镇静催眠药及其合成
摘要镇静催眠药的研究由苯二氮罩类( B D Z ) 向非苯二氮罩类发展,本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的综述，同时也阐述了几种新型的镇静催眠药的合成研究进展。展望了镇静催眠药的发展前景。
前言
镇静催眠药是一类中枢神经系统抑制药。凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者精神状态由兴奋、激动和躁动转为安静的药物称为镇静药; 凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药。镇静药和催眠药并无明显界限，同一种药物小剂量表现为镇静作用，随剂量加大可出现催眠作用［1］。近年来，随着社会压力增大，各类精神行为问的发生日渐增多，镇静催眠药的使用现状呈现使用量大、使用时间长的特点，且使用过程中的滥用及成瘾问题日渐突出。本文就目前镇静催眠药的使用现状及使用过程的注意事项，以及各国对镇静催眠药的使用策略等问题进行综述分析，以期对临床镇静催眠药的合理使用提供帮助。
流行病学调查表明，每年大约有33%的人出现过睡眠障碍，有17%的人为严重失眠，而几乎每个人在其一生中都可能出现短暂或持久性失眠。照此推算，我国应有上亿人患有失眠症。据报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显高于睡眠正常者。随着社会的发展，人们生存压力的加大，失眠症患者将会越来越多，世界各地对于镇静催眠药的需求量也将逐年增加。显然失眠问题已不能被看作仅仅是一个医疗问题，而是一个带有社会性的问题[2]。因此对镇静催眠药物的研究和开发很有意义。
镇静催眠药是抑制中枢神经系统引起镇静和催眠的药物。小剂量可引起镇静，使服药者处于安静和思睡状态，用以解除病人的焦虑和烦躁不安。中等剂量可引起催眠，即诱导入睡，减少觉醒次数，延长睡眠时间，引起近似生理性的睡眠状态，用于失眠症的治疗[3]。
本文主要对传统以及目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的综述，并对几种新型的镇静催眠药的合成做一简单的介绍。
1 传统镇静催眠药的种类及作用机理
1.1巴比妥类药物
由于这类药物的中枢抑制作用过强,耐受性和成瘾性作用高,吞服过量药物常能致死等缺点,已逐渐淘汰。现临床仍在应用的有苯巴比妥片，苯巴比妥钠注射液，司可巴比妥胶囊 (速可眠)，注射用硫喷妥钠。
1.1.1分类
巴比妥类药根据用药后睡眠时间长短而分4类,即长效类(巴比妥,苯巴比妥,6 h-8 h ),中效类(异戊巴比妥、戊巴比妥,4 h-6 h ),短效类(司可巴比妥,Z h-3 h ),超短效类(硫喷妥钠,15 m i n左右)。
1.1.2药理作用及机理
巴比妥类药物对中枢神经系统有普遍性抑制作用,而且随着用药剂量的增加,其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大,表现为镇静、催眠、抗惊厥,直至麻痹、死亡[4]。
动物试验表明,巴比妥类药物对脑干网状结构上行激活系统 (ase ending retieulate aetivating system,ARAS)有选择性的抑制作用。ARAS 以整合的方式,通过中脑中缝核和板内核群作用于大脑皮层以维持觉醒状态。近年来经动物试验提示对巴比妥类催眠机理的新认识是,其小剂量有促进,氨基丁酸 (GABA)的作用,提高脑内GABA浓度,可延长催眠时间[5]。
1.2苯二氮卓类药物
1.2.1性质
与巴比妥类药物相比,BZD与BZD受体结合没有选择性,它们吸收迅速,起效快、作用强、毒性低,可小剂量、间断或短期治疗慢性失眠,血药达峰时间一般为60min -90min 。
但是BZD具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害、残余效应等不良反应。现在日本和美国正在研究一种代号为SCH-161的新型BZD药物,据动物实验和临床试验研究表明,该药疗效类似于其他BZD,不良反应明显降低[6]。
1.2.2药理作用机制
BZD类主要药理特性是抗焦虑、镇静、催眠、中枢性肌肉松弛及抗癫痛,其药理作用机制主要是通过激动中枢苯二氮卓受体来提高G ABA传递起作用,此外,当激动GABA受体时,所在神经元5-H T、N E 和DA也释放减少,该效应在边缘系统协同产生抗焦虑作用[7]。
1.3非苯二氮卓类药物
起效迅速、睡眠时间延长、吸收完全、高效、高选择性、不良反应小、无宿醉作用的非苯二氮卓类药物逐渐发展，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、茚地普隆为其代表药。
1.3.1唑吡坦
唑吡坦(zolpidem)是第一个新一代非BZD类、属于咪唑并吡啶类的新型催眠药,其催眠作用是通过选择性地作用于BZD受体, 氨基丁酸A (GABAA) 受体的一部分,以增加GABA的传递,从而导致氯离子通道开放,使氯离子流人神经细
胞内,引起细胞膜超极化而抑制神经元激动[8]。
1.3.2佐匹克隆
佐匹克隆(zoPielone,ZOP)是一种非BZD的吡咯环酮类新型催眠药,与BZD
药物相比,ZOP的疗效类似于或优BZD。对健康志愿者和失眠患者的研究表明,用ZOP 7.5mg/d作用迅速,不仅延长睡眠时间,还可提高睡眠质量,对第2d的记忆功能几乎无影响,ZOP对慢性主观性失眠和客观性失眠均产生安眠作用,增加总睡眠时间,睡眠潜伏期不明显,但主观对于睡眠的感觉是缩短的。一般使用ZOP 时间不超过 4周,间断使用,妊娠和哺乳期妇女禁用。本品极少引起残余效应,主
要不良反应为余苦味[9]。
1.3.3扎来普隆
扎来普隆(zalePlon)是一个继佐匹克隆之后、作用时间更短的新型的非BZD 类的镇静催眠药,与GABA一BZD受体复合物相互作用而具有苯二氮卓类药物的药理学特性[10]。大量国外临床试验证实该药具有以下特点:在维持正常睡眠阶段的同时,对快动眼睡眠(REM)无影响,使正常睡眠周期不受影响,起效快,日间“宿醉作用”少,几乎不影响第二天精神活动,成瘾性、停药后戒断反应和反跳性失眠均较少。因其消除半衰期短,在深夜不能人睡时仍可服药,而次日的延迟效应小。该药主要用于人睡困难,使睡眠时间延长的作用不明显,主要不良反应有头痛、虚弱、嗜睡和头晕。
1.3.4美乐托宁
美乐托宁(MT )又称褪黑素,在人体和动物体内,主要在松果体和视网膜中形成,具有多方面的调节作用，对睡眠的调节作用显得尤为突出。具有镇静催眠、调节睡眠觉醒周期、改善时差反应等综合作用。M T对轻度失眠者能减少睡眠潜伏期,可以增加睡眠时间。对慢性失眠患者或严重失眠者,反复低剂量治疗一段时间后方可提高治疗效果,停止治疗后,睡眠潜伏期逐渐缩短,而与治疗前不同[11]。2几种新型镇静催眠药的合成
2.1扎来普隆
文献报道[12]的合成路线以一(3-乙酞基苯基)乙酞胺(Hl)为原料与N,N-二甲基甲酞胺缩甲醛(VI)进行缩合,与碘乙烷烃化,最后与3-氨基吡唑-4-睛环合得(I)。合成路线如下：
O CH3
N H O
3
(CH2O)2CH N(CH3)2
O N(CH3)2
N
H
CH3
O
烃化
O N(CH3)2
N CH3
O
CH2CH3
N
NH
NH2
NC
环合
N
H
N
N
N
CH2CH3
O
CH3
CN
