基金项目：卫生部公益性行业科研专项（200902008）作者简介：张丹，女，工程师研究方向：药物分析和药代动力学研究
*
通讯作者：刘会臣，男，博士，主任药师研究方向：临床药理学
及药代动力学
Tel ：（010）59971772
E-mail ：liu-huichen@https://www.doczj.com/doc/cf2519117.html,
盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价
张丹，杨漫，韩静，王晓琳，张丽娜，张娅喃，肖雪，杜爱华，刘曼，王振龙，王涛，刘会臣
*
（航天中心医院临床药理室，
北京100049）
摘要：目的对已上市的盐酸二甲双胍肠溶片的人体生物等效性进行再评价。方法采用转篮法和紫外分光光度法考察4个
厂家（A 、B 、C 、D ）的盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度，选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂（受试制剂1和受试制剂2），以原研药盐酸二甲双胍片（格华止）为参比制剂。21名健康男性受试者随机分组，于3个周期交叉服用受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg ，采用LC-MS /MS 测定血浆样本中二甲双胍的浓度，计算药动学参数及2种受试制剂相对于参比制剂的平均相对生物利用度，采用（1-2α）置信区间法评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性，以及2种受试制剂之间的生物等效性。结果
除A 厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在酸中释放度不符合2010年版《中国药典》增补本拟新增品
种公示中的规定外，
其他3个厂家的产品均符合规定，且4个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在缓冲液中释放度均符合规定。选择A 和D 厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂1和受试制剂2。受试制剂1的平均相对生物利用度F 0-t 和F 0-?分别为（72.8?9.7）%、（73.2?10.0）%，受试制剂2的平均相对生物利用度F 0-t 和F 0-?分别为（45.5?16.2）%、（46.2?16.0）%。受试制剂1、受试制剂2和参比制剂的ρmax 、AUC 0-t 和AUC 0-?分别经对数转换后进行（1-2α）置信区间检验，不能判定受试制剂1与参比制剂不具有生物等效性，受试制剂2与参比制剂不具有生物等效性，2种受试制剂之间也不具有生物等效性。结论盐酸二甲双胍肠溶片为生物不等效风险高的品种，建议不仅应在上市前选择合适的参比制剂进行规范的生物等效性研究，更应加强其上市后的生物等效性监测与再评价，
确保不同厂家、同一厂家不同批次的药品质量的一致性。关键词：盐酸二甲双胍；肠溶片；体外释放度；生物等效性；上市后再评价；生物不等效风险中图分类号：R969
文献标志码：A
文章编号：1001－2494（2012）19－1565－05
Post-Marketing Reevaluation of Bioequivalence of Metformin Hydrochloride Enteric-Coated Tablets ZHANG Dan ，YANG Man ，HAN Jing ，WANG Xiao-lin ，ZHANG Li-na ，ZHANG Ya-nan ，XIAO Xue ，DU Ai-hua ，LIU Man ，WANG Zhen-long ，WANG Tao ，LIU Hui-chen *（Department of Clinical Pharmacology ，Aerospace Center Hospital ，
Beijing 100049，China ）ABSTRACT ：OBJECTIVE
To reevaluate the bioequivalence of marked metformin hydrochloride enteric-coated tablets.METHODS
Using method 2described in the appendix X D and apparatus 1described in the appendix X C in Chinese Pharmacopoeia （edition 2010），the in vitro release of metformin hydrochloride enteric-coated tablets from different pharmaceutical factories （A ，B ，C ，and D ）was investi-gated.The contents were measured by utlraviolet （UV ）spectroscopy.Generic tablets from factory A and D were chosen to be test 1and test 2preparations ，with the innovative metformin hydrochloride tablets （Glucophage ）as the reference preparation.In a randomized ，three-way crossover study ，21healthy male volunteers