喹诺酮类药物的发展概况
何建鹏 李日生 刘厚凡 马李秀 陈卫军 席 鹏
(浙江正明化工有限公司,浙江台州317100)
摘要:介绍了喹诺酮类药物发展历程、最新研究进展以及生产和市场近况。
关键词:喹诺酮 氟喹诺酮 抗生素 发展 生产 市场
喹诺酮类药物的出现,创造了合成抗生素的新时代[1]。自从1962年由美国Lesher等人开发第1个喹诺酮药物萘啶酸以来[2,3,4],此类药物的发展非常迅速,已成为最有希望、最具活力的抗生素研究领域之一。喹诺酮类药物由于氟喹诺酮的发现改变了早期作为次要药物的印象,以它很强的抗菌活性,抗菌谱广、高效、生物利用率高、不良反应少、半衰期长、组织分布广,在适应于多种系统的感染的治疗和良好的体内动态背景下,作为对全身抗感染症等有效优点而确立了可与β-内酰胺类抗生素相匹敌的重要地位。其发展趋势将有可能超过β-内酰胺药物,成为21世纪抗感染药物的主要品种[5]。
1 喹诺酮类药物的发展历程
喹诺酮类药物的发展经历了4个阶段:
第1代喹诺酮类抗感染药物主要代表为萘啶酸、奥啉酸、吡咯酸;这类药物仅对部分革兰氏阴性菌起作用,对革兰氏阳性菌几乎没有活性。其优点是与其它抗菌素之间没有交叉耐药性作用,其局限性主要表现在体内容易被代谢和失活,抗菌谱窄,易产生耐医药性并有中枢神经系统副作用等缺点,其中萘啶酸只对中等程度的革兰氏阳性菌有活性,在血清中的药物最高浓度还达不到0.5mg/L,但在尿中的浓度高,可用于治疗尿道感染。但它被公认为喹诺酮类药发展的起源并作为第1代喹诺酮类抗菌药物的代表。
第2代喹诺酮类抗感染药物主要代表为西诺沙星、吡哌酸、氟甲喹、米诺沙星、罗索沙星等。这一代喹诺酮类抗感染药物,抗菌谱增宽,体内代谢也有较大的改善,临床用量相对较小。其中吡哌酸具有良好的组织渗透性。
第3代喹诺酮类抗感染药物主要代表为诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等。它们的抗菌谱进一步扩大,是目前临床应用最多的主流产品;其中环丙沙星是拜耳公司的专利产品,已在2003年12月到期,此类药物具有广谱、高效、低毒、与其它抗生素无交叉耐药性等特点,对萘啶酸、吡咯酸等具有高度耐药性的菌株,该类产品仍保持很高的抗菌活性。含氟喹诺酮在体内均具有良好的组织渗透性,除脑组织和脑液外,它们在各组织和体液中均有良好的分布,并因此提高了抗菌活性,增宽了抗菌谱,并且使用方便,成本低,治疗效果显著,不良反应少。
第4代喹诺酮类抗感染药物主要代表为妥舒沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、超威沙星、盐酸卢氟沙星和氟罗沙星等。这类药物的抗菌谱更宽,对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性优予第3代喹诺酮。第4代产品代表品种,它们除了保持第3代氟喹诺酮类药物抗菌谱广等优点外,其抗菌强度是第3代氟喹诺酮类药物的3～30倍。其中左氧氟沙星是增生公司的重磅炸弹,在2002年全球用量超过了头孢类药物,成为最受欢迎的氟喹诺酮类药物。21世纪以来,新的氟喹诺酮类产品在研究开发前景上出现全面超越其它种类抗感染药物的特点,涌现出巴洛沙星、克林沙星、加替沙星,帕珠沙星、普鲁利沙星、莫西沙星等一系列具有强大抗菌能力的氟喹诺酮类药物。
氟喹诺酮是1979年问世的,从此开始了氟喹诺酮药物的新纪元,它是一类全合成的抗感染药物,对革兰氏阳性和阴性细菌、衣原体、支原体以及结合分支杆菌具有广谱抗菌作用。由于它具有新颖的化学结构、独特的作用机制和具有抗菌谱广、高效、副作用小等特点,发展十分迅速,迄今已开发出40多个品种(包括剂型),并具有注射、口服、外用的滴眼和滴鼻液等多种剂型用于临床抗感染治疗[6]。
2 最新研究进展
2000年前上市的抗感染的喹诺酮化疗药物有15个,至今为止上市的有19个。如最近几年上市的有:磺酸帕珠沙星、加替沙星、甲磺酸吉米沙星、巴洛沙星、普芦氟利沙星、DK-507、W Q-3034、西他沙星和进入临床上市的G arenoxacin等品种。
国内具有自主知识产权、并已向国家食品药品监督管理局申请临床的产品有:氨妥沙星、乳酸卡德沙星。仅作为兽药上市的有达氟沙星、恩氟沙星、马波沙星、奥比沙星和沙氟沙星。国内诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星可人兽两用。Bayer公司的兽药Prad floxacin即将上市。
3 氟喹诺酮类药物生产和市场
3.1 生产概况
我国1985年投产第1个氟喹诺酮药物诺氟沙以来[7],目前经药监局审批的氟喹诺酮类药物大约10余种,其中多集中于诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美
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2007年9月喹诺酮类药物的发展概况
沙星等品种3大主要产品诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星,2002年出口2500t,占总产量的40%成为全球主要生产国之一。
尽管我国氟喹诺酮类药物研究较晚,但发展迅速,生产企业已由10余家发展到目前的60多家。主要有天津中央制药厂、山东新华医药集团、浙江新昌制药厂、北京制药厂、浙江亚东制药公司、浙江东港工贸公司、广东东海康制药厂、武汉制药厂、连云港东风制药厂、双鹤药业、海正药业等。其中浙江新昌制药厂是国内主要氟喹诺酮类原料药生产企业,其生产规模和品种数量都居全国前列,左氧氟沙星制剂来立信为企业收入主要贡献品种之一。浙江京新药业公司氟喹诺酮类原料药的生产已占到国内近50%的市场分额,具有技术规模优势。目前京新上虞400t/a左氧氟沙星原料药项目正在建设,随着2006年左氧氟沙星专利到期,京新FDA、C OS认证的完成,左氧氟沙星将使京新具有较好的发展机遇。同时,京新药业原料药的优势延伸达到制剂领域,其中左氧氟沙星片剂在国内具有一定市场。此外,尚有帕珠沙星与加替沙星等原料药和制剂也在研究开发中,为京新药业形成了较好的氟喹诺酮类药物产品链,也为京新药业成为氟喹诺酮类药物领先者奠定了基础。
现在我国已开发生产的氟喹诺酮类药物有:培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、托氟沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、左氧氟沙星等。常年生产的有:诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星和左旋氧氟沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大约占国内氟喹诺酮类药抗菌素总产量的98%左右,2002年诺氟沙星产量大约为3600t,环丙沙星188t氧氟沙星1200t。
我国氟喹诺酮类药物获准审批品种数量分布是:诺氟沙星46、环丙沙星36、左旋氧氟沙星17、氧氟沙星16、洛美沙星13、加替沙星7、氟罗沙星5、培氟沙星5、司帕沙星4、芦氟沙星2。
加替沙星有望成为第4代喹诺酮药物的代表,它是由百时美施宝公司开发生产的,2003年在我国正式上市,有口服和注射两种药剂,国内10余家企业生产。
3.2 市场情况
2002年世界抗菌素市场规模达到了260亿美元,据Datam oniton的研究结果2004年头孢类药物占有市场为26.3%,但由于氟喹诺酮类药物市场的增长,预计2009年将降至17.1%,而氟喹诺酮类药物市场将由目前的18%成长为第1位的抗生素药物,占据34%的份额。因此,世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。