近年来，有许多文献报道对此合成过程进行优化，现以间硝基苯乙酮为原料经还原、酞化合成(III),再由(III) 合成(I)。一般硝基的还原用铁粉在酸性(盐酸或醋酸)介质下进行,芳香胺的酞化通常用酸配、酸氯等强酸化剂,现考虑用较易得且价廉的冰醋酸为酸化剂酚化,但冰醋酸为弱酞化剂,为使反应趋于完全,需不断蒸出生成的水以打破平衡,但考虑到硝基化合物还原过程中需消耗水,同时芳伯氨基易氧化,故还原后不分离,采用一锅煮工艺还原酞化,可打破平衡,目的简步骤,提高收率。
芳香硝基化合物的还原反应：
O CH3
NO3+9F e+4H2O
CH3
O
NH2
+
4
3Fe3O4
4
芳香胺的酞化反应：
O CH3
NH2+
CH3
O
NHCOCH3
CH3COOH+H2O
还原酸化-锅煮总反应式：O CH3
NH2+4
CH3
O
NHCOCH3
CH3COOH+
+4Fe
还原酰化
3Fe
3
O
4
文献报道[13],用相转移催化TEBA,二氯甲烷为溶剂,在氢氧化钠碱性条件下,用溴乙烷烃化,简化了操作,降低了成本,收率达 87.7%。
2.2茚地普隆
茚地普隆于2005 年10 月在美国首次上市，口服30 mg 后入睡更快，稳态睡眠时间更长，连续应用12 个月后药效仍明显。本品有缓释片剂及速效胶囊剂，分别用于维持睡眠及促进睡眠。视觉模拟表结果显示，该药无日间镇静的作用。合成茚地普隆的文献[14-16]有许多，也有许多涉及改善其合成路线的文献，目前最为成熟的路线是：以3-氨基苯乙酮为起始原料, 经3步反应制得N-[3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基N-甲基]-乙酰胺(4);以2-乙酰噻吩为起始原料,经4步反应得到(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2- 噻吩基甲酮( 8); 4和8在冰醋酸介质中加热关环得到目标产物1。合成路线见1
(CH 3CO)2O COCH 3NH COCH 3NH 2
DMFDMA NH O O
N CH 3I 2N O O N 234S
3
DMFDMA S O N NH 2OH.HCl S N O DMFDMA S O CN N H2N C N NH NH 2.HNO 3N 2OH S O N NH H 2N
4
5678
本路线选用廉价易得3-氨基苯乙酮为起始原料,降低了成本。在制N-[3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基]-乙酰胺(3)时,反应时间从8h 缩短为2h 。简化了操作, 免除了大量溶剂的使用。作者使用新的重结晶溶剂对终产物进行了纯化,HPLC 验证纯度达到 99.5%以上。
3.3佐匹克隆
佐匹克隆是4-甲基-哌嗪羧酸-6-( 5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H 一吡咯并〔3,4-b 〕吡嗪-5-基醋, 以邻苯二胺为起始原料,设计了如下合成路线：
在合成（I）中，将反应体系在70-80℃保温反应lh,收率由文献[17]的 80-85%提高至94.2%.(l)的合成中,结合文献[18]的优点,收率由文献 [17]的65%提高至72.6 %.中间体2-氨基-5-氯吡啶的合成,采用在a-氨基吡啶盐酸盐乙醇溶液中滴加氯酸钾水溶液的方法,使氯气缓缓定量生成,减少了二氯化副产物,收率提高至66.5%.在甲基哌嗪的合成中,将六水哌嗪先变为单盐酸盐,再进行洛卡烷基化反应,在较温和的条件下合成了甲基哌嗪,收率提高至66%,整个路线共七步反应,总收率为15.5 %.具有原料易得、反应条件温和、操作方便、收率高和产品质量稳定等优点,主要中间体及最终产物均经红外、核磁和元素分析证实结构[19]。3展望
目前,BZD是临床上应用最广泛的一类镇静催眠药。其中发展较快的新药是唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和MT,它们将是BZD药物的替代物,有人还将MT 预测性地列为21世纪十大药物之一。虽然对茚地普隆、扎来普隆、佐匹克隆这几种新药的合成技术还不是十分成熟，但一直在不断完善，相信在不就的将来，对这几种药的研制将会相当成熟。
现在天然药物也是人们研究的热点之一,许多天然产物的成分具有良好的镇静作用,且不良反应较少,具有广阔的应用前景。近几年,对撷草属植物、柏子仁、灵芝、苦豆子、白芍总昔、钩藤碱、酸枣树根和枣仁、营草花、合欢树叶和花生枝叶[20]的镇静催眠作用进行了一系列的临床和实验研究,发现均有较好的镇静催眠作用。
参考文献
[1]郑平荣．合理使用镇静催眠药［J］．医学前沿，2012，2( 7) : 358 － 359
[2]王松青.芳酸衍生物和吡唑并嘧啶类化合物的设计、合成及活性研究[D]. 沈阳医科大学
硕士学位论文.2003,02.
[3]杨藻宸，江明性，医用药理学，第三版，北京，人民卫生出版社，1997，237-254.
[4]王建平,颜耀东.镇静催眠药的研究进展及临床应用[J].中国药物应用与检测，2004,4
（2）：18-20
[5]张开明,沈惟堂.巴比妥类药在儿科的临床应用[J].中国实用儿科杂志,1998,13(3):13 9
[6]蔡素华,翁辉廉.苯二氮罩类药的临床现状[J].广东药学,1999,9(3):7.
[7]刘伟,陈建军,王晓霞.苯二氮卓类药物依赖性与合理应用[J].内蒙古医学杂志,2001,3
3(6):530.
[8]李积东,韵海霞.镇静催眠药研究新进展[J].西北药学杂志,200l,16(5):231
[9]邓鸣.佐匹克隆的药理与临床应用[J].中国药房,2003,14(2):120
[10]白燕,王继才,许秀峰,等.扎来普隆治疗失眠的临床研究[J].云南医药,2003,2
4(3):178
[11]刘曙晨.镇静催眠药的研究进展[J].国外医学·药学分册,2000,27(4):227
[12]李华芳,顾牛范.新型非笨二氮类镇静催眠药扎来普隆[J].中国新与临床杂志,2
001,19(6 ):495-498+
[13]张国红.新型镇静催眠药扎来普隆的合成[J].抗感染药学,2005,9(2):123-124
[14]Gross RS, Wilcoxen KM,Oglesby R.Synthesis of substituted pyrazolo-pyrimi
dines[P].US:6472528, 2002-10-29
[15]Dusza JP, Tomcufcik AS, Albright JD, etal.N-methy-lN-[3-[3 -( 2- thienyl car
bonyl)-[1,5-A]-pyrimidine-7-yl]phenyl] acetamide and compositions and methods related thereto[P] .US:6399621, 2002- 06- 04
[16]张国红.新型镇静催眠药扎来普隆的合成[ J ].抗感染医学,2005,2( 3):123- 124.
[17]徐开方,王翠亭等.化学世界,2,148-150,1957
[18]上海医药工业研究院,江苏昊县化工总厂编.有机中间体制备,药物分册.350
[19]陈恒昌,刘振中,张传新.镇静催眠药佐匹克隆的合成[J].郑州大学学报(自然科学
版 ),1993,25(4):73-76
[20]张晓峰,庞传宇.花生枝叶制剂的镇静催眠作用研究[J].中药药理与临床,2002,18
(2):23.
