肿瘤干细胞标志物与胃癌关系的研究进展
作者：赵选忠， 王峰， 侯明星， Zhao Xuanzhong， Wang Feng， Hou Mingxing
作者单位：赵选忠,Zhao Xuanzhong(内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特,010050)， 王峰,侯明星,Wang Feng,Hou Mingxing(内蒙古医科大学附属医院普外科,内蒙古呼和浩特,010050)
刊名：
现代肿瘤医学
英文刊名：Journal of Modern Oncology
年，卷(期)：2013,21(11)
本文链接：https://www.doczj.com/doc/bb17259810.html,/Periodical_sxzlyx201311069.aspx
课程考核论文 课程名称：肿瘤干细胞的研究进展成绩：
肿瘤干细胞的研究进展 摘要：肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新能力和分化潜能，能产生异质性细胞的细胞。本文简要阐述了肿瘤干细胞的来源、分离技术及鉴定，并对以肿瘤干细胞分化、临床应用前景和问题进行了综述。 关键词：肿瘤、干细胞、应用 肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)理论认为，肿瘤组织中绝大多数细胞增殖能力有限，不能自我更新，不会导致肿瘤的复发、转移；CSC只占肿瘤细胞中的极少部分，却是肿瘤发生、发展的关键。CSC研究有可能阐明肿瘤的发生机制，使肿瘤治愈，从而引发肿瘤学领域的革命性变革，意义重大。本文拟就CSC 的起源和鉴定等作一简要综述。 一、肿瘤干细胞的来源 肿瘤干细胞起源目前有两种学说：(1)由于正常干细胞突变形成肿瘤干细胞；(2)一些已经开始分化的原始细胞或成熟细胞去分化变为幼稚细胞并具有分裂能力。Sell 认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干细胞的分化受阻，而不是成熟细胞的去分化；干细胞是起始事件或“第一次打击”(即获得永生性)突变的靶标，干细胞本身具有永生性，只需获得异常增殖的突变即可；体细胞的突变不会形成肿瘤，是因为成熟细胞的半衰期短，一个正常细胞形成转化细胞至少需要几年至几十年，在促进事件或”第二次打击”(即获得异常增殖能力)，细胞通常早已死亡。尽管缺乏直接的实验证据，但也有研究人员认为CSC是正常SC同其他细胞融合的结果。因为骨髓细胞容易与其他类型的细胞发生融合，Marx等_6认为，Houghton等在胃上皮细胞观察到的骨髓细胞是骨髓细胞与上皮细胞融合所形成的。细胞融合因子CD 是乳腺癌干细胞的阳性标记，暗示CSC可能具有与其它细胞融合的能力。Bjerkvij等观察到在病理条件下，SC和已经出现肿瘤相关基因突变的细胞发生融合，这种融合后的细胞具有sC的特性。胚胎干细胞是指胚胎内细胞团或原始生殖细胞，具有发育全能性，在理论上可以诱导分化为机体内所有类型的细胞，在体外可以大量扩增、筛选、冻存和复苏而不会丧失其原有的特性。有研究人员认为肿瘤中存在一些具有增殖和分化潜能的细胞，该细胞与正常组织细胞有着相似的自我更新途径，可能是正常SC分化停滞的结果。Karoubi[8 研究证实肺腺癌与正常肺组织均表达共同的胚胎SC标记物OCT4A和OCT4B，提示CSC是胚胎SC起源的可能。 二、肿瘤干细胞的分离与培养 肿瘤干细胞的分离及体外培养是进行肿瘤干细胞生物特性研究的首要步骤。目前还没有很成熟或经典的分离方法，不少实验室通过各种不同的途径完成了这一工作，归纳起来主要是利用肿瘤干细胞表面分子标记物和生物特性实现
肿瘤干细胞与EMT 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。 上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法3。 近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点4。肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。 连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路：