2000年世界氟喹诺酮类药物市场规模超过90亿美元以上,销售额达80亿美元以上,主要以左氟沙星和以环丙沙星为主导,两者总和约占氟喹诺酮类药物全球销售额的65%左右。目前国际市场上氟喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的20%。未来几年仍将保持年均5%～8%的速度发展,2006年全球销售额将达到110～120亿美元。环丙沙星目前已获准用于14种感染病症,包括呼吸道和泌尿系统感染,2000年国际销售额达16.8亿美元,左氟沙星1998年的销售额就达240亿日元。
2000前世界上已有15个氟喹诺酮类药物上市,它们是:诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、那氟沙星、左氟沙星、司氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星等,现在已发展到19个[8,9]。
目前,抗菌性最强的喹诺酮类药物是吉米沙星、克林沙星和西他沙星,前两者已经上市,西他沙星正在进行第3期临床试验,它对细菌具有选择性毒性作用,抗菌谱广、抗菌力强、结构简单,给药方便,与其它抗菌药物无交叉耐药性,疗效价格比有优势,方便工业化生产。西他沙星与同类及头孢类抗生素相比,在药效学方面,比现有的喹诺酮类药物具有更加优势的体外抗菌活性;也具有比环丙沙星及其它肠道菌类药物高出两倍的抗肠道菌活性,具有广阔的发展前景。喹诺酮类药物系列已问世40多年了,它以其突出的疗效、优良的药代动力学性质在感染性疾病的治疗中被广泛使用,它代表了当前医药领域的重大进步,研究及应用前景十分广阔。
参考文献
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81江 西 化 工2007年第3期
喹诺酮类药物与其他药物之间的相互作用 喹诺酮类药物具有抗菌谱广，口服吸收良好，体内分布广，不良反应少，耐受性好等特点。喹诺酮类药物对需氧的革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。用于敏感病原菌引起的泌尿感染、前列腺感染、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。但喹诺酮类药物与其他药物之间的相互作用也不少见。 1 与其它抗生素的相互作用 1.1 协同作用 1.1.1 β-内酰胺类喹诺酮类药物与β-内酰胺类药物合用可发挥协同作用。β-内酰胺类药物可阻碍细胞壁粘肽的合成，使细胞壁缺损，从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用[1]。 1.1.2 氨基糖苷类喹诺酮类药物与氨基苷类药物合用可发挥协同作用。因这两类药物对革兰阴性菌有良好的抗菌活性，通过抑制脱氧核糖核酸(DNA)回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用以发挥协同作用[2]。 1.1.3 其他抗菌药物磺胺类药物合用可明显增加抗铜绿假单胞菌和金葡菌的作用。与亚胺培南或阿米卡星合用，体外证实对这两种抗生素耐药的作用增强；与阿洛西林合用，对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和不动杆菌菌属细菌有协同作用；与克林霉素合用，对链球菌，葡萄球菌有协同作用，对革兰氏阳性菌作用增强[3]。 1.2拮抗作用喹诺酮类与氯霉素等合用可产生拮抗作用，使其抗菌作用下降或抵消；还可拮抗两性霉素B和美帕曲星的作用；部分拮抗5－氟尿嘧啶的作用[3]。 1.3 合用使毒副作用增加（1）喹诺酮类与万古霉素合用可致毒性增加，出现肾小管上皮损害，蛋白尿等中毒症状。（2）喹诺酮类与氯霉素、红霉素合用可致效用降低，同时，对肝、肾功能及神经系统的不良反应进一步加重。（3）环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用，增加了毒性并且对肾功能不全者损害更大[3]。 2 含金属离子药物氟喹诺酮类药物可与镁、铝、铁、锌等金属离子形成
喹诺酮药物的发展（综述） 随着人们对喹诺酮类药物的化学及其作用与耐药发生机理的深入了解，喹诺酮类药物的开发现已获得了实质性的进步，正在向同时有临床疗效更强、毒性更小、安全性更大、耐药性倾向更低、患者顺应性更好、有效治疗期更短及价效比更佳的方向发展。 构成喹诺酮类药物顺利发展最为重要和基础的因素当首推DNA螺旋酶或拓朴异构酶Ⅱ的鉴别。此工作由Gellert等完成，它使人们新喹诺酮类药物强力抗菌作用的分子基础有了更好的理解。目前虽已知在细菌中存在着4种DNA拓朴异构酶；但其中仅拓朴异构酶Ⅱ和Ⅳ才是喹诺酮类药物的两大作用靶的，拓朴异构酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物是不敏感的。喹诺酮类药物的作用机制已为拓朴异构酶Ⅱ所鉴别并得到解析。 推动喹诺酮类药物顺利发展的第二个主要因素应归于对4-喹诺酮类化合 物构效关系认识，即人们已经清楚对此母核N-1位进行修饰并同时在其C-6.C－7.C－8位上引人不同基团就可有效地改变喹诺酮类药物的抗微生物活性及其药代动力学和代谢性质。例如；在喹诺酮类药物结构C－6位上引入一个氟原子能提高其DNA拓朴异构酶Ⅱ抑制活性并使之对葡萄球菌有效；若在其C－8位上再引入一个氟原子，则还能提高吸收并延长半衰期。在C－7位上引入哌嗪基可获得对革兰氏阴性菌的最好活性，而环烷基化能提高对革兰氏阳性菌的活性和延半衰期；用甲基取代哌嗪基也能提高吸收和长半衰期。在N-1位上引入一个环丙基、C－5位上引入氨基、C－8位上引人氟原子都能提高对衣原体和支原体的抑菌活性；在C－8位上引入一个氟或氯原子并同时在N－1位上引入环丙基亦有协同提高喹诺酮类药物抗菌活性的作用等。
喹诺酮类药物已成为临床上一类重要的抗微生物药物。本文欲分如下几个方面，就此类药物的最近研究进展、包括发展趋势作一概述。 1．微生物学 早期较新喹诺酮类药物的体外研究结果表明，这些药物对肠革兰氏阴性需氧菌具有极高的活性，对其它需氧革兰氏阴性菌具有较高的活性；对绿脓杆菌具有中度活性（环丙沙星对此活性最强），对葡萄球菌也具活性，然亦见药物易致此两菌株产生耐药性；对链球菌、尤是肺炎链球菌仅有中度活性，故耐药性问题成为临床关注的主要焦点。对临床离析金黄色酿脓葡萄球菌的进一步研究发现，拓朴异构酶ⅡgyrA 基因变异是导致其对喹诺酮类药物产生耐药性的根本原因。类似发现也已为对绿脓杆菌、大肠杆菌、淋球菌、克雷白氏杆菌和弗氏柠檬酸菌的研究所证实。耐药性亦可能改变喹诺酮类药物的渗透性，后者则可进一步加剧耐药性的程度。 相比之下，有关最新喹诺酮类药物的研究则表明，它们中已有一些显现对喹诺酮类药物耐药菌有效，如C－8位上具有一氯原子clinafloxacin和 sitaf loxacin（DU－6859A）对喹诺酮类药物耐药株、尤是对耐喹诺酮类药物的金黄色酿脓葡萄球菌和绿脓杆菌具有强力活性。C－8位为甲氧基的较新喹诺酮类药物也能提高对喹诺酮类药物耐药金黄色酿脓葡萄球菌的活性。某些最新喹诺酮类药物如曲伐沙星。（travafloxacln）、sltafloxacln、clinafloxacin、moxiflo xacin（BAY－128039）和gemifloxacin（SB－265805）等还提高了对肺炎链球菌和厌氧微生物的活性。 2. 药代动力学 较新喹诺酮类药物在临床药代动力学方面的重要进步包括它们大多具有优异的口服吸收率、良好且具优异间质体液浓度的组织分布、可明显进火吞噬细胞