发布日期20060215 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题镇静催眠药临床试验一般要求 作者赵建中 部门 正文内容 审评四部八室赵建中
摘要镇静催眠药的临床评价包括两个方面内容，一个为普通临床试验，另一个为睡眠实验室临床试验。本文主要对催眠药普通临床试验的一般要求进行了讨论，包括各期临床试验的目的、受试者选择、对研究者的要求、试验设计、有效性和安全性评价指标等。 关键词镇静催眠药临床试验 1．早Ⅰ期临床试验 1．1试验目的 （1）为药物的安全性、疗效和剂量相关的不良反应提供证据。 （2）提供药物吸收、分布、代谢和消除的信息。 1．2受试者 应使用健康的成年志愿者。他们应了解关于临床试验、研究药物的全部信息，并签署了知情同意书。“健康”的标准是指基线时体格检查、实验室检查和其它临床检查正常。 但需认识到，健康志愿者与失眠症患者相比，其研究结果可能相关性很小，特别是对不良反应的耐受性或者对更大药物剂量的耐受性方面。 排除标准： （1）需要合并用药者 （2）老年受试者 （3）已知的酗酒者、药物依赖者，或者有精神病史和依从性差者。 1．3试验背景条件
一般在这种试验中应能进行近距离的观察和24小时的治疗。设备条件应能满足实验室检查的需要，或者有条件储存和运送化验标本。 1．4研究者 合格的研究者应有临床药效学、精神病治疗学或者内科学经验，他们将对所有受试者进行频繁的和全面的评价。 1．5研究设计 接受研究药物之前，所有的受试者在一段时间内不能接受其它药物，以确保没有代谢的或者症状的残留效应。例如：如果先前服用了药物但半衰期比较短，可以设置只有几天时间的清洗期，如果半衰期比较长，则需要长的清洗期。 1．5．1单次给药试验 目的为在健康人群评价催眠药的安全性和耐受性，也对其镇静催眠效果进行观察。由于催眠药一般是在睡觉前单次给药，单次给药的评价可以提供与拟定临床剂量有关的数据，不必进行每日分次给药的研究。临床试验可以是开放的、单盲或者双盲的，可以是安慰剂或者阳性药物对照，可以是平衡组或者非平衡组平行对照。 每个试验都应该遵循下述的原则： （1）第一个受试者的初始剂量应该是最小的，并基于动物毒性研究，例如以动物试验中的最大非毒性剂量作为初始剂量。 （2）在单剂量研究期间，在给予同一个或者另一个受试者更高剂量之前，应在每一剂量服药的前后进行监测，以便确定哪一个剂量水平是安全的。 （3）在同一个受试者重复给予同一剂量或者更高剂量之前，应有足够的清洗期。这决定于动物和人体的药代动力学和药效学数据。
新型镇静催眠药作用靶点及机制 第三代镇静催眠药，为非苯二氮卓类镇静催眠药。 一、唑吡坦 1、一种咪唑吡啶类衍生物，可选择性激动ω-1苯二氮卓受体，当药物与BDZ受体结合后,增加GABA 对GABA A结合位点的亲和力,从而导致氯离子通道开放,使Cl-内流引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。具有较强的镇静催眠作用，且在催眠剂量下无肌肉松弛、抗惊厥等作用。迅速成为失眠症短期治疗的金标准药物 2、唑吡坦能够显著减少失眠症患者入睡前的等待时间，延长患者总睡眠时间，其疗效在连续给药1个多月后不会有明显降低。 3、唑吡坦临床疗效与苯二氮卓类药物相当，由于唑吡坦半衰期短（2.6小时），在体内不产生活性代谢产物，其治疗剂量下不产生蓄积和残留作用 4、新剂型----缓释制剂、舌下含片 二、右佐匹克隆 1、为短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体，本品对苯二氮卓受体的亲和力是左旋体的50倍。 2、主要用于治疗短暂性和慢性失眠症。 3、右佐匹克隆是目前惟一一种长期安全性和有效性得到证实的催眠药。 三、Indiplon 1、Indiplon与GABA A受体的亲和力是唑吡坦的10倍，因此此药起效时间更快，治疗剂量水平更低，出现不良反应的风险更小。 2、在体内吸收迅速，半衰期短，因而可以开发出速释（胶囊）和缓释（片剂）等不同剂型，从而扩大了药物的使用范围。例如，速释胶囊可用于入睡困难或夜间易醒的失眠症患者，而缓释片剂则更适用于同时存在入睡困难及睡眠维持困难的患者。 四、扎来普隆 1、为非苯二氮卓类安眠药， 2、扎来普隆是继佐匹克隆之后作用时间更短的一种非苯二氮卓类催眠药，口服后t1/2约为1h，它在维持正常睡眠阶段的同时，对快动眼睡眠(REM)无影响，具有入睡快，日间宿醉作用少，依赖性、停药后戒断反应及反弹性失眠均少等特点。 五、其他 拉米替隆（Ramelteon）褪黑素MT1/2受体激动剂，全新作用机制。疗效一般，安全性较好
打印本页[题目答案分离版]字体：大中小 一、A1 1、与苯二氮（艹卓）类无关的作用是 A、长期大量应用产生依赖性 B、大量使用产生锥体外系症状 C、有镇静催眠作用 D、有抗惊厥作用 E、中枢性骨骼肌松弛作用 【正确答案】B 【答案解析】 苯二氮（艹卓）类镇静催眠药不产生椎体外系反应。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394360,点击提问】 2、焦虑症最宜选用 A、东莨菪碱 B、氟哌啶醇 C、地西泮 D、苯巴比妥钠 E、氯丙嗪 【正确答案】C 【答案解析】 小于镇静剂量的地西泮即有良好的抗焦虑作用，显著改善焦虑患者的紧张、忧虑、恐惧及失眠等症状。主要用于治疗焦虑症。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394362,点击提问】
3、与巴比妥类药物无关的药理作用是 A、镇静 B、抗惊厥 C、抗焦虑 D、呼吸抑制 E、麻醉作用 【正确答案】C 【答案解析】 巴比妥类药物不产生抗焦虑的作用。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394365,点击提问】 4、苯二氮（艹卓）类和苯巴比妥作用的相同点不包括 A、均有镇静催眠作用 B、均有成瘾性 C、均可用于惊厥治疗 D、作用原理均可能涉及GABA受体 E、均有中枢性骨骼肌松弛作用 【正确答案】E 【答案解析】 苯二氮（艹卓）类镇静催眠药有中枢性肌肉松弛作用；而苯巴比妥没有这方面作用。【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394368,点击提问】 5、和巴比妥类比较，苯二氮（艹卓）类不具备 A、镇静作用 B、催眠作用 C、抗惊厥作用
药理学练习题：第十五章镇静催眠药 发布时间：2009-01-31 01:55:34 一、选择题 A型题 1、地西泮的作用机制是：C A.不通过受体，直接抑制中枢 B.作用于苯二氮受体，增加GABA与GABA受体的亲和力 C.作用于GABA受体，增加体内抑制性递质的作用 D.诱导生成一种新蛋白质而起作用 E.以上都不是 2、地西泮抗焦虑作用的主要部位是：C A.中脑网状结构 B.下丘脑 C.边缘系统 D.大脑皮层 E.纹状体 3、苯巴比妥钠连续应用产生耐受性的主要原因是：E A.再分布于脂肪组织 B.排泄加快 C.被假性胆碱酯酶破坏 D.被单胺氧化酶破坏 E.诱导肝药酶使自身代谢加快 4、下列药物中t1/2最长的是：C
A.地西泮 B.氯氮卓 C.氟西泮 D.奥可西泮 E.三唑仑 5、有关地西泮的叙述，错误的为：D A.口服的肌注吸收迅速 B.口服治疗量对呼吸及循环影响小 C.能治疗癫痫持续状态 D.较大量可引起全身麻醉 E.其代谢产物也有作用 6、治疗新生儿黄疸并发惊厥宜选用：D A.水合氯醛 B.异戊巴比妥 C.地西泮 D.苯巴比妥 E.甲丙氨酶 7、巴比妥类禁用于下列哪种病人C： A.高血压患者精神紧张 B.甲亢病人兴奋失眠 C.肺功能不全病人烦躁不安 D.手术前病人恐惧心理 E.神经官能症性失眠 8、地西泮不用于：E