★ 基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。 作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@https://www.doczj.com/doc/bb17259810.html,。 * 通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@https://www.doczj.com/doc/bb17259810.html,。 ●综 述● 卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★ 肖 远，伍 奕，任华益，曾 勇* （中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南 长沙，410013） 摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。 关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物； 中图分类号：R737.31 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041 Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★ Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong * (Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China) Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease. Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker 前言 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。在肿瘤组织中，存在各种表达不同 标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前
前列腺癌干细胞相关肿瘤标志物的研究进展* 郝玉美①刘谦②综述宋娜玲①审校 摘要前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤。内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方法，但该方法易使其发展成为激素难治性前列腺癌，且暂无切实有效的治疗方法。近年来的研究发现，前列腺癌干细胞在前列腺癌的发生、发展和转移中起着关键作用，因此前列腺癌干细胞的靶向治疗可能是根治前列腺癌的有效途径。靶向前列腺癌干细胞治疗需首先明确前列腺癌干细胞标志物，尤其是其特异标志物，才能更好地开展前列腺癌根治方案的研究。目前前列腺癌干细胞标志物的研究主要集中于CD44和CD133，但随着研究的不断深入其开始受到质疑，且发现了更多新的标志物，本文主要对前列腺癌干细胞领域研究较广和较新发现的肿瘤标志物进行综述。 关键词前列腺癌前列腺癌干细胞肿瘤标志物 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20130569 Advanced research on prostate cancer stem cell-related tumor markers Yumei HAO1,Qian LIU2,Naling SONG1 Correspondence to:Naling SONG;E-mail:nalingsong@https://www.doczj.com/doc/bb17259810.html, 1Department of Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin300192,China. 2Department of Urology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin300192,China. This work was funded by the National Natural Fund Project(No.81272511)and the Discovery Fund of Institute of Radiation Med-icine(No.ST-1313). Abstract Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in males.Endocrine therapy is currently the main treatment for patients with advanced prostate cancer.Although this therapy frequently results in tumor shrinkage,it is not curative,and the majority of patients eventually develop hormone-refractory prostate cancer.Recent studies suggested that prostate cancer stem cells serve a key function in the occurrence,development,and metastasis of prostate cancer.Therefore,targeted therapy of prostate cancer stem cells