SMP-QC-01-022 1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ?按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
SMP-QC-01-022 ①有关物质 -起始原料 -中间体、畐寸产物 -降解产物 -聚合物 -异构体 ②多晶型杂质 (2 )无机杂质 -无机盐 阴离子 阳离子 -重金属催化剂 -过滤介质、活性炭 (3 )有机挥发性物质 残留溶剂 ?按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等) 、其它杂质、外来物质。 ?按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ?原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ?毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两
个特定杂质 SMP-QC-01-022 ?色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ?热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ?拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ?生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 431残留溶剂控制 ?标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ?建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ?应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ?方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ?采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 从以下部门可得到额外的副本： Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.doczj.com/doc/b911922351.html, https://www.doczj.com/doc/b911922351.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
目录 I．介绍 (4) II．背景 (4) III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5) A. 原料药标准中杂质名单 (5) B. 为杂质设定可接受标准 (6) IV．杂质的确认限度 (6) A. 确认限度 (7) B. 确认程序 (7) 1. 对比分析研究 (7) 2. 科学文献和重要代谢物 (7) 3. 毒性研究 (7) 附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
原料药质量研究的一般内容(zhuantie ) 原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的 一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他 相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。液体原料药应考察其相对密度。 凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。． 馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。 折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。 黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。 碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。 2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、
一、目的： 踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。 二、范围： 适用于产品杂质档案的建立与更新。 三、职责： 品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。 四、内容： 1、概念： 1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。 1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。 1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。 2、内容：aa 2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。 2.2杂质来源的分析： 2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。 及原辅料带入的无机离子。 2.2.2未知杂质： 2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。 2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。 2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。 2.3.1各个杂质个数出现的几率； 2.3.2各个杂质出现的量的变化； 2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）； 2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。 2.4杂质档案的建立： 2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。 2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。 2.5原料药杂质档案的建立：
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
