CSCO 2020NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状与最新进展
晚期结外NK/T细胞淋巴瘤可在鼻腔以外受累，治愈率低、预后差，既往没有很好的治疗效果，而免疫检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1抗体的免疫治疗是目前NK/T淋巴瘤治疗的关键靶向药物，有较好的治疗效果，值得进一步关注和研究。在今年的CSCO学术年会上，为我们分享NK/T细胞淋巴瘤治疗的现状与最新进展。
请您谈一下结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状，以及近年来取得了哪些重要进展？目前还存在哪些挑战和未满足的需求？
结外NK/T淋巴瘤在所有淋巴瘤亚型人群中并不常见，。在我国，NK/T 淋巴瘤约占6%，在世界范围内中国的NK/T淋巴瘤发病率最高。NK/T 淋巴瘤的发病与EB病毒感染相关，早期较局限，晚期在鼻腔以外广泛受累时，会出现嗜血综合征，最后快速走向病危或死亡，是一种发展较快、侵袭性较强的恶性淋巴瘤。结外NK/T淋巴瘤的表现复杂且多样，整个病理生物学进程异质性高。早期主要发生在鼻腔中，局限在局部，在中线坏死性肉芽肿、皮肤、肠道、睾丸均可出现。总体而言，基于早年日本、韩国、新加坡的治疗经验，结合近十年国内专家的共同努力，在NK/T淋巴瘤的诊断和治疗方面取得了较多有意义的进展。
在疾病诊断及分子生物学研究方面，国内的基础医学专家进行了深入的研究。在治疗方面，目前没有统一的治疗标准，但基于对大样本量患者的回顾性分析，逐渐达成共识：早期患者局限在鼻腔和颈部，主要通过放射治疗医治，但这种放射治疗跟普通的放疗不同，是扩大的侵犯野放疗。即使化疗及靶向治疗不断发展，依然不能替代放疗。对于部分局部晚期患者，联合化疗会提高放疗的效果。
最终，20%的患者为晚期复发，需要进行全身治疗。全身治疗大致分为两种方案，第一种是传统的治疗——化疗，如含长效的培门冬酶方案，疗效较好。目前NCCN指南对基于左旋门冬酰胺酶的方案进行了统计，大致分为四种，日本最早使用的SMILE方案很好地开创了该领域的治疗模式，治疗效果好，但毒性较大，有一定的治疗相关死亡；欧洲的AspaMetDex方案同样疗效不错。我们中心在2013年首次推出无大剂量MTX的P-Gemox方案，其简单、安全、有效。目前多项随机对照、前瞻性研究以及真实世界研究均显示：P-Gemox方案的治疗效果与SMILE 和AspaMetdex方案相似，而毒性明显减少，可门诊执行，性价比高。郑州大学第一附属医院肿瘤科张明智教授的新方案也展示出较好的治疗效果，结合近几年国内专家的研究，无大剂量MTX的研究逐渐成为主流意见，并非必须使用大剂量MTX，其是毒性的根源，减去MTX后的疗效也不会下降，这是化疗的重大进展。对晚期患者而言，大部分患者在接受化疗后依然会复发。因此，我们希望用靶向治疗来提高疗效。目前而言，通过靶向治疗获益的NK/T
淋巴瘤患者较少。此类患者体内细胞被EB病毒感染造成相关通路被激活，从而介导PD-L1的过度表达，因此使用PD-1单抗的疗效相对较好。其他药物，如抗CD30单抗也有一定疗效，但相关经验较少；国内的西达本胺也是不错的治疗药物。总体而言，PD-1单抗仍被认为是NK/T淋巴瘤最值得研究的药物，国内外有多项此类研究，使用单药治疗也有一定疗效，有效率为30%-60%，CR率约20%-30%，而有效时间较短是其弊端。因此一旦疾病进展至晚期复发，现有的治疗方法疗效仍不理想，亟需新的更有效的方法来提高NK/T淋巴瘤的疗效。
哪些PD-L1单抗可用于NK/T细胞淋巴瘤？安全性如何？
免疫检测点是目前NK/T淋巴瘤治疗的一个关键靶点，如上文中提到的PD-1单抗治疗，但这种治疗也存在一定的缺陷，尤其是涉及到PD-1注射治疗时，有效维持时间不长，还会导致毒性。某药企在研中国首个独立自主研发、全长全人源IgG4 抗PD-L1单克隆抗体, 稳定性好，免疫原性低，其与国外生产的PD-L1单抗也不完全相同，前者能依赖细胞的吞噬ADCP作用可能直接杀伤肿瘤细胞而发挥生物学效应。评估这一新药的临床试验正在进行当中，入组的受试者均来自标准治疗无效、接受移植或者其他常规标准放化疗而复发的患者。截止到目前，已有43例患者入组。在可评估疗效的患者中，经研究者评估的ORR达45%，CR率为31.6%，并且能维持较长的有效时间。
结合目前43例患者的治疗情况推断该药的平均有效维持时间高达16.8个月，中位OS达19.7个月，1年OS率约72.4%。与此同时，该药的不良反应较轻，其中3级以上不良反应仅占14%，没有患者因为治疗药物的不良反应而中断治疗或导致住院、死亡等严重事件。综上所述，本药在复发、难治性NK/T淋巴瘤中不仅有较好的疗效，而且不良反应轻，很值得进一步研究。
PD-1/PD-L1单抗会给NK/T细胞淋巴瘤的治疗格局带来哪些改变？
PD-1和PD-L1抗体确实可以为复发难治性NK/T淋巴瘤患者带来希望，基础研究结果也证实，PD-1单抗联合其他治疗可达到较好的疗效，例如PD-1单抗与西达本胺的联合使用。就PD-L1单抗而言，单药使用即可达到不错的疗效，而且其产生的不良反应较PD-1单抗低，未来有望与其他药物联用进而提高其远期疗效，改善NK/T淋巴瘤分子生物学缓解水平，进一步提高整体疗效，使更多的患者可以长期无病生存。值得欣慰的是，由于目前我国开展了多项此类单药的多中心研究并观察到了良好的疗效，某药企的PD-L1单抗已获得美国FDA 的临床研究许可。未来希望通过中美的共同努力，将中国PD-L1单抗尽快推进上市，使其成为治疗NK/T淋巴瘤的一把有效武器，造福患者。