were given a single oral dose of test 1，test 2and reference preparations containing 500mg of metformin hydrochloride.Plasma concentrations of metformin were determined by LC-MS /MS.The pharmacokinetic parameters and relative bioavailability were calculated.The bioequivalence between test 1and reference preparation ，test 2and reference preparation ，and the bioequivalence between the two test preparations were evaluated.RESULTS
The in vitro release of metformin hydrochloride en-teric-coated tablets from factory B ，C and D met the standard of Chinese Pharmacopoeia （the supplement edition of 2010）while that of the tablets from factory A did not.Metformin hydrochloride enteric-coated tablets from factory A and D were chosen to be test 1and test 2preparations ，
respectively.The F 0-t and F 0-?were （72.8?9.7）%and （73.2?10.0）%for test 1preparation ，and （45.5?16.2）%and （46.2?16.0）%for test 2preparation ，respectively.It was failed to conclude that test 1and reference preparation were bioinequiva-lent.Test 2and reference preparation were bioinequivalent ，and the two test preparations were also bioinequivalent.CONCLUSION The bioinequivalence risk of metformin hydrochloride enteric-coated tablets is high.For metformin hydrochloride enteric-coated tablets ，not on-ly conducting pre-marketing bioequivalence study with proper reference preparation ，but also enhancing post-marketing surveillance and re-evaluation of bioequivalence are very important for maintaining the consistency of drugs quality．
KEY WORDS：metformin hydrochloride；enteric-coated tablet；in vitro release；bioequivalence；post-marketing reevaluation；bioinequivalence risk
二甲双胍（metformin）可增强机体对胰岛素的
敏感性，加强外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖
异生，减少肝葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖吸收［1-2］。
目前国内已上市的盐酸二甲双胍口服制剂有多种，
包括盐酸二甲双胍片、盐酸二甲双胍肠溶片、盐酸二
甲双胍缓释片、盐酸二甲双胍肠溶胶囊等，其中原研
药为中美上海施贵宝有限公司的盐酸二甲双胍片
（格华止）。由于盐酸二甲双胍常见的不良反应为胃
肠道不适，临床使用盐酸二甲双胍片时一般于餐中或
餐后即刻服用可减轻其胃肠道不适。为减轻盐酸二
甲双胍片的胃肠道不适，国内多家企业研发了盐酸二
甲双胍肠溶片或胶囊，理论上肠溶制剂可减轻二甲双
胍的胃肠道不适，但目前尚无相关文献报道。
我国部分仿制药在临床前研究、临床试验、生产等
诸多方面存在着若干问题，容易出现“国产药不如进口
药”、“一个厂家的药品不如另一个厂家的药品”、“同一
厂家不同批次药品不一致”等问题，严重影响用药疗效
与安全。因此，有必要进行仿制药上市后质量的一致
性评价，生物等效性监测与再评价对保证仿制药的临
床效果具有重要、甚至不可或缺的作用［3］。
盐酸二甲双胍肠溶片是目前国内临床常用的降
糖药，本实验考察了国内4个厂家的盐酸二甲双胍
肠溶片的体外释放度，并选择其中2个厂家的盐酸
二甲双胍肠溶片作为受试制剂，以原研药盐酸二甲
双胍片（格华止）为参比制剂，考察2种国产盐酸二
甲双胍肠溶片与原研药盐酸二甲双胍片（格华止）
的生物等效性，以及2种国产盐酸二甲双胍肠溶片
间的生物等效性。
1材料与方法
1.1药品与试剂
盐酸二甲双胍肠溶片（规格：均为每片0．25g；
来源：A厂，含量：101.2%，批号：20110904，有效期：