喹诺酮类等其她抗菌药物作用特点和注意事项 北京大学第三医院胡永芳 一、喹诺酮类、大环内酯类抗菌药物作用及特点 （一）喹诺酮分类及特性 按照化学构造分类，喹诺酮类药物重要涉及左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星，这是这节课重要讲到内容。其她类抗菌药物，重要讲大环内酯类抗菌药物阿奇霉素。 可以看到喹诺酮类抗菌药物，从上个世纪60年代开始浮现了萘啶酸，它只具备有抗阴性抗菌效力，对肠杆菌科细菌非常敏感，由于它毒性很大，只用于泌尿系统感染，当前第一代抗菌药物萘啶酸已经在临床不使用。第二代抗菌药物，上个世纪70年代浮现吡哌酸，同样也就是革兰氏阴性抗菌活性增强，也重要用于尿道和痢疾,当前使用量已很少了。第三代类抗菌药物是在上个世纪80年到90年代浮现得，例如诺氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星。它对革兰氏阴性杆菌作用是强，对阳性球菌也有一定作用，例如说呼吸喹诺酮，它可以用于社区和院内肺炎治疗，以及泌尿生殖道感染治疗，尚有消化道系统感染治疗。到这个世纪新出第四代喹诺酮类药物莫西沙星，它在本来基本上增强了对阳性球菌作用，以非典型病原体和厌氧菌抗菌活性，它抗菌谱更广泛、更全面。 看一下不同喹诺酮类分类，刚才大概说了一下，对于第一代说到萘啶酸，第二代有氧氟沙星、吡哌酸和氟洛沙星，到第三代司帕沙星、环丙沙星和帕珠沙星，到第四代曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星。不同代喹诺酮类药物它抗菌药谱已经达到抗阴性杆菌作用，变化不大，但是抗阳性球菌作用是一定增长。而对于非典型病原体像第三代喹诺酮类药物，尚有第四代喹诺
酮类药物，对非典型病原体作用是增长。同步也增长了厌氧菌作用，它抗菌谱增长了，因此它对于不同部位感染应用范畴也增长了，例如说像第一代萘啶酸只应用于泌尿系统感染，而对于第二代它可以用于肠道以及尿道系统感染，而对于第三代、第四代它可以用于各系统感染治疗。 看一下喹诺酮类、大环内酯类它们详细抗菌谱是什么样？对于革兰氏阳性菌，可以看到左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星，它均有很强抗菌作用。那对于表皮葡萄球菌也有比较强抗菌作用。但对环丙沙星来说，它抗肺炎链球菌和链球菌作用要弱于左氧氟沙星和莫西沙星。而对于粪肠球菌头孢类抗菌药物是耐药，而对于左氧氟沙星和莫西沙星，它有一定抗菌作用，并且抗菌活性比较强，而环丙沙星这方面研究不详尽。同样对于阿奇霉素它只有抗阳性金黄色葡萄球菌作用，对肺炎链球菌也有一定抗菌作用，对粪肠球菌是同样耐药，对表皮葡萄球菌阿奇霉素也是无效。看特别要注意，从这张图中可以看到，对于莫西沙星来说，它对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固每阴性葡萄球菌，它也有30%以上敏感性。而对于革兰氏阴性抗菌以及常用肺炎克雷伯、大肠埃希、流感嗜血杆菌，左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星均有很强抗菌活性。而对于阿奇霉素它仅对流感嗜血杆菌有一定抗菌作用，而对于大肠埃希和肺炎克雷伯是无效。 再看一下喹诺酮类药物和大环内酯类阿奇霉素对革兰氏阴性杆菌作用是什么样子？对于铜绿假单、环丙沙星是首选药物，左氧氟沙星和莫西沙星尽管提到研究有所表白，指南里边提示它敏感率只有30%以上，因此对于铜绿假单首选喹诺酮类药物是环丙沙星，而对于嗜麦芽假单，这几种药物都是同样耐药。对于ESBL，变形杆菌，不动杆菌三种抗菌药物都是相似。而对于军团菌、肺炎支原体、支原体，左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星也均有相似作用。阿奇霉素对铜绿假单、嗜麦芽、阴性杆菌是有效，而对于非典型支原体是有效。对于厌氧菌里边、脆弱拟杆菌，仅有莫西沙星是有效。 （二）喹诺酮类抗菌作用特点
喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点（据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展），临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。 目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。其中，前三者在医院的普及率达到85%以上。 左氧氟沙星（Levofloxacin）：本品由日本第一制药株式会社研制开发，1994年首先在日本上市。国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料，北京优尔特药业有限公司分装生产的。1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。此后，北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头，在投放市场至今短短几年时间的前列。在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中，左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。目前，本品的开发状况也比较喜人，截至2000年7月3日为止，共有31个批准文号。本品主要规格有：0.1% 100ml×1（IJ）、0.2% 100ml×1（IJ）、100mg×10（OR）、100mg×12（OR）、100mg×100（OR）。 环丙沙星（Ciprofloxacin）：由于国内生产厂家众多，曾一度出现了供过于求的局面，市场竞争压力较大。但本品疗效显著，价格适宜，在国内医院用药中，其用量及金额均位居前列，预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。本品的规格主要有：0.2% 10ml×1（IJ）、0.2%100ml×1（IJ）、0.2%2ml×10（IJ）、200mg×10（OR）、200mg×20（OR）、250mg×6（OR）、250mg×4（VA）. 氧氟沙星（Ofloxacin）：目前该品临床用药尚属良好。据1999年北京、广州、上海医院用药统计数据显示，氧氟沙星均在喹诺酮类用药中列环丙沙星之后的第二位。 本品已上市多年，目前在我国的医药市场上处于销售成熟期，生产厂家多达70多家，市场供应已趋饱和。日本进口品种泰利必妥很早就在我国氧氟沙星用药市场上打开了销路，占有较为可观的市场份额。而北京双鹤药业的奥复星和丽珠集团的康泰必妥是国内品牌中的佼佼者，在部分重点城市已经替代了进口品种。针对氧氟沙星总体市场而言，氧氟沙星在各大重点城市的市场地位已受到了其s型异构体左氧氟沙星的威胁，销售开始呈负增长。估计本品以后的市场很难再有突破。本品常用规格有0.2%100ml×1（IJ）、100mg×12（OR）、100mg×20（OR）、100mg×24（OR）、100mg×100（OR）、200mg×6（OR）、200mg×12（OR）。第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸。目前基本属淘汰品种。 第二代(20世纪60年代末至70年代末)：奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸。目前基本属淘汰品种。 第三代(20世纪80年代以后)：喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮产品的问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，已经超过了青霉素族，达到了第一代、第二代、第三代头孢菌素的效果。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 第三代喹诺酮类药物按国际非专用药名(INN)命名原则，对该类新药均采用“－oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已