may be effective for the treatment of prostate cancer.Prostate cancer stem cell markers must be identified to facilitate studies on prostate cancer radical treatment schemes,especially the specific markers of this disease.Previous research on prostate cancer stem cell markers mainly focus on CD44and CD133.Along with in-depth studies,a substantial number of new markers have been found with research development.This review summarizes the widely studied and recently discovered markers found in the field of prostate cancer stem cells. Keywords:prostate cancer,prostate cancer stem cells,tumor markers 前列腺癌干细胞标志物是存在于前列腺癌干细胞表面及胞内的抗原小分子，可通过这些标志物开展前列腺癌干细胞靶向治疗的相关研究，目前有一些前列腺癌干细胞标志物如CD44、CD133等受到了广泛研究，且有研究者通过它们来分离鉴定前列腺癌干细胞，但随着研究的深入，这些标志物开始受到质疑，目前在该领域现有一些新的标志物被发现，比如α2，α6，β1整合素，C-met，乙醛脱氢酶1，ABCG2， CD166，SOX2和EZH2等，在以上标志物中究竟哪些才是前列腺癌干细胞的特异标志物还存在很大争议。本文接下来就目前前列腺癌干细胞中研究较广和较新发现的肿瘤标志物进行综述，并对可能的前列腺癌干细胞特异标志物作一分析，为前列腺癌的根治提供有效途径。 1研究较广的前列腺癌干细胞肿瘤标志物 1.1CD44 CD44是一种细胞表面分子，在细胞粘附和信号转导中发挥功能作用，已被用作很多干细胞的标志物，目前也被用作前列腺癌干细胞的肿瘤标志物。Patrawala等［1］报道从前列腺移植瘤中获取的CD44+细胞有干细胞特性，即高成瘤性、高克隆形成力及高转移潜能。且有研究报道CD44+/CD24-LNCaP细胞在体 作者单位：①中国医学科学院，北京协和医学院，放射医学研究所（天津市300192）；②天津市第一中心医院泌尿外科 本文课题受国家自然基金面上项目（编号：81272511）和中国医学科学院放射医学研究所探索基金项目（编号：ST1313）资助通信作者：宋娜玲nalingsong@https://www.doczj.com/doc/bb17259810.html,
肿瘤干细胞的研究进展 Researchprogressintumorstemcells 摘要： 肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。 关键词：肿瘤干细胞干细胞肿瘤综述文献 Abstract: Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance . Keywords:Tumor stem cellsStem cellsTumorOverview 一、前言 肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破[1]。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。 二、肿瘤干细胞的起源
肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究进展 摘要：1978年美国召开的人类免疫与肿瘤免疫诊断会上首次提出了肿瘤标志物 概念，之后随着研究深入，其在临床、辅助诊断、疗效评价等方面均发挥了重要 的作用。乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为催化细胞中将乙醛氧化为乙酸的主要细胞 溶脂酶，逐渐成为正常与肿瘤干细胞（CSC）主要标志物。为了进一步探讨肿瘤 肝细胞标志物ALDH1的研究进展，本文进行了综述。 关键词：肿瘤肝细胞；标志物；乙醛脱氢酶1；研究进展 随着肿瘤标志物概念提出，以及对其研究逐渐深入，近几年大部分学者已经将乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为最为主要的肿瘤干细胞标志物进行研究[1]。ALDH1属于乙醛脱氢酶家族成员之一，主要作用在于催化细胞中的乙醛氧化为乙酸，是一类细胞溶脂酶，可参与各类组织的 分化及基因表达，作用十分广泛。本文就其在肿瘤干细胞标志物中的研究进展进行如下综述。 