2014年8月；来源：B厂，含量：99.4%，批号：
20110864，有效期：2014年7月；来源：C厂，含量：
102.4%，批号：20111002，有效期：2013年3月；来
源：D厂，含量：99.2%，批号：100602，有效期：2013
年5月）；盐酸二甲双胍片（商品名：格华止，规格：
每片0.5g，含量：100%，来源：中美上海施贵宝有限
公司，批号：1111076，有效期：2013年10月）。
盐酸二甲双胍对照品（以C
4H
11
N
5
·HCl计纯
度为100%，中国食品药品检定研究院，批号：
100664-200602）；米曲肼（内标，纯度为98.5%，北
京新领先医药科技发展有限公司）。甲醇与甲酸为
色谱纯；水（超纯水，由蒸馏水经KLZ艾柯纯水机纯
化后制得）；其他试剂均为分析纯。空白人血浆由
航天中心医院提供或来自于健康受试者。
1.2仪器
UV－160A紫外可见分光光度计（日本Shimad-
zu公司）；ZRS－8G智能溶出实验仪（天津市天大天
发科技有限公司）；AP250D电子天平（美国OHAUS
公司）；API3200型三重四极杆串联质谱仪［配有电
喷雾离子化源（ESI）以及Analyst1.4.2数据处理软
件，美国Applied Biosystems公司］；Prominence20A
液相色谱仪（包括LC—20AD型二元泵，DGU－
20A
3
型脱气机，SIL－20A型自动进样器，CTO－
20A型柱温箱，CBM－20A系统控制器，日本Shi-
madzu公司）；QB－600型高速振荡混合器（海门市
其林贝尔仪器制造有限公司）；Sigma3－18K台式
高速离心机（德国Sartorius Stedim Biotech公司）。
1.3体外释放度考察
按照2010年版《中国药典》增补本拟新增品种
公示的相关要求［4］，采用转篮法，以0.1mol·L－1盐
酸溶液为释放介质，经2h时取溶液的续滤液为供
试液（1）；弃去盐酸溶液，以磷酸盐缓冲液（pH6.8）
为释放介质，分别于5、10、20、30、45min时取溶液
的续滤液为供试液（2）。再分别以相应的盐酸二甲
双胍对照品溶液，采用紫外分光光度法测定各供试
液中盐酸二甲双胍的含量，计算不同厂家盐酸二甲
双胍肠溶片的酸中释放度和缓冲液中释放度。
1.4受试者选择
21名中国健康男性受试者，年龄（23?3）岁，体
重（62.7?6.0）kg，身高（1.71?0.06）m，体重指数
（22?1）kg·m－2。试验前进行病史询问和体格检
查，血常规、尿常规、肝肾功能、血糖及心电图检查等
均正常。无既往病史、药物过敏史和药物依赖史，精
神状态良好，试验前2周及试验期间未服用任何药
物，试验前1周及试验期间禁烟酒或含咖啡因的饮
料，试验期间统一饮食。试验方案经航天中心医院医
学伦理委员会批准。受试者在了解试验目的、方法、意
义以及可能发生的不良反应后，均签署知情同意书。
1.5给药方案及血样采集
本试验采用随机、开放、3制剂、3周期自身交叉试验设计。选择2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂（受试制剂1和受试制剂2），选择原研药盐酸二甲双胍片（格华止）作为参比制剂。21名受试者随机分为3组，于3个周期交叉服用受试制剂1、受试制剂2或参比制剂，清洗期为3d。
受试者隔夜禁食，于用药前禁水2h后，空腹口服受试制剂1、受试制剂2或参比制剂，剂量均为500mg，用10%葡萄糖溶液240mL送服，并于用药后1、2、3h分别饮用10%葡萄糖溶液100mL。用药后2h内保持上身直立状态，用药后4h统一进低脂清淡饮食。于受试者用药前（0h）和用药后0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，8，12，16，24h于上肢静脉取血约2mL置于肝素化试管中，2500r·min－1离心5min，取血浆，立即置于－80?冰箱中保存备测。
1.6血药浓度测定
采用本室已报道的LC-MS/MS［5］，测定21名受试者空腹口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg后不同时间血浆中二甲双胍的浓度。精密取血浆样本50μL置于1.5mL EP管中，加入内标米曲肼溶液（20.0μg·mL－1）10μL、乙腈沉淀剂190μL，涡流1min，10000r·min－1离心10min，将全部上清液（230μL）转移至另一洁净1.5mL EP 管中，加入醋酸溶液（1mol·L－1）50μL，涡流1min 后，取100μL于进样瓶中进行LC-MS/MS分析。人血浆样本以乙腈沉淀蛋白后，选用Zorbax SB-C
18 Narrow-Bore色谱柱（2.1mm?150mm，5μm），以甲醇-10mmol·L－1乙酸铵（含1%甲酸）（5?95）为流动相，流速为0.3mL·min－1；选用API3200型三重四极杆串联质谱仪的多重反应监测（MRM）扫描方式进行监测，电喷雾离子化源，正离子方式，选择监测离子反应分别为m/z130.1→m/z71.0（二甲双胍）和m/z147.1→m/z58.2（内标米曲肼）。
为确保未知样本测定的结果准确可靠，在测定过程中进行质量控制，每个分析批随行测定均匀分布的质控样本。
1.7药动学参数计算和生物等效性分析
根据所测血浆中二甲双胍的浓度，采用DAS 2.1.1软件、非房室模型方法，计算21名受试者空腹口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg 后二甲双胍的主要药动学参数，2种受试制剂相对于参比制剂的平均相对生物利用度，以及受试制剂1相对于受试制剂2的平均相对生物利用度。将AUC
0-t
、AUC
0-?