A.焦虑症和焦虑性失眠 B.麻醉前给药 C.高热惊厥 D.癫痫持续状态 E.诱导麻醉 9、苯二氮卓类中毒的特异解毒药是：C A.尼可刹米 B.纳络酮 C.氟马西尼 D.钙剂 E.美解眠 10、苯巴比妥过量中毒，为了促使其快速排泄：C A.碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收 B.碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收 C.碱化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收 D.酸化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收 E.以上均不对 11、下列巴比妥类药物中，起效最快、维持最短的经物是：C A.苯巴比妥 B.司可巴比妥 C.硫喷妥 D.巴比妥 E.戊巴比妥 12、镇静催眠药中有抗癫痫作用的药物是：A
关于镇静催眠药研究进展、临床应用和药物滥用问题综述 摘要：镇静催眠失药作为一类抑制中枢系统功能，起镇静催眠作用的药，在临床上主要用来治疗失眠。失眠会严重地影响人们的生活、工作及身心健康。同时随着社会的发展,人们生存压力的加大,失眠症患者将会越来越多,而治疗失眠主要 是药物的疗法，因此世界各地对于镇静催眠药的研究和开发将逐年增加。从60年代起，苯二氮革类(BZS)和非BZS由于较巴比妥类和非巴比妥类副作用小，疗效明显，逐渐替代了巴比妥类和非巴比妥类药物，是目前临床上治疗失眠使用最多的镇静催眠药。但临床上存在药物滥用的问题，本文将对镇静催眠药的研究进展、临床应用和药物滥用等问题展开综述。 关键词：镇静催眠药物疗法 失眠是临床上比较常见的症状，发病率非常高，有调查结果表明，在过去20年中，失眠症患病率约为3 0%一3 5%[1]。同时当今社会生活节奏加快，人们常常被失眠困扰，尤其是老年人[2]。失眠是作为人类的健康大敌，不仅会影响正常和生活；导致精神衰弱；产生心理障碍、轻生自杀；会诱发心、脑等身体疾病引发意外事故等[3]，由于目前对于失眠的治疗主要依赖药物，因此镇静催眠药的开发也进行的如火如荼。本文将主要介绍几种药物的的作用机理、药动学、不良反应、适用人群,注意事项做一简要的对比、阐述并对临床药物滥用提出建议。 1.主要药物及其药理 1.1苯二氮覃类药物 苯二氮覃类药物BZS是临床常用的具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥等效应。从1960年第一个BZS药物氯氮革上市以来，BZS药物发展迅速，目前主要有地西伴氟西伴、夸西伴、艾司哇仑、替马西伴、三哇仑、氯甲西伴、阿普哇仑、氯普哇仑、咪达哇仑、澳替哇仑、度氟西伴、硝西伴、和氟硝西伴等10多种。 同时BZS与BZ受体结合没有选择性，它们吸收迅速，血药达峰时间一般为60- 90 min，起效快、作用强、毒性低，可小剂量间断或短期治疗慢性失眠，但是BZS具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害、残余效应等不良反应。 1.2非苯二氮草类镇静催眠药 哇毗坦的催眠作用是通过选择性地作用于BZ受体—Y氨基丁酸受体的一部分，以增加GABA的传递，当药物与BZ受体结合后，增加GABA对GABAn结合位点的亲和力，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。 1.3佐匹克隆 佐匹克隆ZOP是一激动GABAA受体,增强GABA抑制作用的吡咯环酮类化合物,似与BZS结合于受体的同一识别部位而增加了GABAA受体的功能。然而,结合后存在受体功能上的差别,表明两药结合于同一部位的不同区域,并与受体产生不同的构型。给小鼠服ZOP 30 d后,对GABAA受体并不产生耐受作用,而在大鼠、小鼠长期给予BZS时,可见其对GABAA受体的作用下降。 临床应用：
镇静催眠药 前言 能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称镇静药 能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药 但同一药物，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。可见，镇静药和催眠药之间有明显的量变和质变的关系，因此统称为镇静催眠药。 传统的镇静催眠药（如巴比妥类等）都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但60年代开始应用的苯二氮卓类并不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉。 由于苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。 基本知识 ,则使得病人出现药物反弹效果. 即这期睡眠当中病人易做梦,严重影响病人睡眠质量.由于此原因导致该类药物较少用于镇静催眠,而多用于麻醉等) 苯二氮卓类 一.特性: 1. 临床常用的有20余种。虽然它们结构相似，但抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重 2. 有的药物代谢中间产物具有药理活性,所以给予病人剂量时要考虑这点 二. 分类: 1.短效: 代表药物三唑仑中效药物: 代表药物艾司唑仑长效类:代表药物地西泮 三.【药理作用和临床应用】 1．抗焦虑作用苯二氮卓类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮卓。 2．镇静催眠作用苯二氮卓类缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。所有催眠药均缩短快动眼睡眠时相（REM），停药时则代偿性反跳延长，而使梦魇增多。但本类药物对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻，由此引起的停药困难亦较小，是其优点之一。 由于本类药物安全范围大，镇静作用发生快而确实，且可产生暂时性记忆缺失，用于麻醉前给药，可缓和患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量而增加其安全性，使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用均优于吗啡和氯丙嗪。同理，临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。多用地西泮静脉注射。 3．抗惊厥作用所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作