新原料药中的杂质 1. PREAMBLE 序言 本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质分两个方面阐述： 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。 2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类 杂质可分为下列类型: ?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。 3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES 杂质报告和控制的说明 3.1 Organic Impurities 有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。 此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果、以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。 申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附录1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有出现的大于（＞）鉴定阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现大于（＞）鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时。申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定含量不大于（≤）鉴定阈值的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。 通常没有必要对含量在阈值以下（≤）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（≤）阈值但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定他们。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来鉴定。 3.2 Inorganic Impurities无机杂质 无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其认可限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
制剂格式申报资料 4、5.2类 3.2 制剂 3.2.1剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 表1（注：表格依次编号，下同）：处方 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.2 产品开发 说明产品开发目标。说明原研药上市情况。详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 3.2.2.1处方组成 3.2.2.1.1原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。
3.2.2.1.2辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。 3.2.2.2 制剂研究 3.2.2.2.1处方开发过程 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 3.2.2.2.2制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。如为手性药物，详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。 3.2.2.3生产工艺的开发
原料药质量研究中无机杂质的控制 审评三部审评五室傅萍蒋煜 20060418 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。
表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分 二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。
1、中药分析中最常用的分析方法是：色谱分析。 2、中国药典中规定，水浴温度指：98~100℃。 3、中国药典中规定“恒重”是指供试品2次干燥后的重量差异在多少范围内：0.3mg。 4、“精密称定”是指称取重量应准确至所取重量的：十万分之一。 5、乙醇未指明浓度时，均系指：95%乙醇。 6、无需过滤除药渣操作的是：连续回流提取法。 7、对水溶液样品中的挥发性被测成分进行净化的常用方法是：蒸馏法。 8、下列属于样品净化方法的是：固相萃取法。 9、进行中药制剂中重金属检查时，样品的处理方法应选：消化法。 10、关于牛黄解毒片的性状描述正确的是：本品为包衣片，除去包衣后显棕黄色；有冰片香气，味微 苦，辛。 11、中药制剂的鉴别中，使用频率最高的方法是：薄层色谱法。 12、正确的描述：供试品色谱中，在与对照品的位置上，斑点颜色。 13、中药制剂的一般杂质检查包括：酸、碱、氯化物、重金属、砷盐。 14、在酸性溶液中检查重金属常用那种试剂作为显色剂：硫代乙酰胺。（碱性溶液中，用硫化钠）。 15、砷盐限量检查中，醋酸铅棉花的作用是：除去H2S. 16、不属于特殊杂质检查的是：安宫牛黄丸中酸不溶性灰分的检查。 17、砷盐检查法中，制备砷斑所采用的滤纸是：溴化汞试纸。 18、不需要进行含乙醇量检查的机型是：糖浆剂。 19、现版中国药典中，含量测定应用最多的方法是：HPLC。 20、GC法或HPLC法用于中药制剂含量测定时，定量的依据是：峰面积。 21、采用HPLC法对中药中指标成分进行含量测定时最常用的色谱柱是：ODS柱（C18反相柱） 22、化学分析法主要使用于测定中药制剂中：含量较高的一些成分和无机成分。 23、气相色谱法中用于中药制剂的定量分析主要适用于：含挥发油成分及其他挥发性组分的制剂。 24、中药制剂分析中，大多数组分均在可见、紫外区有吸收，这类组分通常采用：紫外检测器（UVD）。 25、含有的主要有效成分为生物碱累的中药的是：黄连（含小檗碱、黄连碱）。 26、分析中药制剂中生物碱成分时，常用的样品净化方法是：氧化铝柱。 27、常用于提取黄酮苷的溶剂是：甲醇-水或甲醇。 28、质量标准的制定必须坚持质量第一，充分体现：安全有效，技术先进，经济合理的原则。（此题 要剔除“稳定可靠”这个选项）。 判断题 1、中国药典由凡例、正文、附录、索引四部分组成。（对） 2、中华人民共和国药典目前每5年审议改版一次。（对） 3、在薄层定性鉴别中，最常用的吸附剂是硅胶。（对）
药物杂质分析概述基础导论
药物杂质分析概述基础导论 2
目录 目录 1. 药物杂质分析―概述和法规现状 5 1.1 药物杂质的三个主要类别 6 有机杂质 6 无机（元素）杂质 6 残留溶剂 8 1.2 药品杂质控制的代表性出版物和指南 9 2. 用于药物开发中杂质谱分析的分析技术 11 概述11 2.1 制备型液相色谱 (LC) 12 液相色谱和紫外检测 (LC/UV) 12 液质联用系统 (LC/MS) 13 2.2 气相色谱 (GC) 14 2.3 毛细管电泳 (CE) 14 2.4 电感耦合等离子体发射光谱 (ICP-OES) 和电感耦合 等离子体质谱 (ICP-MS) 15 ICP-OES 15 ICP-MS 15 ICP-MS/MS 16 2.5 超临界流体色谱 (SFC) 16 2.6 傅立叶变换红外光谱仪 (FTIR) 17 3