和ρ
max
经对数转换后进行方差分析和
（1-2α）置信区间分析，评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性，以及2种受试制剂之间的生物等效性；生物等效标准为受试制剂与参比制剂的
AUC
0-t
、AUC
0-?
和ρ
max
几何均值比的90%置信区间分别落在80% 125%、80% 125%和75%
133%之内。t
max
采用配对Wilcoxon法检验，但不作为判断生物等效性的重要指标。
2结果
2.1盐酸二甲双胍肠溶片体外释放度
国内4个厂家（A、B、C、D）的盐酸二甲双胍肠溶片体外释放度测定结果见表1。其中，缓冲液中累积释放度-时间曲线见图1。除A厂盐酸二甲双胍肠溶片的酸中释放度不符合2010年版《中国药典》增补本拟新增品种公示中的规定外，其他3个厂家均符合规定，且4个厂家盐酸二甲双胍肠溶片的缓冲液中释放度均符合规定。选择A和D厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂1和受试制剂2。
表1国内4个厂家（A、B、C、D）的盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度.n=6，珋
x?s
Tab.1In vitro release rate of metformin hydrochloride enteric-coated tablets from different pharmaceutical factories（A，B，C，and D）.n=6，珋x?s
Factory
Release rate in0.1mol·L－1
hydrochloric acid solution/%
Release rate in phosphate buffer
（pH6.8）/% A10.86?2.7685.49?3.83
B 1.22?0.67103.07?3.27
C 1.17?0.5598.23?1.31
D0.99?0.19100.05?1.
46
图1国内4个厂家（A、B、C、D）的盐酸二甲双胍肠溶片在缓冲液中的平均累积释放度-时间曲线.n=6，珋
x?s
Fig.1Mean cumulative release rate-time profiles in phosphate buffer（pH6.8）of metformin hydrochloride enteric-coated tab-lets from different pharmaceutical factories（A，B，C，and D）. n=6，珋x?s
2.2
血药浓度-时间曲线及药动学参数
21名受试者口服受试制剂1、受试制剂2和参
比制剂500mg 后的平均血药浓度-
时间曲线见图2，主要药动学参数见表2。2.3生物等效性分析
受试制剂1相对于参比制剂的平均相对生物利
用度为（72.8?9.7）%（以AUC 0-t 计），
（73.2?10.0）%（以AUC 0-?计）。受试制剂1和参比制剂的AUC 0-t 、AUC 0-?几何均数比值分别为72.1%、72.5%，90%置信区间分别为64.4% 80.7%、65.0% 80.8%，没有落在80% 125%内，并且其上限仅略高于80%；受试制剂1和参比制剂的ρmax
几何均数比值为81.5%，
90%置信区间为71.6% 92.8%，没有落在75% 133%内，并且其下限低于75%。受试制剂1和参比制剂间t max 差异有统计学
意义。因此，不能判定受试制剂1和参比制剂不具有生物等效性，
受试制剂1的相对生物利用度低
。图2受试者口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg 后二甲双胍的平均血药浓度-时间曲线.n =21，珋x ?s Fig.2
Mean plasma concentration-time profiles of metformin
after a single oral dose of test 1，test 2，and reference prepara-tions containing 500mg metformin hydrochloride in healthy vol-unteers.n =21，珋x ?s 表2受试者口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg 后二甲双胍的主要药动学参数.n =21，珋
x ?s Tab.2Pharmacokinetic parameters of metformin after a single
oral dose of test 1，test 2，and reference preparations containing
500
mg metformin hydrochloride in healthy volunteers.n =21，珋
x ?s Parameter
Test 1Test 2Reference ρmax /μg ·mL －1
0.885?0.1880.525?0.217 1.08?0.21t max /h 3.8?0.7 4.6?1.3 2.2?0.9t 1/2/h
3.36?0.56 3.48?0.83 3.11?0.72AUC 0-t /μg ·h ·mL
－1 4.45?0.89 2.78?1.06 6.12?0.91AUC 0-?/μg ·h ·mL
－1
4.52?0.91 2.85?1.06 6.18?0.92
F 0-t /%72.8?9.745.5?16.2F 0-?/%
73.2?10.0
46.2?16.0