镇静催眠药 指对中枢神经系统具有选择抑制，能够抗焦虑和起到催眠作用的药物。 ?小剂量 安静、嗜睡；解除焦虑、烦躁---------镇静药（sedative）?加大剂量 诱导入睡、改善睡眠状态------催眠药（hypnotic） ?大剂量 产生麻醉 ?分类 ①苯二氮卓类（Benzodiazepines，BZ） 安定（地西泮）、氯氮卓、去甲羟基安定、氟安定、硝基安定、舒乐安定 ②巴比妥类 苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥 ③其他类镇静催眠药 水合氯醛 作用：缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间，对REM睡眠影响较小，停药后“反跳”较轻，易停药。用途：各种失眠。 一、苯二氮卓类 安定（地西泮；valium，diazepam） 体内过程 吸收：口服吸收完全，1小时左右血药浓度达高峰，而肌内注射吸收不规则，血药浓度亦较低。 分布：其脂溶性高，静脉注射后很快透过血脑屏障，随后大量分布到脂肪组织，再分布相t1/2约1小时。 代谢：在肝药酶作用下转化为具有活性的去甲安定，并进一步转化为去甲羟安定。 排泄：原型药物及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排出。 ?作用与应用 ①抗焦虑 作用部位：边缘系统，抑制海马和杏仁核神经原的电活动。 用途：焦虑症，麻醉前给药。 小于镇静剂量即可，选择性高，不容易产生依赖性 →焦虑产生的胃肠道紊乱，失眠 ②镇静催眠 作用部位：脑干网状结构。 缩短入睡时间，延长睡眠时间→快动眼睡眠和深睡眠 作用弱于巴比妥，所以反跳现象小 ③抗惊厥抗癫痫 作用：拮抗戊四唑和印防己毒素诱发的动物惊厥，对于电惊厥和士的宁诱发的惊厥效果差。 用途：破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥等。静脉注射用于癫痫持续状态（首选）④中枢性肌松作用 作用：抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时抑制脊髓多突触反射。 用途：大脑麻痹，脑血管意外或脊髓损伤引起的肌僵直；缓解关节病变、腰肌劳损等所致肌肉痉挛。 不良反应： 常见不良反应为嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作和驾驶安全。 大剂量时偶有共济失调，语言不清，肌肉无力。静脉注射过快会抑制呼吸功能和循环系统功能。 数周或数月用药可产生依赖性，可产生戒断症状，如失眠、兴奋、焦虑、震颤、甚至惊厥。 偶有过敏反应如皮疹、白细胞减少等。 氯氮卓（利眠宁chlordiazepoxide，librium） 口服吸收慢。主要用于焦虑症，神经官能症，失眠症。去甲羟基安定（奥沙西泮，oxaxepam） 抗焦虑作用强。 氟安定（氟西泮，flurazepam） 作用持久，连续用药催眠作用增强。用于各种失眠症。硝基安定（硝西泮，nitrazepam） 催眠作用显著，抗惊厥作用强。主要用于失眠，焦虑症及癫痫持续状态。 舒乐安定（艾司唑仑，estazolam） 口服吸收快，半衰期短。镇静催眠作用强，主要用于焦虑、失眠、紧张恐惧和术前镇静。 二、巴比妥类 体内过程： ①口服巴比妥类均快速而完全吸收，一般10～60分钟起效。因为脂溶性好，所以更快穿透血脑屏障，发挥药效 ②硫贲妥脂溶性很高，静脉注射后很快进入中枢发挥作用，作用持续时间较短。 ③苯巴比妥脂溶性低，吸收、入脑、起作用均慢。 ④消除方式： 脂溶性高：经肝药酶代谢，代谢产物由肾脏排出。 脂溶性低：原形由肾脏排出，排泄慢。尿液pH值排泄影响较大。 ?药理作用 1.选择性抑制中枢神经系统
镇静催眠药:苯二氮卓类，巴比妥类，其他苯二氮卓类：长效（地西泮、氟西泮、氯氮卓），24-72h 中效（阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮），10-20h 短效（三唑仑、奥沙西泮），3-8h 作用：抗焦虑 镇静催眠 抗惊厥、抗癫痫 中枢性肌肉松弛作用 其他（较大剂量可致暂时性记忆缺少等） 不良反应：嗜睡、头昏、乏力、记忆力下降，大剂量偶见共济失调。 毒性小，安全范围大，中毒可用氟马西尼（安易醒）解毒。 久服可发生依赖性、成瘾性、反跳现象、戒断症状 巴比妥类：长效（苯巴比妥、巴比妥） 中效（戊巴比妥、异戊巴比妥） 短效（司可巴比妥） 超短效（硫喷妥钠） 作用：镇静催眠 抗惊厥、抗癫痫 麻醉 不良反应：催眠剂量--眩晕、困倦、精细动作不协调 中等剂量—轻度呼吸抑制 成瘾性、戒断症状 其他类： 佐匹克隆：快速催眠药，属环吡咯酮类，适用于各种类型的失眠。
唑吡坦（思诺思）：新型非苯二氮卓类，作用类似苯二氮卓类 丁螺环酮：新型非苯二氮卓类，抗焦虑似地西泮 水合氯醛：三氯乙醛水合物，直肠给药，减少刺激，无宿醉后遗效应抗抑郁药：三环类、NA再摄取抑制剂、 5-HT再摄取抑制药、其他 三环类：丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、多塞平（多虑平） 丙咪嗪 作用:中枢神经系统—嗜睡、头晕、目眩、口干、视力模糊（正常人） --精神振奋、情绪高涨、症状减轻（抑郁症患者）自主神经系统：视力模糊、口干、便秘、尿潴留 心血管系统：降低血压、心律失常（心动过速常见），心血管 疾病患者慎用 临床应用：抑郁症 遗尿症 焦虑和恐惧症（伴有焦虑的抑郁症） 不良反应：口干、扩瞳、视力模糊、便秘、排尿困难、心跳过速多汗、无力、头晕、失眠、皮疹、体位性低血压 钱列腺肥大、青光眼慎用 阿米替林：药理性及临床应用与丙咪嗪极为相似 有较强镇静催眠作用 偶有加重糖尿病报道 禁忌症与丙咪嗪相同 NA摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林
药理学第十一节镇静催眠药 一、A1 1、与苯二氮（艹卓）类无关的作用是 A、长期大量应用产生依赖性 B、大量使用产生锥体外系症状 C、有镇静催眠作用 D、有抗惊厥作用 E、中枢性骨骼肌松弛作用 2、焦虑症最宜选用 A、东莨菪碱 B、氟哌啶醇 C、地西泮 D、苯巴比妥钠 E、氯丙嗪 3、与巴比妥类药物无关的药理作用是 A、镇静 B、抗惊厥 C、抗抑郁 D、呼吸抑制 E、麻醉作用 4、苯二氮（艹卓）类和苯巴比妥作用的相同点不包括 A、均有镇静催眠作用 B、均有成瘾性 C、均可用于惊厥治疗 D、作用原理均可能涉及GABA受体 E、均有中枢性骨骼肌松弛作用 5、和巴比妥类比较，苯二氮（艹卓）类不具备 A、镇静作用 B、催眠作用 C、抗惊厥作用 D、中枢性肌肉松弛 E、麻醉作用 6、关于苯巴比妥的药理作用，不正确的是 A、镇静 B、催眠 C、镇痛 D、抗惊厥 E、抗癫痫 7、引起病人对巴比妥类药物依赖性的主要原因是 A、有镇静作用
B、停药后快动眼睡眠时间延长，梦魇增多 C、有镇痛作用 D、能诱导肝药酶 E、使病人产生欣快感 8、苯巴比妥连续用药产生耐药性的主要原因是 A、重新分布，贮存于脂肪组织 B、被血浆中假性胆碱酶迅速水解破坏 C、以原形经肾脏排泄加快 D、被血浆中单胺氧化酶迅速水解破坏 E、诱导肝药酶使自身代谢加快 9、在体内代谢后，可产生有生物活性的代谢物的药物是 A、苯巴比妥 B、司可巴比妥 C、甲丙氨酯 D、地西泮 E、水合氯醛 10、有关地西泮的体内过程描述不正确的是 A、肌注比口服吸收慢且不规则 B、代谢产物去甲地西泮仍有活性 C、肝功能障碍时半衰期延长 D、血浆蛋白结合率低 E、可经乳汁排泄 11、苯巴比妥急性中毒时为加速其从肾脏排泄，应采取的主要措施是 A、静滴碳酸氢钠 B、静滴低分子右旋糖酐 C、静滴10％葡萄糖 D、静注大剂量维生素 E、静滴甘露醇 12、下列关于水合氯醛的描述，不正确的是 A、久服无成瘾性 B、催眠作用快 C、刺激胃黏膜 D、醒后无后遗效应 E、抗惊厥作用 13、用于抢救苯二氮（艹卓）类药物过量中毒的药物是 A、氯丙嗪 B、水合氯醛 C、纳洛酮 D、氟马西尼 E、阿托品
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 生活常识分享采用镇静安眠药使用注意事项 导语：常用的镇静催眠药有巴比妥类(如苯巴比妥、速可眠等)与非巴比妥类(如安眠酮、水合氯醛等)。这类药催眠作用强而有效，但用后可出现头晕、困倦等后遗效应，久用可产生耐药性及成瘾性，多次连用可产生蓄积中毒，须注意以下情况。 安定(地西泮)：抗焦虑药和抗谅原药。有镇静、催眠和抗惊原作用，用于焦虑不安、恐惧、失眠、惊顾等。不良反应：此药可致依赖性，在用药期间不可饮酒，不宜驾驶和高空作业，长期服用本药者不宣突然停药；有重症肌无力、育光眼者及婴儿和老年人应慎用。 苯巴比妥：主要用于催眠、镇静和抗惊厥。小剂量可镇静，中剂量可催眠，大剂量可抗惊厥，还可用于抗癫痫发作。不良反应：久用成瘾，多次连用可蓄积中毒，肝肾功能不良者应慎用。成人用于镇静日服3次，每次15毫克，用于催眠可在唾前服，一次30毫克。 异戊巴比妥：作用与苯巴比妥相同，不良反应也与苯巴比妥一样；只是用药的剂量有些区别。用于镇静日服2次，每次20毫克，用于催眠在临睡前服0.1-0.2克。 安眠酮(海米拉)：用于神经衰弱和失眠。不良反应与苯巴比妥相同，孕妇忌用。催眠一般可在服药后30分钟内见效，可在临睡前服0.1-0.2克，用于镇静日服3次，每次0，l克。 水合氮醛：此为较安全催眠及抗惊原药，不易蓄积中毒，口服后15分钟即可入睡，持续6个小时，醒后无头昏，用于神经性失眠和烦躁不安等病症。不良反应：久用可成感，大剂量可抑制呼吸及血瞥运动中枢，有心脏病、动脉硬化、溃疡病以及肝肾损害者慎用。 罗通定(颅通定)：有镇痛、催眠作用，用于因消化系统疾病引起的内脏痛、月经痛、头痛及失眠等。用于镇痛每次60毫克，每天剂量60