目录 喹诺酮类药物综述 (2) 摘要： (2) 关键词： (2) 1历史发展 (2) 1.1喹诺酮简介 (2) 1.2四类喹诺酮 (2) 1．3 结构的演变 (4) 2作用机制 (5) 3构效关系 (5) 3.1喹诺酮类化合物的基本结构 (5) 3.2构效关系进展 (6) 3.2.1 N-1 位 (6) 3.2.2 C-2位的结构修饰及抗肿瘤活性 (7) 3.2.3C-3和C-4位 (7) 3.2.4C-5 位 (7) 3.2.5 C-6 位 (8) 3.2.6 C-7位 (8) 3.2.7 X-8 位 (9) 4耐药机制 (10) 5毒副作用 (10) 6展望 (11) 参考文献 (12)
喹诺酮类药物综述 摘要：本文通过综述喹诺酮类药物的发展经过，以及近期的一些关于结构转换后喹诺酮性质变化的研究进展，阐述了喹诺酮类药物在未来的乐观的发展态势。 关键词：喹诺酮、构效关系、发展 1历史发展 1.1喹诺酮简介 喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。由于喹诺酮既不是微生物分泌物又不是微生物分泌物的类似物，所以严格来说其不是抗生素（Antibiotic）而只是人工合成的抗菌剂（Antibacterial）。 自1962 年,美国Sterling - Winthrop研究所的Lesher 等人在合成氯喹的馏出液中分离得到了第一个喹诺酮类药物——萘啶酸(Nalidixic acid) 以来,该类药物发展迅速,及至目前,在临床上已被广泛应用于抗感染领域。 1.2四类喹诺酮 喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。【1】 第一阶段(1962～1969 年) :第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表,此外,还包括恶喹酸(Oxolinic acid) 、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。 图1 第二阶段(1970～1977 年) :第二代喹诺酮类药物以吡哌酸(Pipemidic acid) 为代表,此外,还包括吡咯米酸、西诺沙星等品种.
呼吸系统喹诺酮类抗菌药物临床应用特点 喹诺酮类抗生素是近年发展很快的一类化学合成类抗菌药物，抗菌活性高、广谱性和组织、细胞的穿透力强，广泛用于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体等引起的各种感染性疾病治疗。第一、二代喹诺酮类药物如萘啶酸、吡哌酸，因其抗菌谱仅限于革兰阴性肠道杆菌，因此临床仅限于治疗尿路感染和肠道感染，且目前临床已基本不再使用。 近50年，该类药物发展迅速，已发展到第IV代，并已经成为临床最常用的抗感染药物之一。目前临床应用最广的III-IV代为环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星和吉米沙星等。其中左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等被称为“四大呼吸喹诺酮”，保留对G-杆菌活性同时，还对肺炎链球菌等G+球菌活性显著提高，而且对呼吸道非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）亦具有良好活性。
喹诺酮类抗菌药物临床适应症 1. 社区获得性肺炎（CAP） 在目前 CAP 治疗中，应用最多的呼吸喹诺酮主要为左氧氟沙星和莫西沙星，中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016 版）最新指南强力推荐莫西沙星用于有误吸风险者。老年人社区获得性肺炎康复 (CAPPRIE) 研究显示，莫西沙星和左氧氟沙星对老年 CAP 的临床疗效均很好。 2.医院获得性肺炎（HAP） 在轻中症HAP 经验性治疗方案，喹诺酮类药物左氧氟沙星、莫西沙星等是可供选择的抗菌药物之一。 在重症HAP经验性治疗方案中，针对MRSA、肠杆菌科、流感嗜血杆菌、不动杆菌等，喹诺酮类药或与其他抗菌药物联合使用，也是可选择药物。其中，环丙沙星可作为铜绿假单胞菌推荐使用之一。 美国 IDSA/ATS2016 版医院获得性肺炎 (HAP) 及呼吸机相关性肺炎 (VAP) 成年患者临床实践指南中对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA，非 MRSA) 的经验性治疗，推荐的抗菌药物即包括有左氧氟沙星。 3. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD） 细菌和非典型病原体感染是 AECOPD 发病的主要原因之一。目前认为对 AECOPD 积极高效的抗菌治疗不仅迅速缓解症状，且可有效降低气道内细菌负荷，延缓出现再次急性加重。
(2):108 14 王 波,湖乐明,冀子中,等1肝硬化失代偿期与事件相关电位P300及脑干听觉诱发电位相关性探讨1肝脏 2001;6(1):68 15 王彤光,王 磊1亚临床型肝性脑病的诊断1医学综述 1999;5(9):423 16 李晓玲,高炳森,漆德芳1脑电地形图在亚临床肝性脑病诊断和治疗中的价值1临床神经病学杂志 2000;13 (1):53 喹诺酮类药物分析方法的研究进展广西南宁市药品检验所(530001) 李小燕 喹诺酮类药物属化学合成抗菌药。由于该药物中均具有喹诺酮为基本结构,故由此而命名。喹诺酮类药物已从第一代萘啶酸(Nalidixic Acid,1962年)、第二代的吡哌酸(pipemidic Acid,1974年),发展到了第三代———新喹诺酮类(1979年合成第一个第三代喹诺酮类药:诺氟沙星)。目前用于临床的第三代喹诺酮类药物主要有:诺氟沙星(N orfloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(O floxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、司帕沙星(S parfloxacin)、妥舒沙星(T osu floxacin)、左氧氟沙星(Lev ofloxacin)等。和早期的同类药物相比,新的氟喹诺酮类药物有广谱、高效、低毒、副作用小、既可口服又可静脉注射、安全价廉、疗效显著等优点,临床应用越来越受到重视〔1〕。