受试制剂2相对于参比制剂的平均相对生物
利用度为（45.5?16.2）%（以AUC 0-t 计），（46.2?16.0）%（以AUC 0-?计）。受试制剂2和
参比制剂的AUC 0-t 、
AUC 0-?几何均数比值分别为42.7%、43.5%，90%置信区间分别为38.1% 47.8%、39.0% 48.5%，完全超出80%
125%；受试制剂1和参比制剂的ρmax 几何均数比值为45.4%，
90%置信区间为39.9% 51.7%，完全超出75% 133%的范围。受试制剂2和参
比制剂间t max 差异有统计学意义。因此，判定受试制剂2与参比制剂不具有生物等效性，受试制
剂2的相对生物利用度低。
若以受试制剂2为对照，受试制剂1相对于受试制剂2的平均相对生物利用度为（178.0?62.5）%（以AUC 0-t 计），（174.6?57.6）%（以AUC 0-?计）。受试制剂1和受试制剂2的AUC 0-t 、AUC 0-?几何均数比值分别为168.9%、166.6%，90%置信区间分别为150.9% 189.1%、149.4% 185.7%，完全超出80% 125%；受试制剂1和受试制剂2的ρmax 几何均数
比值为179.5%，
90%置信区间为157.7% 204.4%，完全超出75% 133%。受试制剂1和
受试制剂2间t max 差异有统计学意义。因此，判定2种受试制剂之间不具有生物等效性，受试制剂1的相对生物利用度较高。2.4安全性分析
21名入组受试者均完成试验。共5人发生6
次不良事件，包括恶心、皮炎、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞减少，除恶心
判断为与试验用药“可能有关”，即不良反应外，其他均判断为与试验用药“可能无关”
。上述不良事件均为轻度，未经处理，随访至结果正常。3
讨
论
由于盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍肠溶片在
临床上用量相同，且盐酸二甲双胍的吸收基本不受或很少受食物的影响
［6-10］
。因此，本研究选择以原
研药盐酸二甲双胍片（格华止）为参比制剂。研究
结果表明，
A 、D 厂家的盐酸二甲双胍肠溶片的生物利用度均比原研药的生物利用度低，且A 厂肠溶片
的生物利用度明显高于D 厂。然而A 厂肠溶片在酸中释放度却明显高于D 厂肠溶片，超出了药典规
定的合格标准，
其在缓冲液中释放度也明显低于D 厂肠溶片，表明盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度
评价结果不能反映其体内生物利用度和生物等效性评价结果。
根据生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）分类，盐酸二甲双胍是BCS分类Ⅲ的药物，具有高溶解性、低膜通透性、吸收受膜通透性限制的特点［11］；口服盐酸二甲双胍溶液和盐酸二甲双胍片后其在胃肠道的吸收并不完全，主要在小肠吸收，胃和大肠对其吸收甚微，用药后6 10h时吸收近乎停止，平均绝对生物利用度约55%［10］。盐酸二甲双胍片若能快速溶出（15min 内溶出超过85%），可以获得生物豁免，以体外溶出度测定代替体内生物等效性研究［12］。但若口服盐酸二甲双胍肠溶片后，药片进入小肠方开始释放，15 min内平均累积释放度仅约40%，小肠中吸收程度可能降低，且容易受到其他因素的影响。从理论上分析，盐酸二甲双胍肠溶片容易出现生物不等效的情况。本实验结果也证实有的已上市盐酸二甲双胍肠溶片的相对生物利用度偏低，其制剂方面的因素有待深入研究。因此，我们认为盐酸二甲双胍肠溶片是生物不等效风险高的药品。
通过本实验，建议加强对口服药品生物不等效风险的重视，对临床用量大的重点口服药品进行生物不等效风险评估与分级，针对盐酸二甲双胍肠溶片等生物不等效风险高的口服药品，不能仅进行体外溶出度或释放度评价，应进行上市后人体生物等效性监测与再评价，才能确保上市后药品质量的一致性。REFERENCES
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（收稿日期：2012-06-09）
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本书收词范围以药学领域为主，包括药剂学、药物化学、药物分析学、药理学、中药学、生物化学、药物流行病学、药事管理等学科，兼顾医学、生物学、化学等其他学科。具体词条内容涉及常用药品（精选常用、国家基本用药），化学试剂（常用氨基酸、糖类、生化试剂），分析测试仪器及其涉及的方法，常见疾病名称，生化检测指标，生化代谢物质，常用量符号等。
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［本刊讯］
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016 年第87号） 2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：人体生物等效性试验豁免指导原则 食品药品监管总局 2016年5月18日附件 人体生物等效性试验豁免指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类 BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。 （一）溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 （二）渗透性 渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。 （三）溶出度