3. 针对三类主要杂质的一系列安捷伦应用解决方案 18 概述18 3.1 有机杂质分析 18 用于药物中有机杂质的严格分析的 LC/MS 系统 24 使用单四极杆 LC/MS 仪进行经济有效的高性能杂质分析 24 使用安捷伦液相色谱/三重四极杆质谱联用仪对 API 中的 杂质进行灵敏、可靠的分析 25 使用安捷伦 LC/TOF 和 LC/Q-TOF 仪器提高痕量杂质鉴定的 分析效率 27 使用 2D-LC/MS 优化方法转移以实现质谱兼容性28 质谱数据分析对于准确的杂质检测和鉴定至关重要30 安捷伦有机杂质谱分析资源 33 3.2 无机杂质分析 34 安捷伦元素杂质分析出版物36 3.3 残留溶剂分析 36 安捷伦残留溶剂分析出版物38 4. 附录 39 4.1 安捷伦药物杂质分析解决方案 39 4.2 色谱柱与备件 40 4.3 软件与信息学产品 40 4.4 实验室法规认证和法规认证咨询 40 4
原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，
无菌制剂之眼用制剂研究概述 摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。 关键词：灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂 1、概述 灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。 2、灭菌与无菌制剂的定义及分类 《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 2.1 定义 根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 2.1.1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2.1.2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2.2 分类 药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：
（1）注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； （2）眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； （3）植入型制剂：植入片等； （4）创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； （5）手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。 3、灭菌与无菌技术 3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的 杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。 3.2药剂学中灭菌法的分类 3.2.1物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法 （1）干热灭菌法（热穿透力较差） 火焰适用:物品与用具 干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品 （2）湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌适用:消毒 低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂 （3）射线灭菌法 辐射灭菌适用:不耐热制剂 紫外线灭菌(紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌 微波灭菌适用:不耐热制剂 （4）滤过除菌法(机械除菌) 0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm) 3.2.2．化学灭菌法 （1）气体灭菌法(冷灭菌法)
原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质[3] 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质（也称有关物质）： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
ANDAs: Impurities in Drug Substances U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) June 2009 Office of Generic Drugs Revision 1
ANDAs: Impurities in Drug Substances Additional copies are available from: Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.doczj.com/doc/b911922351.html, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) June 2009 Office of Generic Drugs Revision 1
（一）A型题 1.属于中药制剂一般杂质检查的项目是（） A.重量差异 B.微生物限度 C.性状 D.炽灼残渣 E.崩解时限 2.中药制剂的杂质分为一般杂质和特殊杂质，不属于一般杂质的有（） A.砷盐 B.重金属 C.酯型生物碱 D.灰分 E.水分 3.中药制剂的杂质来源途径较多，不属于其杂质来源途径的是（） A.原料不纯 B.包装不当 C.服用错误 D.产生虫蛀 E.粉碎机器磨损 4.杂质限量的表示方法常用（） A.ppm
B.百万分之几 C.ug D.mg E.Ppb 5.中药制剂一般杂质的检查包括（） A.酸、碱、固形物、重金属、砷盐等 B. 酸、碱、浸出物、重金属、砷盐等 C. 酸、碱、氯化物、重金属、砷盐等 D. 酸、碱、挥发油、重金属、砷盐等 E. 酸、碱、土大黄苷、重金属、砷盐等 6.在酸性溶液中检查重金属常用那种试剂做显色剂（） A.硫代乙酰胺 B.氯化钡 C.硫化钠 D.氯化铝 E.硫酸钠 7.对于重金属限量在2~5ug的供试品，《中国药典》采用的检查方法是（） A.第一法 B.第二法 C.第三法 D.第四法
E.所有方法都适用 8.在重金属检查中，标准铅溶液的用量一般为（） A.1ml B.2ml C.3ml D.4ml E.5ml 9.硫代乙酰胺与重金属反应的最佳PH值是（） A.2.5 B.2.0 C.3.0 D.3.5 E.4.0 10.中药材、中药制剂和一些有机药物中重金属的检出通常需先将药品灼烧破坏、灼烧时需控制温度在（） A.400度~500度 B.500度~600度 C.600度~700度 D.300度~400度 E.700度~800度
