细胞浸润，激活kupffer细胞和肝星状细胞（hsc），促进肝纤维化的发生。酒精肝纤维化过程的主要参与细胞是hsc，它被激活后发生形态改变，增殖能力增强，并生成更多的纤维胶原蛋白。乙醇氧化过程中，由kupffer细胞合成酶产生的no 也可造成氧化损伤。肝细胞铁色素堆积是酒精性肝病患者最常见的表现之一，过量铁有细胞毒性，可造成lpo和氧化应激。husi劂鸳-selimovi劂鸳 a等[2]的研究显示，与对照组相比，酒精性肝病患者血清内no和铁的水平显著升高，因此认为no和铁水平可作为酒精性肝病的非侵入性诊断指标。此外，长期饮酒导致肝细胞线粒体内gsh含量明显减少，使线粒体结构和功能受到损害，这是酒精对肝脏损伤的最初表现之一。长期饮酒导致营养吸收不良，也会减少食物中抗氧化剂的吸收。 此外，内毒素（lps）、细胞因子、转录因子及micrornas、干细胞等[3]在ald中也起着一定作用：酒精性肝病时，可造成肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。lps可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害。酒精破坏kupffer细胞，从而阻止血液内的lps的清除。lps与tlr4和cd4相互结合而活化kupffer细胞，最终生成ros，