附件1 生物等效性研究的统计学指导原则 一、概述 生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 二、研究设计 （一）总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。 —1 —
1.交叉设计 生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。 两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。 表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计 序列 周期 1 2 1 T R 2 R T 如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。 表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 周期 1 2 3 1 T R R 2 R T R 3 R R T —2 —
其实盐酸二甲双胍片除了可以对糖尿病起到降糖效果外，还可以用于治疗2型糖尿病，以及帮助肥胖人减肥的效果。虽然说盐酸二甲双胍片有着如此大的功效，但是它毕竟是药物，一定要会产生副作用，那么盐酸二甲双胍片副作用有哪些。 盐酸二甲双胍片在临床上适用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，(格华止)盐酸二甲双胍片不但有降血糖作用，还具有减轻体重和高胰岛素血症的良好效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。而且盐酸二甲双胍片还可以对胰岛素治疗的患者来使用，这样就可以减少患者使用胰岛素的剂量。 通过服用盐酸二甲双胍片对于非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用有所增加，比如说像皮肤、血细胞以及脑等。同时它还能够起到对肝糖原异生抑制的作用，这样就可以达到肝糖输出的降低的效果。 盐酸二甲双胍片可以会导致以下的副作用产生，比如说像腹泻、消化不良、腹部不适、头痛等。还有少数的患者可以出现像低血糖、头晕、皮疹、胸部不适、体重减轻的症状。由于盐酸二甲双胍片对维生素B12的吸收减少，所以有的患者还容易出现贫血的现象。 服用盐酸二甲双胍片可能会出现以上的副作用，所以希望患者们在服用的时候一定要遵医嘱。同时，还要注意在进食的时候或者是餐后再服用。如果在服用过程中出现有皮疹等其它的过敏的现象，就可以先停止服用。在用药过程中不要喝酒。 降糖效果不错的二甲双胍片能够用于治疗肥胖或者糖尿病患者。那么，酸二甲双胍片副作用有哪些?会影响身体吗? 盐酸二甲双胍片的不良反应具体有：呕吐、腹泻、恶心。部分病人使用后有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹。.乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。有部分患者可能会出现腹痛、呕吐、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。可减少肠道对维生素B12的吸收作用，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。以上副作用对机体的影响都不会严重，一般停药后就能消失。盐酸二甲双胍片对胃肠道具有一定的刺激作用，所以会影响食欲等，一般建议饭后服用。同时某些神经系统上的影响，导致头晕疲乏。盐酸二甲双胍片有副作用不大 温馨提醒，有下列情况应禁用盐酸二甲双胍片： 2型糖尿病伴有急肝及肾功能不全、性心肌梗死、酮症酸中毒、心力衰竭、肺功能不全、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。糖尿病合并严重的慢性并发症。 酗酒者禁用 严重心、肺病患者绝对不能使用，否则很容易出现生命危险。全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)的患者也不适宜使用。
为了避免大家在生物等效性试验备案的过程中少走弯路，帮助大家更顺利的通过，今天就为大家详细的讲解一下生物等效性试验备案的流程吧： （一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。 （二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。 提前30天申请，但未明确说30天未收到异议即可开展BE研究，这点很重大！ （三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。 此条对讨论稿中的“合法原料”做了终版解释，无“合法原料”说法，所以可解读为新3+5，老3+6都是可以备案的啦。 （四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。 （五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。 （六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。 这条写的很好，BE试验过程中的终止与变更必须引起大家的关注，BE试验在国外的一次性通过几率有多少？偷偷做人体预试验这个事儿，靠谱不？ （七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。 （八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。 BE结束后，才是正式的“药品注册申请”啦，在此之前都是企业自行验证药品质量的过程。而真实性的关注将化作永恒。 （九）未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。