1 ALDH1概述 人体ALDH1的基因表达场所为细胞质，其中基因克隆与定位主要发生在9q21染色体，构 成碱基对有53×103个，基因启动区则含有ATA盒与CCAAT盒各一个，前者位于转录起始部 位上游32bp处，而后者位于74bp处[2]。经ProtParam进行分析可知，其蛋白质分子质量大 约为54.86kDa，推测总原子数目达到7700多个，而半衰期可达到30小时。此外，其不稳定 系数不足30，可见其蛋白质有一定稳定性，而疏水性平均值约为-0.16，可见其蛋白质亲水性很强。 2 ALDH1作为肿瘤干细胞标志物的研究情况 CSC的鉴定比较复杂，一般需经过实验证明，证明该群细胞有自我更新与多向分化潜能， 而且是一类强致癌性细胞[3]。随着研究深入，ALDH1被认定为乳腺癌、肺癌、胰腺癌等CSC 通用标记物，成为研究热点，尤其是在乳腺癌干细胞标志物研究中最为突出，现总结如下。2.1 乳腺癌干细胞标志物中ALDH1应用情况 乳腺癌作为临床主要肿瘤疾病，研究十分广泛，从近几年实验报告中可知，ALDH1的高表达对乳腺癌发生、进展、转移及预后等均有极大影响。笔者参阅文献与研究后发现，首次利 用ALDH1在乳腺癌实体组织中发现乳腺癌干细胞在2007年，发现者为Ginestier等，他们对577份乳腺癌组织样本实施分组，分为U.M组与I.P.C组2组，均采取免疫组化技术处理，2 组共计标本481份，前者136份，后者345份，均进行ALDH1染色处理，结果显示前者有19%（24/136）表达ALDH1+，而后者则有30%（102/345）表达[4]。之后他们将表达的 ALDH1+乳腺癌细胞进行肿瘤形成实验，显示仅仅采取500个便可形成肿瘤，但采取ALDH1- 细胞实验，即便是50000个也无法形成肿瘤，可见ALDH1+有很强致癌能力。从该研究中不 难看出，乳腺癌干细胞为ALDH1+细胞，而ALDH1自然成为干细胞标志物。近期Morimoto等学者针对203例乳腺癌患者采取免疫组化技术处理，显示乳腺癌生物学侵袭性行为的显型为ALDH1+，并且与PR-、ER-、TOP2A+等呈现正相关，而与患者的年龄、肿瘤大小及是否绝经等无相关性。此外，部分研究显示ALDH1+乳腺癌干细胞与分型也有一定关系，主要与HER2过 表达型、basal-like型有关[5]，而这两种类型在乳腺癌基因亚型中的存活期极短，同时预后效 果也最差，可见对于ALDH1+乳腺癌而言，取得的预后效果极不理想。 2.2 ALDH1+干细胞分离与鉴定 肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究关键之一在于ALDH1+干细胞的分离与鉴定，最早的分离 鉴定在1995年，当时Jones等学者设计一种名为DAAA的ALDH1荧光底物，进而采取流式细胞技术对其进行检测，通过DAAA荧光强度可将小鼠体内的HSC分离出来，并将其与成髓细 胞受体结合。这种技术在当时受限于落后的科学，效果并不理想，但利用紫外线照射继发底物，促使细胞基因突变，这个想法是可取的，而且至今也在沿用。DAAA发射光谱后和其他 荧光染料重叠，导致HSC很难继续产生和自身高纯度所需的肝细胞标志物。之后，Storms等 学者总结前述研究的缺点后，设计新型系统检测ALDH1，将维拉帕米对多药耐药基因抑制与 人脐血单核细胞中一个比较特殊的染色体即AldefluorR染色结合，从而获取富含CD34+、Lin- 细胞及其他HSC的细胞亚群[7]。同理，Hess等学者利用两步走，先将Lin-细胞系分离出后，
[18]Herbst RS,Mullani NA,Davis DW ,et al .Devel opment of bi ol ogic markers of res ponse and assess ment of antiangi ogenic activity in a clinical trial of human recombinant endostatin [J ].Clin Oncol,2002,20:3804. [19]Batchel or TT,Sorencen AG,Tomas o E,et al .AZ D2171,a Pan - VEGF recep t or tyr osine kinase inhibit or,nor malizes tumor vascula 2ture and alleviates ede ma in gli oblast oma patients [J ].Cancer Cell,2007,11:83-95. (编校:张志明 肿瘤干细胞的研究进展 时岚,赵玫,黄常志 Advances of cancer stem cells SH ILan,Z HAO Mei,HUANG Chang -zhi D epart m ent of