此类药物的作用机制是:以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶,通过抑制细菌的DNA旋转酶,而影响DNA的正常形态与功能,阻碍DNA的正常复制、转录、转运与重组,从而产生快速杀菌作用〔2〕。近年来,新的氟喹诺酮类药物已成为一个十分活跃的研究领域。同时,对此类药物的分析方法也在不断向简便、快捷、准确的方向发展。本文就近年来的研究进展综述如下。 1 容量分析法 1.1 非水滴定法:喹诺酮类母核为42喹诺酮,含有机胺结构,属于弱碱性有机含氮化合物,可在冰醋酸介质中用高氯酸进行非水滴定。此法可用于大部分喹诺酮的原料药含量测定,其特点是简便准确。Baraza〔3〕用本法测定了诺氟沙星的含量。中国药典2000年版用此法测定环丙沙星、依诺沙星原料的含量。 1.2 四苯硼钠法:沈向忠等〔4〕利用四苯硼钠与诺氟沙星在酸性条件下1∶1定量生成沉淀的原理,在诺氟沙星样品中加入过量的四苯硼钠,以溴酚蓝为指示剂,用羟胺盐标准液回滴剩余的四苯硼钠。方法快速准确。 1.3 中和法:甲苯磺酸妥舒沙星是一含羧酸与磺酸基的中等至较强酸性的化合物。傅利道等〔5〕采用二甲基甲酰胺作溶剂,麝香草酚蓝为指示剂,用氢氧化钠标准溶液直接滴定至样品溶液由浑浊恰转澄清且显蓝绿色,测定了甲苯磺酸妥舒沙星胶囊的含量。 1.4 络合滴定法:新喹诺酮类药物是在42喹诺酮结构6位上加上一个氟(F)的衍生物,所以也称氟喹诺酮类。本法的原理是使样品经氧瓶燃烧,使有机物破坏,加入过量硝酸铈标准液,使氟离子与Ce3+生成稳定的CeF3沉淀,以二甲酚橙———亚甲蓝为指示剂,用乙二胺四乙酸二钠标准溶液滴定过量的Ce3+至终点为亮绿色。顾慧儿〔6〕用此法测定了氧氟沙星、双氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、诺氟沙星等5种药物的氟含量。 2 微生物测定法 黎月玲等〔7〕用管碟法Ⅰ号培养基制备双碟,大肠杆菌为试验菌,测得血清中氧氟沙星的线性范围为0135～516μg/ml,平均回收率为9912%。 3 比色法 喹诺酮类药物能与许多显色剂反应,产生络合物在可见区有良好的吸收。常见的显色剂有Fe3+、染料、四氯对苯醌等。徐庆等〔8〕使左氧氟沙星在二甲亚砜———甲醇溶液中与FeCl3生成黄橙色螯合物,在最大吸收波长417nm处测定了左氧氟沙星片剂的含量。 4 紫外分光光度法 喹诺酮类药物分子结构中都具有共轭双键,在紫外区具有特征吸收。此类药物一般难溶于水,但可溶于稀酸、稀碱。在已报道的喹诺酮类药物含量
喹诺酮类等其他抗菌药物的作用特点和注意事项 一、喹诺酮类、大环内酯类抗菌药物的作用及特点 （一）喹诺酮分类及特征 按照化学结构分类，喹诺酮类的药物主要包括左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星，这是这节课主要讲到的内容。其他类的抗菌药物，主要讲大环内酯类的抗菌药物阿奇霉素。 可以看到喹诺酮类的抗菌药物，从上个世纪60年代开始出现了萘啶酸，它只具备有抗阴性抗菌的效力，对肠杆菌科的细菌非常敏感，因为它的毒性很大，只用于泌尿系统感染，目前第一代抗菌药物萘啶酸已经在临床不使用。第二代抗菌药物，上个世纪70年代出现的吡哌酸，同样也就是革兰氏阴性抗菌活性增强，也主要用于尿道和痢疾,现在使用的量已很少了。第三代类的抗菌药物是在上个世纪80年到90年代出现得，比如诺氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星。它对革兰氏阴性杆菌的作用是强的，对阳性球菌也有一定作用，比如说呼吸喹诺酮，它可以用于社区和院内的肺炎的治疗，以及泌尿生殖道感染的治疗，还有消化道系统感染的治疗。到这个世纪新出的第四代的喹诺酮类药物莫西沙星，它在原来的基础上增强了对阳性球菌的作用，以非典型病原体和厌氧菌的抗菌活性，它的抗菌谱更广泛、更全面。 看一下不同的喹诺酮类的分类，刚才大概说了一下，对于第一代说到的萘啶酸，第二代有氧氟沙星、吡哌酸和氟洛沙星，到第三代司帕沙星、环丙沙星和帕珠沙星，到第四代的曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星。不同代的喹诺酮类药物它的抗菌药谱已经达到抗阴性杆菌的作用，变化不大，但是抗阳性球菌的作用是一定增加的。而对于非典型病原体像第三代的喹诺酮类的药物，还有第四代的喹诺酮类药物，对非典型病原体作用是增加的。同时也增加了厌氧菌的作用，它的抗菌谱增加了，所以它对于不同部位的感染的应用范围也增加了，比如说像第一代的萘啶酸只应用于泌尿系统感染，而对于第二代它可以用于肠道以及尿道的系统感染，而对于第三代、第四代它可以用于各系统感染的治疗。
喹诺酮类药物的配伍禁忌 喹诺酮类药物分为四代，目前临床应用较多的为第三代，常用药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星等。此类药物对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病、以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。临床使用喹诺酮类药物时不仅要注意胃肠道及中枢神经系统的不良反应，而且要注意药物之间的相互作用，下列药物不宜与喹诺酮类药物合用： 含铝、钙、铁等多价阳离子制剂（如氢氧化铝、乳酸钙等）由于阳离子与喹诺酮类药的4-酮氧基-3羟基发生络合反应，因此减少喹诺酮类药物的吸收，药---时曲线下面积可减少98%，生物利用度降低，所以两药应避免同时使用，若需要连用时，可先服用喹诺酮类药物，2小时后再服用阳离子制剂。 维生素C、氯化胺喹诺酮类药物在中性或弱碱性环境中杀菌力最强，且不易产生抗药性；在偏酸性时抗菌作用最弱，因此不宜与酸性药物合用。 利福平及伊曲康唑部分结核患者因多种原因可能容易并 发真菌感染，因此需要同时进行抗结核和抗真菌感染治疗。利福平是肝药酶促剂，能增强肝药酶的活性，拮抗喹诺酮药物的活性，因此两药不宜合用。 双脱氧肌酐该药与喹诺酮类药物同时服用可增高胃内pH 值，从而降低喹诺酮类药物在消化道的吸收。
铁剂铁剂的螯合作用和对消化道吸收能力的影响可降低喹诺酮类药物的生物利用度。 胃肠道用药碳酸钙、小苏打、硫酸镁等药物，若与喹诺酮类药物同时服用，可明显降低喹诺酮类药物的吸收。 万古霉素万古霉素对喹诺酮类药物有拮抗作用，同时使用可降低喹诺酮类药物的疗效。 嘌呤化合物如咖啡因、茶碱类药物等，喹诺酮类药物与此类药物联合应用时，可降低其消除率，易增加咖啡因和茶碱类药物的不良反应，引起中枢神经系统过度兴奋。 抗酸剂如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑等抗酸剂，对喹诺酮类也有不利影响，特别是对环丙沙星，合用既影响其吸收又使其在肾小管中的溶解度下降，易析出结晶损伤肾脏。 其它药物与口服抗凝血药物如华法令同时使用有增加出 血的危险。依诺沙星与布洛芬合用有引起惊厥的危险。司巴沙星与胺碘酮、阿司咪唑、卡普地尔、奎尼丁、舒托必利、特非那定等联用有增加心律失常的危险。