研究生课程论文（综述） 论文题目：镇静催眠药及其合成的研究进展姓名学号：赵文凤2015022352 专业年级：应用化学15级 课程名称：精细有机合成新方法 开课学期：第一学期 授课教师：鲍小平博士
2015 年12 月 摘要镇静催眠药的研究由苯二氮罩类( B D Z ) 向非苯二氮罩类发展,本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的综述，同时也阐述了几种新型的镇静催眠药的合成研究进展。展望了镇静催眠药的发展前景。 前言 镇静催眠药是一类中枢神经系统抑制药。凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者精神状态由兴奋、激动和躁动转为安静的药物称为镇静药; 凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药。镇静药和催眠药并无明显界限，同一种药物小剂量表现为镇静作用，随剂量加大可出现催眠作用［1］。近年来，随着社会压力增大，各类精神行为问的发生日渐增多，镇静催眠药的使用现状呈现使用量大、使用时间长的特点，且使用过程中的滥用及成瘾问题日渐突出。本文就目前镇静催眠药的使用现状及使用过程的注意事项，以及各国对镇静催眠药的使用策略等问题进行综述分析，以期对临床镇静催眠药的合理使用提供帮助。 流行病学调查表明，每年大约有33%的人出现过睡眠障碍，有17%的人为严重失眠，而几乎每个人在其一生中都可能出现短暂或持久性失眠。照此推算，我国应有上亿人患有失眠症。据报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显高于睡眠正常者。随着社会的发展，人们生存压力的加大，失眠症患者将会越来越多，世界各地对于镇静催眠药的需求量也将逐年增加。显然失眠问题已不能
被看作仅仅是一个医疗问题，而是一个带有社会性的问题[2]。因此对镇静催眠药物的研究和开发很有意义。 镇静催眠药是抑制中枢神经系统引起镇静和催眠的药物。小剂量可引起镇静，使服药者处于安静和思睡状态，用以解除病人的焦虑和烦躁不安。中等剂量可引起催眠，即诱导入睡，减少觉醒次数，延长睡眠时间，引起近似生理性的睡眠状态，用于失眠症的治疗[3]。 本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的综述，并对几种新型的镇静催眠药的合成做一简单的介绍。 1 种类及作用机理 1.1巴比妥类药物 由于这类药物的中枢抑制作用过强,耐受性和成瘾性作用高,吞服过量药物常能致死等缺点,已逐渐淘汰。现临床仍在应用的有苯巴比妥片，苯巴比妥钠注射液，司可巴比妥胶囊(速可眠)，注射用硫喷妥钠。 1.1.1分类 巴比妥类药根据用药后睡眠时间长短而分4类,即长效类(巴比妥,苯巴比妥,6 h-8 h ),中效类(异戊巴比妥、戊巴比妥,4 h-6 h ),短效类(司可巴比妥,Z h-3 h ),超短效类(硫喷妥钠,15 m i n左右)。 1.1.2药理作用及机理 巴比妥类药物对中枢神经系统有普遍性抑制作用,而且随着用药剂量的增加,其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大,表现为镇静、催眠、抗惊厥,直至麻痹、死亡[4]。
常用的镇静催眠药物--中公卫生医基资料库中公卫生人才网今天带大家一起学习《常用的镇静催眠药物》。 当失眠严重影响生活的时候，我们就需要通过药物的帮助入睡。目前常用的镇静催眠药物主要分为三种：苯二氮卓类、巴比妥类、非苯二氮卓类。 一、苯二氮卓类 代表药物：地西泮(安定)、艾司唑仑、咪达唑仑等。 作用：⒈抗焦虑作用：苯二氮卓类抗焦虑选择性较高。主要用于焦虑症。⒉镇静催眠作用：苯二氮卓类随剂量增大，出现镇静及催眠作用。能明显缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。停药反应较巴比妥类较轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。是临床上最常用的镇静催眠药物。⒊抗惊厥、抗癫痫作用：苯二氮卓类有抗惊厥作用，地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。⒋中枢性肌肉松弛作用⒌其他 不良的反应：苯二氮卓类毒性较小，安全范围大。最常见的不良反应是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。大剂量时，偶见共济失调。长期应用仍可产生耐药性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾。停用可出现反跳现象和戒断症状。 二、巴比妥类 代表药物：苯巴比妥 作用：⒈镇静催眠。小剂量可起到镇静作用。中剂量可催眠。巴比妥类药物久用停药后可引起睡眠障碍，因此越来越少用于镇静催眠。⒉抗惊厥。苯巴比妥有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续性状态的治疗。⒊麻醉。 不良反应：催眠剂量的巴比妥类可致眩晕、困倦、精细动作不协调。中剂量可轻度抑制呼吸中枢。长期连续服用巴比妥类药物可致成瘾。成瘾后停药，出现戒断症状。 三、非苯二氮卓类 代表药物：水合氯醛 作用：有镇静、催眠、抗惊厥作用。对快相睡眠影响较小，反跳轻，但久用也可产生依赖性。局部刺激性大，安全范围小。可用于顽固性失眠和抗惊厥治疗等。 下面我们一起看一道题目： 1.【单选题】临床上最常用的镇静催眠药物是： A.巴比妥类 B.苯巴比妥
第十七章镇静催眠药 一、A 1、体内代谢后，可产生有生物活性代谢物的药物是 A、苯巴比妥 B、地西泮 C、甲丙氨酯 D、司可巴比妥 E、水合氯醛 2、指出下列正确的是 A、地西泮的作用部位为中枢网状结构 B、地西泮的作用部位为小脑脑干 C、三唑仑催眠作用是地西泮的10倍 D、三唑仑催眠作用是地西泮的45倍 E、三唑仑对焦虑性失眠效差 3、抗癫痫持续状态的首选药物是 A、地西泮 B、氯氮平 C、地尔硫（艹卓） D、苯巴比妥 E、水合氯醛 4、长期应用地西泮可产生耐受性，其特点是 A、催眠作用的耐受性产生较快，而抗焦虑作用的耐受性产生很慢 B、抗焦虑作用的耐受性产生较快，而催眠作用的耐受性产生很慢 C、催眠作用不产生耐受性，而抗焦虑作用产生耐受性 D、抗焦虑作用不产生耐受性，而催眠作用产生耐受性 E、催眠作用和抗焦虑作用的耐受性同时产生 5、在苯二氮（艹卓）类药物中，催眠、抗焦虑作用强于地西泮的药物是 A、奥沙西泮 B、三唑仑 C、硝西泮 D、氯氮革 E、艾司唑仑 6、地西泮无下列哪一特点 A、口服安全范围较大 B、其作用是间接通过GABA实现 C、长期应用可产生耐受性 D、大剂量对中枢有抑制作用 E、为典型的药酶抑制剂 7、焦虑引起的失眠症宜用 A、巴比妥 B、苯妥英钠 C、水合氯醛 D、地西泮 E、氯丙嗪 8、苯二氮艹卓类药物抗惊厥作用的机制是 A、增加Cl-通道开放的时间 B、加强大脑皮层的抑制过程 C、激动GABAB受体 D、使骨骼肌松弛 E、增加Cl-通道开放频率 9、关于地西泮的体内过程，下列错误的是 A、肌注吸收慢而不规则 B、代谢产物去甲地西泮也有活性 C、与血浆蛋白结合率低 D、肝功能障碍时半衰期延长 E、可经乳汁排泄 10、有关地西泮的叙述，哪项是不正确的 A、口服比肌注吸收迅速