盐酸二甲双胍片的功效 文章目录*一、盐酸二甲双胍片的功效*二、盐酸二甲双胍片的不良反应*三、服用二甲双胍的四个注意事项 盐酸二甲双胍片的功效1、盐酸二甲双胍片的功效盐酸二甲双胍片,用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。 2、盐酸二甲双胍片可用于胰岛素治疗的患者 亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。口服成人开始一次0.25g,一日2到3次,以后根据疗效逐渐加量,一般每日量1?1.5g最多每日不超过2g.餐中或餐后即刻服用,可减轻胃
肠道反应。 3、盐酸二甲双胍片的禁忌症 维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)。2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不 全(血清肌酐超过1。5mg/dl)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。静脉肾盂造影或动脉造影前。酗酒者。严重心、肺病患者。糖尿病合并严重的慢性并发症(如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变)。Ⅰ型糖尿病不应单独应用(可与胰岛素合用)。用药期间经常检查空腹血糖、尿糖及尿酮体,定期测血肌酐、血乳酸浓度。与胰岛 素合用治疗时,防止出现低血糖反应。妊娠及哺乳期妇女不宜使用。 盐酸二甲双胍片的不良反应盐酸二甲双胍片的主要组成物 是盐酸二甲双胍,它的化学名称是1.1—二甲基双胍盐酸盐,化学结构式分子式是C4H11N5?HCl,分子量为165,63。盐酸二甲双胍 片是糖衣或薄膜衣片,弄掉包衣之后是白色药片。 其次,再来谈一谈盐酸二甲双胍片的不良反应。一般来讲, 主要包括以下几点: 1、服用盐酸二甲双胍片后有患者会产生恶心、呕吐、腹泻、嘴中还带着金属味等现象。
精心整理附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸
收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC 进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 2）两 每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设
计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。 对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。 （二）受试者选择 18 60岁 通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。 （五）稳态研究 若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患
者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。 （六）餐后生物等效性研究 食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。 2小 推荐采用实测药物峰浓度C max评价吸收速度。药物浓度达峰时间T max 也是评价吸收速度的重要参考信息。 2.吸收程度/总暴露量 对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度： （1）从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓
盐酸二甲双胍片怎么服用 文章目录*一、盐酸二甲双胍片怎么服用*二、什么时候服用盐酸二甲双胍片效果好*三、盐酸二甲双胍片有什么注意事项 盐酸二甲双胍片怎么服用一般来说,成人的常规剂量最大日剂量为10mg格列本脲/2000mg盐酸二甲双胍。 *1、单纯饮食控制和/或运动疗法血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病 初始剂量一次1.25mg格列本脲/250mg盐酸二甲双胍,一日1次,进食时服用;对于基线糖化血红蛋白(HbA1c)高于9%或空腹血糖(FPG)高于2g/L的初次治疗患者,初始剂量一次1.25mg格列本脲/250mg盐酸二甲双胍,一日2次,早晚进食时服用。每隔2周可增加日剂量,直至达到最小的有效治疗剂量。 *2、单用磺酰脲类药或盐酸二甲双胍治疗血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病 初始剂量一次2.5mg格列本脲/500mg盐酸二甲双胍或5mg 格列本脲/1000mg盐酸二甲双胍,一日2次,早晚进食时服用。初始剂量不可超过之前使用的磺酰脲类药或盐酸二甲双胍的日剂量。之后可逐渐增量,每次增量不超过2.5mg格列本脲/500mg盐酸二甲双胍,直至达到最小的有效治疗剂量。老年患者不可使用最大剂量。