２００２，３６（９）：３７～３９／李文平，等中国兽药杂志?37? 喹诺酮类药物的发展现状 李文平1，李志万2 （１．中国兽医药品监察所，北京 １０００８１；２．军事医学科学院，北京 １０００７１） [收稿日期] 2002-05-29 [文献标识码] B [文章编号] 1002-1280(2002)09-0037-03 [中图分类号] S859.79 [摘要] 喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌作用强而用于多种感染的治疗。但随着它的广泛应用，其耐药性也在快速增长。本文就喹诺酮类药物的发展、应用、毒副作用、耐药机制和发展前景做一综述。 [关键词] 喹诺酮类药物；发展现状；耐药性李文平（１９７４年￣）， 女， 硕士， 微生物学专业。 喹诺酮类药物是一类广谱、高效、低毒的抗菌药。从１９６２年萘啶酸问世以来，已有数以千计的喹诺酮类化合物得以合成。喹诺酮类药物在临床治疗中已成为很多感染性疾病的首选药物，使用频率仅次于青霉素类。 喹诺酮类药物具有良好的药物动力学特性，如对细菌的选择性高；口服给药吸收迅速；生物利用度高；半衰期较长；组织分布广；血药浓度高，除脑组织外，绝大多数组织中的药物浓度高于最低抑菌浓度（ＭＩＣ）； 体内不易被代谢，毒副反应小等。以上种种优点，使喹诺酮类药物成为合成药物中的重要类别之一。 １ 喹诺酮类药物的发展 １９６２年至今，喹诺酮类药物历经４０多年的发展，目前已发展到第四代［１］。 第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表，它们对革兰氏阴性菌有很好的抗菌活性，主要用于治疗尿路感染，因其不良反应严重，现已淘汰不用。 第二代喹诺酮类药物以环丙沙星为代表，与第一代相比，它们的抗菌谱扩大，不仅对革兰氏阴性菌有效，而且对革兰氏阳性菌也有活性，适用于治疗呼吸道等多种感染。 第三代以司帕沙星为代表，较第二代喹诺酮类药物有着更好的抗革兰氏阳性菌活性，特别是对肺炎球菌有很好的活性。 第四代喹诺酮类药物以西他沙星为代表，它们的抗菌谱更广且不容易产生耐药性，可谓是超广谱 表１ 人用喹诺酮类抗菌药 代次 英文名 中文名第一代 Nalidixic acid 萘啶酸Cinoxacin 西诺沙星Pipemidic acid 吡哌酸第二代Norfloxacin 诺氟沙星Enoxacin 依诺沙星Ofloxacin 氧氟沙星Fleroxacin 氟罗沙星Ciprofloxacin 环丙沙星Lomefloxacin 洛美沙星Pefloxacin 培氟沙星Levofloxacin 左氧氟沙星Rufloxacin 芦氟沙星第三代 Sparfloxacin 司帕沙星Tosufloxacin 托氟沙星Grepafloxacin 格帕沙星Pazufloxacin 帕珠沙星Gatifloxacin 加替沙星第四代 Trovafloxacin 曲伐沙星Moxifloxacin 莫西沙星Clinafloxacin 克林沙星DU-6859a 西他沙星 ２ 喹诺酮类药物在人类临床中的应用 喹诺酮类药物可成功治疗许多细菌感染性疾病，包括复杂性和非复杂性尿路感染、呼吸道感染、胃肠道感染、腹腔感染、骨和关节感染、烧伤感染等。此外它还可以治疗某些支原体、衣原体感染。 由产毒大肠埃希氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、霍乱弧菌等肠道致病菌引起的细菌性腹泻对口服喹诺酮类药物非常敏感，主要是因为喹诺酮类药物的吸收和排泄物中的药物浓度不受腹泻的影 抗感染药物，而且它们对厌氧菌也有很好的活性。表１中列出了一些人用喹诺酮类抗菌药物。
喹诺酮类抗菌药物综述 摘要：喹诺酮类药物具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透 性好及与其他抗菌素无交叉耐，药性和副作用小等特点, 而且口服吸收快, 已被广泛用于临床。本文简要总结了喹诺酮类抗菌药（以诺氟沙星为例）的构效关系、作用机制、药动学性质、抗菌谱和临床应用。 关键词：喹诺酮，构效关系，氟哌酸，临床应用，合成方法 喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物, 具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高、组织分布广、高效低毒、与其他类药物无交叉耐药性等特点, 且价格低廉。因此, 临床应用越来越广泛, 成为世界上竟相开发生产和应用的重点药物。1。构效关系( SAR)(1) 人们对喹诺酮的构效关系( SAR)进行了全面总结,一般认为, 6-氟代和7-位碱性杂环取代(哌嗪基和吡咯烷基较佳)的组合具有优秀的广谱抗菌活性。然而,最新研究表明, 7-位相连的碱性杂环上的氮被sp2 杂化的碳替代后的衍生物其抗菌活性,尤其是对革兰阳性菌的活性相当于或优于对应的氮杂化物。N-1位的优秀取代基包括乙基或其生物等排体(如氟乙基、甲氨基、甲氧基) 、环丙基、叔丁基和氟代苯基等,其中环丙基(其典型代表物是环丙沙星)至今仍被认为是该位最佳取代基。5-位引入氨基、甲基通常可提高体外抗菌活性。8-卤代氟喹诺酮一般可改善体内活性和药动学性质,但又增加了潜在的光毒性。在N-1和C-8位引入一个稠环形成的三环氟喹诺酮(如氧氟沙星)也具有相当好的抗菌活性。1, 4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸被认为是喹诺酮具有抗菌活性的核心结构,如其中的3-羧基被甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、磺酸基、磷酸基、氧肟酸基、甲酰基和四唑基等替代,则对应的衍生物均无活性。但用硫代氧肟酸对32羧酸部分进行结构改造,在母核的C-2 和C-3 位形成3-位羧基模拟体的异噻唑环,这样的喹诺酮衍生物极具抗菌活性。C-2 位一般被认为不宜进行结构改造,但N-1和C-2位之间通过硫代稠合形成小环的衍生物也具有优秀的体外抗菌活性。过去曾认为, 1-位氮用碳或氧替代后的衍生物无抗菌活性,但若将1-位氮移至喹诺酮环的“桥头”形成的吡啶[ 1. 2-a ]并嘧啶环和喹嗪环,其衍生物同样具有优秀的抗菌活性。 2。作用机制(2) 氟喹诺酮通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ(又称DNA促旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ而显示其抗菌作用。DNA促旋酶是细菌DNA的复制、转录和修复所必需的酶。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA链的分离。对不同细菌的渗透力以及与DNA促旋酶的结合力是决定氟喹诺酮抗菌谱的重要因素。DNA 促旋酶是由A2和B2二部分组成的四聚体,其中A亚基负责DNA 染色体的断裂和重接,B亚基则负责ATP水解过程中能量转移。喹诺酮是通过抑制双链DNA三元复合物而快速杀死细菌。 3。理化性质和药动学 若干氟喹诺酮的药动学性质列于表1