E tiology and Carcinogenesis,Cancer Institute /Hospital,Chinese A cade m y of M edical Science,B eijing 100021,China . 【Abstract 】More and more evidences show the cl ose relati onshi p bet w een tu mor genesis and abnor mal devel opment of stem cell .This ne w model f or cancer will have significant revelati on f or the way we study and treat cancer .Thr ough targeting the cancer ste m cell,the therap ies f or treating cancer are likely t o i m p r ove .【Key words 】cancer;ste m cell;therapy Modern Oncol ogy 2009,17(04:0785-0787【指示性摘要】近年来随着对肿瘤研究的不断深入,以及对干细胞了解的日益加深,越来越多的证据显示肿瘤与干细胞有着密切的关系,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果,并提出了肿瘤干细胞(tu mor stem cell,TSC 的学说。本文综述了肿瘤干细胞的发现、特点,以及在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用,旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据。【关键词】肿瘤;干细胞;治疗【中图分类号】 R730.231【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(200904-0785-03 20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们 对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。在肿瘤研究的历史中,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的话题。越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化,因此,近年来一种“肿瘤干细胞(tu m or ste m cell,TSC ”或“肿瘤起始细胞(tu mor -initiating cell,TI C ”的全新概念被提出,并引起人们的广泛关注。对肿瘤干细胞的研究将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响,本文对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述。1肿瘤干细胞的概念 对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法,如肿瘤干细胞、致瘤细胞、致瘤癌细胞、肿瘤起源细胞等,不过随着
检测肿瘤标志物在胃癌诊治中的研究进 展 （作者：__________ 单位： ___________ 邮编： ___________ ） 【关键词】肿瘤标志物胃癌研究进展 胃癌是对人类构成严重威胁的疾病之一，其死亡率居世界癌症死亡率的第2位。对胃癌实施科学有效的发病学预防，实施胃癌筛查、早期诊断及早期治疗是降低胃癌发病率及死亡率最有效的策略。目前胃癌确诊主要依靠胃镜、病理、X线等技术，这三种检查手段都具有侵入性，给患者身心带来一定的损伤。为寻找简便、快捷、无损伤、无痛苦的检查方法，近年来，通过检测血清或其他体液中的肿瘤标志物，根据其质或量的变化，可辅助胃癌诊治。 1肿瘤标志物的概述 肿瘤标志物（Tumor markers，TM）是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的化学物质。早在1846年，Be nee Jon es首先从尿中发现并检测多发性骨髓瘤的特异性蛋白（一种免疫球蛋白的轻链）。到二十世纪初，学者们又先后提出了与肿瘤有关的异位激素促肾上腺皮质激
素（ACTH）、绒毛膜促性腺激素（HCG）等，随后，在1933年和 1959年陆续发现了与前列腺肿瘤有关的前列腺酸性磷酸酶(PAP)及组织分化同功酶等。以上这些成果可视为TM研究的第一阶段。1963 年苏联学者Abelev发现了原发性肝癌的标志性甲胎蛋白(AFP)，1965 年加拿大学者Gold和Freedman又发现了另一个重要的直肠癌标志物癌胚抗原(CEA)，AFP和CEA的发现是TM研究的第二阶段［1］。此后，TM的概念才与肿瘤细胞的分泌产物联系在一起，1975年Kobler与Milstein首次制备成功单克隆抗体(McAb)，开辟了TM研究第三阶段的起点。CA19-9是由Koprowski等在1979年发现的，糖链抗原72-4(CA72-4)属粘蛋白类癌胚胎抗原，是1981年Colcher 等［2］用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成分免疫小鼠，所得单抗B72.3所识别的肿瘤糖蛋白抗原，将其命名为CA72-4。肿瘤标志物是1979 年在英国正式命名使用，并确定它的概念。继之，糖类肿瘤抗原的研究突飞猛进地发展了起来。 2肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物(TM)是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，而在正常组织或良性疾病时有一定程度表达或产量甚微，它反映了癌的发生和发展过程及肿瘤相关基因的激活或失活程度，可在肿瘤患者组织体液和排泄物中检出。此外，在患者机体中，由于肿瘤组织浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，产生一些生物活性物