常用安眠药的种类与选择 目前，常用的安眠药主要有四种，它们是： 1、苯二氮卓类（安定类）。这是一种通过增强神经信息传导物质神经传递功能，使神经细胞超极化，产生抑制效应的镇静安眠药。主要有地西泮（安定）、艾司唑仑（舒乐安定）、硝西泮（硝基安定）、阿普唑仑（佳静安定、三唑安定）、奥沙西泮（去甲羟基安定）、氟西泮（氟安定）、咪达唑仑（咪唑安定）等。此类药按作用时间长短可分三小类：一类为短效药，主要用在入睡困难者或偶发性、暂时性的失眠症，如咪达唑仑（咪唑安定），作用时间短，孕妇、重症肌无力者禁用，精神分裂症及重症抑郁症者禁用。第二类为中效药，适用于睡眠浅而多梦者，如艾司唑仑（舒乐安定），不良反应少，老年、体弱者及小儿请遵医嘱。阿普唑仑（佳静安定），有抗焦虑作用，不良反应见头昏、便秘等。第三类为长效药，适用于睡眠浅而早醒者，地西泮（安定），治疗范围广，可抗焦虑及恐惧症，还用于紧张性头疼，不良反应与阿普唑仑相近，青光眼与重症肌无力者禁用。氟西泮（氟安定），口服吸收完全，作用快，对于入睡困难者作用较好，有胃肠道反应，老年人可导致共济失调。
2、巴比妥类：这是一类通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降而产生镇静安眠的药物，这种药物对中枢神经系统具有极高的敏感性，小剂量巴比妥即可抑制大脑皮质运动区产生镇静催眠作用；较大剂量可以使感觉迟钝、活动减少、引起困倦和睡眠，并对延髓中枢产生直接的影响，如呼吸频率减慢，呼吸深度增加等。这类药物依其作用时间的快慢、长短也可分为长效(如苯巴比妥)、中效(戊巴比妥、异戊巴比妥)、短效(司可巴比妥)三类。有口服和注射两种给药方法。口服长效类药物在20～60分钟内发生作用，中效类药物在10～30分钟内发生作用。注射给药作用快，中效和短效类巴比妥钠盐静脉注射几乎即刻发生作用。口服或肌内注射，药物作用可持续6～8小时，静脉注射可持续3～6小时。 3、其它类。这类药物主要有安眠酮(甲喹酮)、导眠能(格鲁米特)、水合氯醛等。安眠酮，极易被胃肠道吸收，吸收率可达99%。它主要作用于大脑皮质，服药后10～30分钟即发生作用，可持续6～8小时，醒后无不适感，还具有松弛肌肉、抗惊厥的作用。导眠能，口服后迅速被胃肠道吸收，具有较强的镇静催眠作用，服药后30分钟即可人睡，药物作用可持续4～8小时。水合氯醛，为最常用的催眠药，其优点在于
镇静催眠药 第十四章镇静催眠药 一失眠 1.表现：入睡困难，早起失眠，睡眠不实等； 2.原因：精神方面，年龄、环境及疾病； 3.镇静药（Sedatives)， 催眠药（hypnotics); 第十四章镇静催眠药 二睡眠时相 睡眠具有两种不同的时相： 1.快动眼睡眠（rapid-eye movements sleep，REMS）：发生梦境。 2.非快动眼睡眠（non-rapid-eye movements sleep，NREMS），其中3、4相 称为慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）：发生夜惊和夜游症。 第十四章镇静催眠药 镇静催眠药的概念 理想的镇静催眠药 常用镇静催眠药 第一节苯二氮卓类 第一节苯二氮卓类 【作用与应用】 抗焦虑作用 镇静催眠 抗惊厥抗癫痫 中枢神经肌松药 【作用机制】 【体内过程】 1.口服吸收快，im慢不规则，欲快速显效时iv 2.蛋白结合率高、脂溶性高能再分布与蓄积可通过胎盘，亦可自乳汁排出 3.多数代谢产物有活性对肝药酶诱导作用轻 肝功能、年龄和同时饮酒加强作用，使t1/2延长 【不良反应】 嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作。 毒性很小，过量急性中毒也可引起运动功能的失调，呼吸抑制。一般不会危机生命。 但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。 反复应用可产生耐受性，久服产生依赖和成瘾 特异解毒药 急性中毒可静注氟马西尼（flumazenil 安易醒)：竞争性拮抗药，其他：洗胃、给氧输液、利尿。 第二节巴比妥类 【分子结构】 巴比妥类为巴比妥酸 的衍生物，母核巴比 妥酸本身并无中枢作
用，C2上为O或S， C5上两个H被不同基 团取代后才有中枢药 理作用。 第二节巴比妥类 【作用机制】 ◆通过延长Cl-通道开放时间，增强GABA介导的Cl-内流，引起超极化； ◆拟GABA 作用； ◆减弱谷氨酸介导的除极。 【应用】 (1)镇静、催眠：小剂量可以安静，缓解焦虑烦躁；中等剂量缩短入睡时间、减少觉醒次数、延长睡眠时间。缺点：缩短REM睡眠。 (2)抗惊厥抗癫痫：较大剂量，小儿高热破伤风、脑炎、子痫；癫痫强直振挛发作和持续状态（苯巴比妥）。 (3)麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠用作诱导麻醉和静脉麻醉。 【不良反应】 (1)后遗作用 (2)耐受性成瘾性戒断症状明显 (3)过敏反应剥脱性皮炎肝小叶中心坏死低凝血酶原血症及出血 (4)急性中毒: TI小，维持呼吸与循环功能，碱化尿液透析疗法 本章要求 掌握：安定的药理作用、作用原理、临床应用及不良反应； 熟悉：巴比妥类药理作用、脂溶性与药代动力学差异的关系； 了解：镇静催眠药的概念、药物催眠与生理催眠的异同 思考题 试述安定的作用与用途及作用机制。
药理学——抗癫痫药和抗惊厥药知识点归纳 一、抗癫痫药 癫痫——是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病临床表现为：运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。 ※现有抗癫痫药的作用： 1.通过药物对病灶神经元的作用 ——减弱或防止异常放电 2.作用于病灶周围正常脑组织 ——防止异常放电的扩散 （一）癫痫的分型了解 1.局限性发作 （1）单纯局限性发作 （2）复合性局限性发作（精神运动性） 2.全身性发作 （1）失神性发作（小发作） （2）强直-阵挛性发作（大发作） （3）癫痫持续状态 （4）肌阵挛性发作 （二）常用的抗癫痫药： 1.苯妥英钠（大仑丁） 2.卡马西平（酰胺咪嗪） 3.丙戊酸钠 4.乙琥胺 5.苯巴比妥 6.扑米酮（去氧苯比妥） 7.安定（地西泮）
（三）临床合理选药 （1）强直阵挛性发作（大发作）：首选苯妥英钠或苯巴比妥，如不能控制，加用扑米酮； （2）失神发作（小发作）：首选丙戊酸钠或乙琥胺，也可用硝西泮或氯硝西泮； （3）复杂部分性发作（精神运动性发作）：首选卡马西平，也可选用苯妥英钠或苯巴比妥； （4）单纯部分性发作：可选用苯妥英钠或卡马西平； （5）肌阵挛性发作：氯硝西泮或硝西泮； （6）癫痫持续状态：首选地西泮静脉注射，也可用苯巴比妥肌注或苯妥英钠缓慢静注。 --抗癫痫药--- 癫痫小发作，首选乙琥胺； 局限发作大发作，苯妥英钠鲁米那； 卡马西平精神性，持续状态用安定； 慢加剂量停药渐，坚持用药防骤停。 A.卡马西平 B.地西泮 C.乙琥胺 D.丙戊酸钠 E.硫酸镁 1.对精神运动性发作疗效较好的是（） 2.对小发作首选的药物是（） 3.对癫痫持续状态疗效较好的药物是（） 『正确答案』A、C、B 1.苯妥英钠（大仑丁） 【药动学】 口服吸收慢而不规则，需连服数日才开始出现疗效，吸收后可迅速分布于脑组织中。 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。因此应进行血药浓度监测，指导临床合理用药。 因呈强碱性（pH=10.4），刺激性大，不宜肌内注射，癫痫持续状态可作静脉注射。 血浆蛋白结合率约90%——高！ 60%～70%经肝药酶代谢，由肾排泄； 当血中药物浓度高于10μg／ml时按零级动力学消除。 【临床应用】 1.抗癫痫大发作和局限性发作的首选药。 对于小发作无效。 注射给药时用于治疗癫痫持续状态。