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 新原料药中的杂质 Q3A(R2) ICH第四阶段的版本 2006年10月25日 按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和 美国的药品管理机构采纳。
Q3A(R2) ICH第四阶段的现版本
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。推荐 给ICH三方管理部门采纳。 附件2于2006年10月25日进行过修订。 目录 1.介绍 (1) 2.杂质的分类 (1) 3.杂质报告和控制的合理性 (2) 3.1有机杂质...................................... . (2) 3.2无机杂质 (2) 3.3溶剂 (2) 4.分析方法 (2) 5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3) 6.质量标准中的杂质检查项目 (4) 7.杂质的界定 (5) 8.术语 (6) 附件1 (8) 附件2 (9) 附件3 (10)
新原料药中的杂质 1.介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： * 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。 * 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。 2.杂质的分类 杂质可分为下列类型： * 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。 * 无机杂质 * 残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： * 起始物 * 副产物 * 中间体 * 降解产物 * 试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括： * 试剂、配位体、催化剂 * 重金属或其他残留金属 * 无机盐 * 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新
毕业论文（设计） 题 目 学 院 学 院 专 业 学生姓名 学 号 年级 级 指导教师 教务处制表 二〇一五年 十二月一 日 线不过程防腐跨文电压回路，线生产工在正常备与程中高料试卷试卷试高中高中资自动处机。中资料试卷
药物制剂毕业论文选题(1366个) 一、论文说明 本写作团队致力于毕业论文写作与辅导服务，精通前沿理论研究、仿真编程、数据图表制作，专业本科论文300起，具体可以联系 二、论文参考题目 药物制剂实训仿真系统在药学专业药物制剂方向实训教学中的应用 药物制剂新技术在中药制剂现代化中的应用 浅论壳聚糖在药物制剂中的应用研究进展 药物制剂一体化课程行动导向教学组织与实施 影响药物制剂稳定性因素及提高方法 药物制剂技术专业现代学徒制试点在我校的发展研究 浅析缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用 校内药物制剂实训车间建设的必要性浅析 校内药物制剂实训车间建设的可行性初探 天然药物制剂对脑血液循环的改善作用 浅谈影响药物制剂稳定性的主要因素及优化技术 药物制剂新技术概述 基于GMP指导下药物制剂工厂实训教学体系的探索与实践研究 药用辅料在《药物制剂》课程中的作用 基于药物制剂快乐学习的探索 浅谈药物多晶型对药物制剂的影响 兽用中药、天然药物制剂处方与成型工艺研究 药物制剂检查一体化教学初探 浅谈技能大赛对我院药物制剂专业教学改革的促进作用
药物制剂中溶出速率的研究 外用药物制剂药品生产质量管理规范实施现状分析与研究 基于药物制剂专业的课程教学策略研究 高职《药物制剂技术》网络课程建设探析 药物制剂专业物理化学课程教学的思考和探索 高职药物制剂综合实训改革探索 多肽及蛋白类药物制剂的给药途径探析 药物制剂实训改革—实训室建设改革探索 “药物制剂综合实训微格化探索”教学内容的改革 高职药物制剂技术课程体系改革 药物制剂专业英语教学改革探索 药物制剂新技术在中药制剂现代化中的应用 控释及缓释药物制剂的临床应用及研究 药物制剂技术专业实用性、技能型人才培养模式探讨 《药物制剂设备与车间工艺设计》的教学探讨 药物制剂专业见习的实践与探索 纳米技术在药物制剂研究中的应用分析 GMP仿真教学在药物制剂技术教学中的应用 药物制剂任务引领型课程体系构建初探 用于药物制剂的冷冻干燥技术及相关影响因素 浅谈药物制剂在现代的应用 试论影响药物制剂稳定性因素及提高方法 职业能力培养视角下高职药物制剂实践教学模式探索 中职药物制剂专业立体化教材建设思考 高职院校药物制剂技术专业订单式人才培养模式的探索与实践高职“药物制剂技术”实验教学创新与实践 影响药物制剂稳定性因素及提高方法 缓释、控释药物制剂的使用现状分析及应用 药物制剂实训工厂实施“企业化”管理模式探讨
化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日 目录 一、概述 二、制剂研究的基本内容 三、剂型的选择 四、处方研究 （一）、原料药 （二）、辅料 （三）、处方设计 （四）、处方筛选和优化 （五）、处方的确定 五、制备工艺研究 （一）、工艺设计 （二）、工艺研究 （三）、工艺放大
六、药品包装材料的选择 七、质量研究和稳定性研究 【附录】 【参考文献】 【起草说明】 【著者】 一、概述药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。二、制剂研究的基本内容制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
2006041 8 栏目化药药物评价 标题原料药质量研究中无机杂质的控制 正文审评三部审评五室傅萍蒋煜 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机 杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息； 2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等； 3、生产过程所 用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂 质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号 杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。 表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分
二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。 砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确