肿瘤干细胞模型 组长：薄文 报告起草人：薄文 PPT报告人：李辉 记录人：刘倩楠 团队成员： 1，学号2013040912 姓名薄文班级13级临床一班2，学号2013040917 姓名晏慧子班级13级临床一班3，学号2013040918 姓名杨俊楠班级13级临床一班4，学号2013040921 姓名李天荣班级13级临床一班5，学号2013040922 姓名赵登峰班级13级临床一班6，学号2013040925 姓名胡家顺班级13级临床一班7，学号2013040934 姓名边浩班级13级临床一班8，学号2013040939 姓名张国伟班级13级临床二班9，学号2013040940 姓名苏瑞班级13级临床二班10，学号2013040942 姓名曹艳玲班级13级临床二班11，学号2013040943 姓名李建欢班级13级临床二班12，学号2013040946 姓名张雁凌班级13级临床二班13，学号2013040947 姓名董阳班级13级临床二班14，学号2013040951 姓名唐敏班级13级临床二班15，学号2013040954 姓名高迎新班级13级临床二班
16，学号2013040956 姓名刘倩楠班级13级临床二班17，学号2013040960 姓名英恰热班级13级临床二班18，学号2013040962 姓名王杰班级13级临床二班19，学号2013040964 姓名李辉班级13级临床二班20，学号2013040967 姓名那丞班级13级临床三班摘要：传统观念认为,肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限 制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。干细胞的基因突变导致正常的我更新和分化失能，干细胞转变为肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSCs），TSC具有增值分化形成肿瘤的能力。 关键字：干细胞；肿瘤；肿瘤干细胞模型 肿瘤干细胞模型是关于肿瘤形成及生物学特征的一种重要观点。肿瘤干细胞又称癌干细胞(cancer stem cells, CSCs)是一群为数极少的特殊的肿瘤细胞，具有自我更新和多向分化潜能，并能启动和重建肿瘤组织表型。在恶性肿瘤进行生长和转移，复发的特点与干细胞的基本特性十分相似，继而推测肿瘤是干细胞分化增殖失调而产生的异常组织，并提出了肿瘤发生的干细胞学说。 一、来源 目前对于肿瘤干细胞的起源尚无明确的结论, 研究普遍认为肿瘤干细胞可能有两种起源: 由正常的成体干细胞转化和由定向祖细胞以及分化细胞转化。 1 成体干细胞转化肿瘤干细胞同正常成体干细胞一样, 可以自我更新并且不断分化, 二者含有很多相似的细胞表面抗
现代商贸工业 ２０１９年第１３期 ７５ 一肝癌干细胞表面标志物研究进展综述 李民举 (郑州市第十一中学,河南郑州４５００００ )摘一要:肝癌是世界最常见的癌症之一.近年来,对肝癌干细胞的研究逐渐深入.在肝癌干细胞起源的问题 上,目前各项研究的意见尚不统一.在肝癌干细胞表面标志物方面,诸多学者进行了深入的实验研究和理论探索,希望能够为肝癌的临床诊断技术和治疗手段的提高提供新的思路.就近几年来对肝癌干细胞的起源以及表面标志物的研究进展加以综述,并对肝癌干细胞表面标志物的应用前景加以展望. 关键词:肝癌;肝癌干细胞;表面标志物;综述 中图分类号:F ２４一一一一一文献标识码:A一一一一一一d o i :１０．１９３１１/j ．c n k i ．１６７２Ｇ３１９８．２０１９．１３．０４０一一肝细胞癌( 以下简称肝癌)即肝脏恶性肿瘤,是世界五大常见癌症之一.在我国,因肝癌致死的人数位列恶性肿瘤致死人数的第二位,仅次于肺癌,给我国民众带来了较大的健康威胁和经济负担. 肝癌可分为原发性肝癌(P r i m a r y H e p a t o c e l l u l a r C a r c i n o m a )和继发性肝癌(S e c o n d a r y H e p a t o c e l l u l a r C a r c i n o m a )两大类,其中原发性肝癌是最为人们所熟知的.而原发性肝癌又主要包括肝细胞癌和肝内胆管癌等.原发性肝癌凭借其高发病率与高死亡率严重地威胁到人们的生命健康安全.肝癌发病隐匿,不易被人们察觉.多数患者在医院检查出身患肝癌时已处于中期或晚期.