第七单元镇静催眠药 一、A1 1、下列药物可产生“宿醉”现象的是 A、地西泮 B、丙磺舒 C、卡马西平 D、乙琥胺 E、丙戊酸钠 2、下列用于镇静催眠的最佳药物是 A、氯氮（艹卓） B、地西泮 C、巴比妥类 D、苯妥英钠 E、硫喷妥钠 3、有关地西泮的叙述，错误的是 A、抗焦虑作用时间长，是临床上常用的抗焦虑药 B、是一种长效催眠药物 C、抗癫痫作用强，可用于治疗癫痫小发作 D、在临床上可用于治疗中枢性肌肉强直 E、抗惊厥作用强，可用于治疗破伤风 4、下述与苯二氮（艹卓）类作用无关的是 A、长期大量应用产生依赖性 B、有抗惊厥作用 C、有镇静催眠作用 D、大量使用产生锥体外系症状 E、中枢性骨骼肌松弛作用 答案部分 一、A1 1、 【正确答案】 A 【答案解析】地西泮常规用量下少有严重不良反应。常见有服药次日出现头昏、嗜睡、乏力等“宿醉”现象。长期使用可产生耐受性，亦可产生依赖性，突然停药可出现反跳或戒断症状如失眠、焦虑、震颤等。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 2、 【正确答案】 B 【答案解析】地西泮的镇静催眠作用，随着剂量增加，依次出现镇静及催眠作用。可明显缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。特点是基本不影响非快动眼睡眠（NREMS）时相和快动眼睡眠（REMS）时相出现的频率，具有缩短深睡期而延长浅睡期的倾向，因此可
减少发生于此期的夜惊和夜游症。本类药物的优点包括：①对REMS影响较小，停药后“后跳”现象较轻；②安全范围大，对呼吸影响小，进一步增加剂量不引起全身麻醉作用；③无肝药酶诱导作用，不影响其他药物的代谢；④依赖性和戒断症状较轻，醒后无明显后遗效应。【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 3、 【正确答案】 C 【答案解析】地西泮是长效苯二氮（艹卓）类药物，小于镇静剂量即可选择性地缓和焦虑患者的精神紧张、忧虑、恐惧等症状；适用于睡眠持续障碍者；能缓解、消除惊厥或癫痫症状，用于小儿高热、破伤风、子痫和药物中毒所致的惊厥；能够缓解由中枢神经系统病变引起的肌张力增强（中枢性肌肉强直）。地西泮静脉注射用于癫痫持续状态起效快、安全性大，是首选药物，故C是错误的。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 4、 【正确答案】 D 【答案解析】锥体外系症状，是一系列与肌力、肌紧张相关的症状和体征。苯二氮（艹卓）类产生的是中枢性肌松弛作用。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】
5.方茴说：“那时候我们不说爱，爱是多么遥远、多么沉重的字眼啊。我们只说喜欢，就算喜欢也是偷偷摸摸的。” 6.方茴说：“我觉得之所以说相见不如怀念，是因为相见只能让人在现实面前无奈地哀悼伤痛，而怀念却可以把已经注定的谎言变成童话。” 7.在村头有一截巨大的雷击木，直径十几米，此时主干上唯一的柳条已经在朝霞中掩去了莹光，变得普普通通了。 8.这些孩子都很活泼与好动，即便吃饭时也都不太老实，不少人抱着陶碗从自家出来，凑到了一起。 9.石村周围草木丰茂，猛兽众多，可守着大山，村人的食物相对来说却算不上丰盛，只是一些粗麦饼、野果以及孩子们碗中少量的肉食。 1．下列关于地西泮的错误叙述是 A．大剂量可引起麻醉B．小于镇静剂量即有抗焦虑作用C．久用可产生依赖性D．肌内注射吸收不规则 E．对快动眼睡眠时相影响小 2．地西泮抗焦虑作用的主要部位是 A网状结构上行激活系统B大脑皮层 C黑质—纹状体多巴胺通路D边缘系统E下丘脑3．地西泮不具有的不良反应是 A．嗜唾、乏力B．共济失调C．中枢麻醉 C．白细胞减少E．呼吸抑制 4．地西泮临床不用于 A．焦虑症B．诱导麻醉C．小儿高热惊厥 D．麻醉前用药E．脊髓损伤引起肌肉僵直 5．常用苯二氯草类药中，属于短效类的药物是 A．地西泮B．艾司唑仑C．三唑仑 D．氯氮卓E．劳拉西泮 6．巴比妥类药催眠作用机制是选择性抑制 A．大脸皮质B．边缘系统C．下丘脑 D．网状结构上行激活系统E．纹状体 7．临床常用于癫痫大发作和癫痫持续状态的首选药物 1.“噢，居然有土龙肉，给我一块！” 2.老人们都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壮如虎的成年人则是一阵笑骂，数落着自己的孩子，拎着骨棒与阔剑也快步向自家中走去。
第十二章镇静催眠药 一．选择题 A型题（最佳选择题，按试题题干要求在五个备选答案中选出一个最佳答案。）1．下列关于地西泮的错误叙述是；E A．大剂量不引起麻醉 B．小于镇静剂量即有抗焦虑作用 C．久用可产生依赖性 D．肌内注射吸收不规则，血药浓度较低 E．对快动眼睡眠时相无影响 2．地西泮抗焦虑作用的主要部位是；D A网状结构上行激活系统B大脑皮层 C黑质—纹状体多巴胺通路D边缘系统 E下丘脑 3．地西泮的中枢抑制作用机制是：D A作用于边缘系统多巴胺受体 B作用于 —氨基丁酸(GABA)受体 C直接作用于中枢引起抑制 D作用于苯二卓受体 E作用于中枢α2受体 4．地西泮不具有的不良反应是：C A．嗜唾、乏力B．共济失调 C．中枢麻醉C．白细胞减少 E．呼吸抑制 5．地西泮临床不用于：B A．焦虑症B．诱导麻醉 C．小儿高热惊撅D．麻醉前用药 E．脊髓损伤引起肌肉僵直 6．地西泮的体内过程特点是：A A．其代谢物仍具有药理活性B．其代谢产物t1/2很短 C．肌注吸收较口服快而完全D．老年患者t1/2很短 E．不透过胎盘屏障白细胞减少 7．常用苯二氯草类药中，起效快、作用强人“短的药物是：C A．地西泮B．艾司唑仑 C．三唑仑D．奥沙西泮 E．劳拉西泮 8．巴比妥类药催眠作用机制是选择性抑制：D A．大脸皮质B．边缘系统 C．下丘胶D．网状结构上行激活系统 E．纹状体 9．临床常用于癫痫大发作和瘴痫持续状态的巴比妥类药物：E A．去氧苯比妥B．硫喷妥钠 C．司可巴比妥D．异戊巴比妥 E．苯巴比妥
10．苯巴比妥急性中毒时，为加速其从肾脏排泄，应采取的措施是：B A．静滴生理盐水B．静滴碳酸氢钠溶液 C．静滴5％葡萄糖溶液D．静滴低分子右旋糖酐 E．静滴甘露醇 11．巴比妥类急性中毒时，引起死亡的主要原因是：C A．心脏骤停B．肾功能衰竭 C．延脑呼吸中枢麻痹D．惊厥 E．吸入性肺炎 12．巴比妥类药物进入脑组织快慢主要取决于：D A．药物分子大小B．给药途径 C．用药剂量D．药物脂溶性 E．药物剂型 13．下列水合氮醛的正确叙述是：E A．对胃肠道无刺激B．无成瘸性 C．无肝肾功能损害D．安全范围大 E．醒后无后遗效应 B型题（配伍题，按试题题干要求在五个备选答案中给每个试题选配一个最佳答案，每个备选答案可选用一次或一次以上，也可不选用。） A．氟马西尼B．三唑仑 C．甲喹酮D．硫喷妥纳 E．甲丙氨酯 14．苯二氮卓受体拮抗剂是：A 15．起效最快的药物是：D 16．对癫痫小发作有一定疗效，但对大发作无效，甚至加重大发作的镇静催眠药是：E 17．作用最强的苯二氮卓类药物是：B C型题（比较配伍题，按试题题干要求在四个备选答案中给每个试题选配一个正确答案。） A．麻醉作用B．抗惊厥作用 C．两者都有D．两者都无 18．地西洋具有：B 19．苯巴比妥具有：C 20．水合氯醛具有：B X型题（多选题，按试题题干要求在五个备选答案中选出2-5个正确答案。）21.苯二氮卓类药的药理作用是：ABCE A．抗焦虑作用E．镇静催眠作用 C．抗惊原抗因病D．麻醉作用 E．中枢性肌肉松弛 22．苯巴比妥临床可用于：ABCDE A．催眠B．麻醉前给药 C．黄疸D．癫痫大发作 E．惊厥 23.下列地西洋的错误叙述是：ACDE