综述： 喹诺酮类药物的合成 房泽轩 0940204 目录 一．喹诺酮类药物的发现................................. 错误!未定义书签。 二．喹诺酮类药物的发展................................. 错误!未定义书签。 三．作用机制 .................................................... 错误!未定义书签。 四．新药的研发 ................................................ 错误!未定义书签。 五．合成路线 .................................................... 错误!未定义书签。 六．构效关系： ................................................ 错误!未定义书签。 七．展望 ............................................................ 错误!未定义书签。 八．参考文献 .................................................... 错误!未定义书签。 摘要：近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取得了令人瞩目的进展。本文综述了喹诺酮类药物的发现，发展，以及一些主要的和较为新颖的喹诺酮类药物的合成方法和构效关系，并在最后进行了展望。 关键字：喹诺酮类药物莫西沙星构效关系新药的展望 一．喹诺酮类药物的发现 萘啶酸是1962年人们在合成抗疟药——氯喹的过程中偶然发现的一种副产物，它的问世，标志着喹诺酮类药物历史的开始，也预示着这类新抗菌药开始造福于人类。 自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代，只对、痢疾杆菌、等少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。 1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，对G-杆菌的作用也包括了部分，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓
誅兽药 喹诺酮类药物是指人工合成的含有42喹酮母核的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点，是近年来迅速发展起来的抗菌药物，在临床上的应用也越来越广泛。但是该类药物所引起的不良反应及禁忌症亦多，临床医务人员必须熟悉这类药物，才可充分发挥其治疗作用。 1特点 喹诺酮类药物作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位。从化学结构看，喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类、吡啶并嘧啶酸类、喹啉酸类和噌啉酸类。喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为1~3代。第3代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子，在7位上都连有哌嗪环，因而统称氟喹诺酮类。由于传统的分类方法临床意义不大，目前已被新的分类方法所代替。第1代，奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰氏阴性菌（假单胞菌除外），临床适用于非复杂性尿道感染。第2代，诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰氏阴性菌、某些革兰阳性细菌（包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌）和某些非典型病原体。临床适应于治疗尿道感染、肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第3代，左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星，其作用是在第2代基础上扩大了对革兰氏阳性细菌的抗菌谱和抗菌活性。第4代，曲伐沙星是在第3代基础上增加了抗厌氧菌的作用。 喹诺酮类药物的杀菌作用具有浓度依赖性，尤其是当血清药物浓度达到其最小抑制浓度30倍时，这种杀菌活性最显著。但若药物浓度更高，则不利于抑制RNA和蛋白质合成，故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好，口服给药达到的血药浓度可与静脉注射用药相媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄，然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性，对有肝肾功能损害患畜，喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。 2应用2.1预防用药 一般情况下，不主张预防用药。与伤寒、菌痢等患畜有非常密切接触的动物，可足量、短程用药。有感染可能的手术，又无其他药物可选择者亦可考虑应用。但需注意掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药性的产生。 2.2结核病治疗中的应用 常规抗结核药物产生耐药后，或发生多重耐药结核分枝杆菌感染，可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其他抗结核药物联合治疗。非典型结核杆菌可选用氟喹诺酮类药物治疗，但不宜普遍以这类药物治疗结核病。 3使用注意事项 喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含有氯离子的溶剂中使用。第4代喹诺酮类药物不宜与钠通道阻滞剂A（IA）类药物及Ⅲ类心率失常药合用。喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏中的代谢，使他们的血药浓度增高而引起不良反应。依诺沙星的抑制作用最强，其次是环丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星的抑制作用不明显。若喹诺酮类药物必须与上述药物同时使用时，选择抑制作用较小者，并监测茶碱等药物的血药浓度和凝血酶原时间。 碱性药物、抗胆碱药物均可降低胃液酸度而使喹诺酮类药物的吸收减少，应避免同服。碱性药物可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度，当尿液pH值在7以上时，易发生结晶尿和肾毒性，为防止结晶尿，每天进水量应在1200毫升以上。该类药物除司帕沙星外，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌仅具有中度抗菌活性，因此除了司帕沙星外，该类药物不宜作为治疗革兰氏阳性菌的经验用药。喹诺酮类药物可渗透乳汁，对幼年动物的软骨有损害作用，不宜与非甾体抗炎药物合用，因为非甾体抗炎药物，具有能提高兴奋中枢神经系统的作用，甚至引起惊厥。不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用，因为抗酸剂可影响口服喹诺酮类药物的吸收。而非皮质激素类抗炎剂可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统，甚至引起惊厥的副作用。 喹诺酮类药物的特点、应用及使用注意事项 刘刚（黑龙江省密山市白泡子乡畜牧兽医站158317） 觼訍訓訝 养殖技术顾问2011.2