再加上脂肪肝二肝硬化等以肝疾病为首的各种致病因素,即使是肝癌根治性切除疗法,其术后也有极高的复发率,使得患者术后无法得到有效的治疗保障 . 图１一肝癌的分型 近年来,随着对癌症的深入讨论和不断研究,人们提出了 肿瘤干细胞 (C a n c e rS t e m C e l l ,C S C s )这一概念:C S C s 是一群存在于某些肿瘤组织中的干细胞样细胞.因此,C S C s 同样具有无限增殖二转移及强耐药的能力.迄今为止,人们对肝癌的治疗方法仍限于以肝部分切除为主,以放疗二化疗配合相关药物治疗为辅助手段,但效果并不理想.在肝癌患者术后高复发率的现象的启示下,研究推测并证实了肝癌中同样存在着肝癌干细胞,且其在肝肿瘤组织中起着极为重要的作用.如果能研究清楚肝癌干细胞在肝癌中起着怎样的作用以及存在着何种机制,就会为肝癌的研究二诊断和治疗提供一个新的方向.本文从肝癌干细胞的起源和肝癌干细胞表面标志物两方面对近些年来肝癌干细胞 的主要研究进展加以综述. １一肝癌干细胞的来源 肝脏是人体内具有极强的恢复二再生能力的器官,由此可知其细胞必定具有强大的克隆能力.按照肝细胞的来源,我们可以将其分为两种,一种称之为肝源性干细胞,而另一种称之为非肝源性干细胞.第一种细胞是由肝脏内部未分化的卵圆细胞形成而来,另一种则是由骨髓中的造血干细胞分化形成.因此可推断:肝干细胞的来源是多元的.只是目前肝癌干细胞由何而来的问题在学术界仍然存在争议.其中,主要分为成熟肝细胞来源与肝干细胞来源两种观点.前者在实验基础上认为,成熟的肝细胞在去分化的作用下可获得干细胞的生物特性变为肝癌干细胞;有部分实验报告表明,变异的卵圆细胞可以形成肝癌,例如,人们在病毒性肝炎二酒精性肝炎等类似肝疾病中均可观察到卵圆细胞的增殖与分化.后者通过实验观察发现,当肝干细胞在成熟过程中受到阻碍时,也会变异形成肝癌干细胞.近年来,随着人们对肝癌及其与肝干细胞间的关系研究得越发清楚,再加上大量的实验结果,越 来越多的人推测:肝干细胞成熟过程受碍极有可能是形成肝癌干细胞的最主要因素. ２一肝癌干细胞表面标志物 肝癌干细胞表面标志物(L i v e rC a n c e rS t e m C e l l S u r f a c eM a r k e r ),即在肝癌干细胞表面存在的高表达的特异分子.对肝癌干细胞表面标志物的研究有利于人们对肝癌细胞进行甄别二选择二分离,同时,在现实的临床应用方面,如肝癌的诊断和治疗,均起到重要的作用.２．１一C D １３３ C D １３３是具有５个跨膜结构域, 且在细胞膜外有两个较大环的糖蛋白.２００９年,张荣生等研究发现:C D １３３＋细胞在体外具有极强的增殖分化能力, 与人们研究的肿瘤干细胞的特性相似.另外,张宝芹也在
2020肿瘤标志物检测方法研究进展 肿瘤具有高死亡率、高转移率和高复发率, 是危害人类健康的重大疾病。诊断肿瘤的传统方法有病理组织活检、核磁共振成像（magnetic resonance imaging , MRI）、电子计算机断层扫描（computed tomography , CT）、B超、X线胸片、内镜检查等。这些检查对于肿瘤早期的检测效果十分有限, 部分检测方法不仅价格昂贵, 且会给患者带来痛苦。因此, 在肿瘤早期阶段开展快速、有效的检测十分必要, 不仅可以达到早发现、早治疗的目的, 还可以改善患者就医体验。肿瘤标志物的筛检对于肿瘤早期检测具有重要意义[1]。 肿瘤标志物是指由肿瘤组织或宿主与肿瘤相互作用所产生的一类活性物质, 能够提示肿瘤存在与生长变化。肿瘤标志物常常存在于血清、细胞、尿液、体液或组织中, 常见的有癌胚蛋白、肿瘤抗原、酶类标志物、激素、糖类抗原等。肿瘤标志物检测具有操作便捷、标本易获取、非侵入性、价格低廉、易于动态监测疾病等优点。肿瘤标志物的检测对于肿瘤的预防、早期诊断与鉴别诊断、辅助肿瘤分类、疾病监测、指导治疗和预后判断有重要作用, 可有效弥补其他医学技术对肿瘤诊断、治疗及预后判断的不足[2]。肿瘤标志物种类繁多, 检测方法也各异, 本文将几种常见肿瘤标志物检测方法的研究进展作一综述。 1 放射免疫分析 放射免疫分析是一种传统的检测肿瘤标志物的方法, 是将放射性核素检测技术与抗原抗体结合特异性的特点相结合, 以定量微量物质。放射免疫分析多
使用放射性核素125I, 因其具有放射性高、易标记、衰变过程中释放的射线易于被检测等优势, 逐渐替代了3H和14C而被广泛使用。放射性核素标记具有高灵敏度、易于商品化等优势, 曾被广泛应用, 但与其他方法[3]相比, 存在试剂盒使用寿命短、有放射性污染风险等缺点, 目前已逐渐被其他检测方法取代。 2 化学发光免疫分析 化学发光免疫分析是目前常用和较为成熟的肿瘤标志物检测技术, 其利用化学发光物质作为标记物, 根据发光信号的强度来判断待测物质的量。自1928年德国化学家Albrecht 发现鲁米诺的化学发光特性后, 该检测技术由于灵敏度高、快速、线性范围广、仪器结构简单、适合小型化、无放射性危害等优点得到不断发展[4, 5]。化学发光免疫分析为化学发光法, 使用直接发光物质（如吖啶酯）标记抗体, 或使用酶类催化剂（如辣根过氧化物酶）[6]标记抗原抗体。将化学发光技术与微芯片电泳化学发光 （microchip-electrophoresis chemiluminescence, MCE-CL）等技术联合使用, 具有效率高、分析快、自动化程度高、需要更少样品和试剂的优点[7, 8]。 传统化学免疫分析采用酶标技术, 用辣根过氧化物酶催化鲁米诺的免疫测定技术曾被广泛使用, 目前的免疫测定系统通常使用信号探针标记抗体并进一步测量目标分析物浓度。但这类天然酶具有稳定性差、来源有限、对环境变化敏感、易受环境影响而变性等缺点, 且标记过程通常会损害抗体分子的生物活性, 因而基于金属及金属复合物[9, 10]、磁性纳米颗粒[11]、量子点[12]