喹诺酮类抗菌药研究进展 摘要：综述了喹诺酮类抗菌药的作用机制、耐药机制、分类及应用、不良反应等，同时介绍了喹诺酮类抗菌药物的未来发展方向。 关键词：喹诺酮类，抗菌药，耐药性，不良反应，感染 喹诺酮类抗菌药，又称吡酮酸类抗菌药(Pyridonecarboxylic acids antibacterial agents)，自1962年美国Sterling-winthrop研究所Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，这种合成抗菌药逐渐引起了世界各国的重视，成为仅次于头孢菌素的抗菌药物。喹诺酮类抗菌药是一种广谱、高效的抗菌药物，具有良好的药代动力学特性，生物利用度高、半衰期长、组织分布广[1]，在临床上具有广泛地应用，对于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病有较好的效果。 一、作用机制 1.结构与构效关系 喹诺酮类的母核为4-喹诺酮，如图1所示，A环是抗菌作用必需结构，B环可以是苯环、毗啶环、嘧啶环等，在其第1，3，6，7，8等位引入不同基团即形成本类的各种药物。3 位处为抗菌作用必需的基本结构；1 位处结构改造可增强抗菌作用；6位取代对活性影响很重要，引入氟可增强抗阴性菌作用、增强抗阳性球菌菌谱；7位引入取代基可明显增强活性，引进哌嗪环为抗绿脓杆菌的有效部位；8位引入氟或氯，可降低最低抑菌浓度，提高肠道吸收，延长半衰期，但F取代光毒性增加；甲氧基取代抗厌氧菌活性增加。[2-4] 图1喹诺酮类药物母核结构 2.抗菌机理 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA合成而起抗菌作用。它的作用靶位有2个，分别为DNA旋转酶（gyrase）及拓扑异构酶Ⅳ。DNA旋转酶的作用是使DNA形成螺旋，对于细菌的复制，转录和修复起决定作用；拓扑异构酶Ⅳ的作用是催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态，在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用[5]。喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，使细菌DNA无法进行正常的复制，使细菌不能进行分裂从而发挥
喹诺酮类抗菌药物 ? 分类 ? 作用机制、化学结构和构效关系 ? 抗菌作用、耐药性 ? 氟喹诺酮类抗菌药的药理、不良反应、临床应用及注意事项 历史 近10年来发展十分迅速的抗菌药物，国内普遍应用，有许多优点，也有很多不足。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。 发展阶段 第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多，已经淘汰。 第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，适用于尿路、肠道感染。 第三阶段：1978年氟喹诺酮类问世。 第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星问世 最新分类 第一代萘啶酸、吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染 第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长 第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性
共同特点：抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、无交叉耐药、不良反应少 喹诺酮类药物的作用机制 ? 拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用 ? 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV –传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶） –新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ，也作用于拓扑异构酶IV 抗菌作用 1、氟喹诺酮类药物对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用， 以环丙沙星为最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之； 对不动杆菌和绿脓杆菌的抗菌作用较肠杆菌科细菌差； 流感嗜血杆菌呈高度敏感，奈瑟氏菌属多呈敏感 2、氟喹诺酮类药物对G+球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌作用明显较对肠杆菌科细菌低，以左氧氟沙星相对最高，环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西林耐药外）具抗菌活性 3、对衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌及其他分支杆菌具有一定作用 耐药性 近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。 ? 耐药性增长最高者为大肠杆菌，对氟喹诺酮类耐药株达50%以 上； ? 葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多； ? 铜绿假单胞菌等耐药率略上升；
喹诺酮类药物的不良反应分析 【摘要】目的探讨喹诺酮类抗菌药物在临床应用中的不良反应,为临床合理用药提供依据.方法选取我院20０７ 年３月到20１3年1月间120例应用喹诺酮类抗菌药物后出现不良反应患者的临床资料。结果不良反应以皮肤、消化、心血管等系统损害为主，分别占25．8％、２２．5%和１8.3%,涉及７种喹诺酮类药,经针对性综合治疗后本组喹诺酮类药物不良反应患者全部治愈。结论喹诺酮类药物引起不良反应较多，临床医生应高度重视药物不良反应的监测，合理选药，提高用药的安全性。 【关键词】喹诺酮；不良反应；合理应用 【中图分类号】Ｒ3 【文献标识码】B 【文章编号】1671-880１(2014)12－00４3-02 喹诺酮类药物是近年来发展起来的新的人工合成的抗菌药,其作用机制主要为抑制细菌ＤNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而阻碍细菌DNA的复制而呈现杀菌作用，具有抗菌谱广、抗菌活性强、血药浓度高、性能稳定，与其他常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国 的重视，在临床上的应用越来越加广泛。但是，随着喹诺酮类药物应用的增多,不良反应的报道也相应增加,其中多数是常见的不良反应，但有的也会造成严重后果。为做到合理和
安全使用此类药物，探讨不良反应发生的种类与相关原因,以期为减少喹诺酮类药物应用中的不良反应提供指导，现报道如下。 １一般资料 选取本院２007年３月到2０1３年１月间门诊、住院患者中使用喹诺酮类药物产生不良反应病例120例。其中男７8例,女42例,年龄20～７５岁。患者原发病：呼吸道感染46例，泌尿系统感染36例,消化道感染16例,妇科感染14例,外科手术术后预防感染8例。 ２发生不良反应的喹诺酮类药物类别 120例不良反应所涉及的药物共7个品种，包括加替沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星，均为注射剂，其中引起不良反应最多为加替沙星3９例，其次为左氧氟沙星31例。喹诺酮类药物引起的不良反应统计，见表1。 表一喹诺酮类药物引起的不良反应 药品名称例数比率(％） 加替沙星３9 32.5 左氧氟沙星31 ２５.8 诺氟沙星２4２0．0 环丙沙星11 9.2 氟罗沙星８６．7