中国生物工程杂志 Ch i n a Biotechnology ,2010,30(1):80284 肿瘤干细胞研究进展 于 欣 乔守怡 * (复旦大学生命科学学院遗传学研究所遗传工程国家重点实验室 上海200433) 摘要 肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,l CS C)假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论,在所有的肿瘤细胞中,可能只有一小部分细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性的能力,目前已经在白血病、乳腺癌、脑癌等肿瘤组织中成功分离出了肿瘤干细胞,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性、发展相应的鉴别方法以及特殊的治疗手段对癌症的临床治疗有着重要的意义。主要从肿瘤干细胞的概念、起源、鉴定分离方法、与正常干细胞的比较、比率以及与肿瘤转移的关系等方面进行了综述。关键词 肿瘤干细胞 干细胞 起源 比率 肿瘤转移 中图分类号 Q813 收稿日期:2009209214 修回日期:2009210229*通讯作者,电子信箱:s yqiao @fudan .edu .c n 治疗癌症的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗等方法尽量去除已经存在的肿瘤细胞,但是在常规治疗后癌症的复发与转移仍然是在现今需要面对的严峻问题。肿瘤干细胞假说是近年来提出的一种新理论,为癌症的治疗方法提供了新的思路。肿瘤干细胞假说认为只有很小一部分细胞具有引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力。如果传统治疗忽略了这部分细胞,即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭,但肿瘤仍然会面临着复发的可能。目前在这方面的研究还很少,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性,发展出针对肿瘤干细胞的特殊治疗方法,对于癌症的治愈具有重大的临床意义。 1 肿瘤干细胞假说 肿瘤发生的原因普遍被认为是内在遗传物质与外在环境相互作用的结果,细胞生长的过程中,DNA 发生突变,可能会造成原癌基因激活,抑癌基因沉默,与凋亡相关的基因异常表达或沉默,导致细胞的生长、增殖或凋亡失去调控,从而生成肿瘤,进一步恶化后会发生癌变 [1] 。传统的观点认为所有的细胞都有可能积累这 样的突变,形成肿瘤细胞,这种可能性发生的概率是相同的。但近几年关于此问题研究人员提出了肿瘤干细胞假说:在所有的细胞中,只有很小一部分细胞具有形 成并维持肿瘤生长和异质性的能力,这一小部分细胞被称作肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞假说最先是由M ac k ill op [2] 于1983年提出,他认为在所有的肿瘤中都可能存在着一小部分细胞具有类似干细胞的特殊功能。1997年Bonnet [3] 第一次在急性髓性白血病(acute myel oi d l eukae m ia ,A ML)中分离出了一类细胞表面抗原标记是C D34 +CD382 的细胞,数量约占AML 总细胞数量的0.2%,将这部分细胞移植至非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠(NOD /S CI D)后,会引起A ML 的发生,而将其他的A ML 细胞以更大的数量移植入NOD /S C I D 小鼠体内却不能引起A ML 的发生。以上结果表明这部分拥有CD34+CD382细胞表面抗原标记的AML 细胞可能是肿瘤干细胞,它们的细胞表面抗原标记与正常的造血干细胞类似,也暗示了A ML 中的肿瘤干细胞可能是来源于正常的造血干细胞。在此之后,研究人员使用了类似的实验方法,在乳腺癌[4] 、中枢神经系统癌 症[5] 、结肠癌 [627] 、前列腺癌 [8] 、胰腺癌[9] 、肝癌[10] 等实 体瘤中也鉴定出了肿瘤干细胞的存在,进一步证实了肿瘤干细胞假说。 2 正常干细胞同肿瘤干细胞的比较 2.1 正常干细胞 正常的干细胞是一类具有自我更新能力,并可以分化成为多种子代细胞的一类具有较长生命周期的特