什么时候服用盐酸二甲双胍片效果好盐酸二甲双胍片(格华止)应遵医嘱服药。盐酸二甲双胍片(格华止)应从小剂量开始使用,根据病人状况,逐渐增加剂量。通常盐酸二甲双胍片(格华止)的起始剂量为0.5克,每日二次;或0.85克,每日一次;随餐服用。可每周增加0.5克,或每2周增加0.85克,逐渐加至每日2克, 分次服用。 成人最大推荐剂量为每日2550毫克。对需进一步控制血糖患者,剂量可以加至每日2550毫克(即每次0.85克,每天三次)。每日剂量超过2克时,为了更好的耐受,药物最好随三餐分次服用。 盐酸二甲双胍片有什么注意事项1、口服盐酸二甲双胍片期间,定期检查肾功能,可以减少乳酸中毒的发生,尤其是老年患者更应定期检查肾功能。接受外科手术和碘剂X射线摄影检查前患者暂时停止口服盐酸二甲双胍片。 2、肝功能不良:某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害,因此有肝脏疾病者应避免使用盐酸二甲双胍片。 3、应激状态:在发热、感染和外科手术时,服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良,此时必须暂时停用盐酸二甲双胍片,改用胰岛素。待应激状态缓解后恢复使用。 4、对I型糖尿病患者,不宜单独使用盐酸二甲双胍片,而应
格华止(盐酸二甲双胍缓释片) 【药品名称】 商品名称：格华止 通用名称：盐酸二甲双胍缓释片 英文名称：Metformin Hydrochloride Extended-release Tablets 【成份】 主要成份：盐酸二甲双胍。 【适应症】 单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。 【用法用量】 2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐剂量，即2000毫克/日的情况下，剂量根据作用和耐受必须个体化。 本品通常随晚餐单次服药，为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。 治疗开始和调整剂量期间(见推荐的服药计划)，测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白，无论是单独使用，还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。 监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效，前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖，而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用。 对于通常单纯饮食控制血糖良好而暂时血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。
推荐服药计划 成人- 通常，低于1500毫克/日的剂量时，临床上没有明显的反应。但是为了减少胃肠道不良反应，建议从小量开始服用，逐渐增加剂量。 通常盐酸二甲双胍缓释片的起始剂量为500毫克，1次/日随晚餐服用。每周剂量增加500毫克，最大剂量至2000毫克，1次/日随晚餐服用。如果用至2000毫克，1次/日，血糖仍没控制满意，可以考虑改用1000毫克，2次/日试验性治疗。如果还需要更大量的二甲双胍，应当使用盐酸二甲双胍片2550毫克/日的最大剂量，分次服用。 一项由使用盐酸二甲双胍片治疗转变为盐酸二甲双胍缓释片治疗的随机实验，结果提示，接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片1次/日的治疗，最高至2000毫克，1次/日，转变后要严密监测血糖，并相应调整剂量。 从其他降糖治疗转变治疗 除了氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期，服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内滞留时间长，易导致药物作用过量，发生低血糖。 与磺脲类药物联合使用 如果服用最大推荐剂量的本品数周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物，除非患者已存在对磺脲类药物原发或继发失效，目前仅有二甲双胍与格列苯脲(优降糖)之间相互作用的临床和药代动力学的数据。 联合服用本品与磺脲类药物，通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗，磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。(见所选择的磺脲类药物的包装说明)。 如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意控
附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等
效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于
生物等效性实验生物样品处理注意事项(严)
生物等效性实验生物样品处理注意事项一、样品采集后的的处理和贮存 鉴于生物样本的特点，为了避免样品中被测药物发生分解或产生其他化学变化，取样后最好立即进行分析测定，但实际工作中几乎无法做到，常需将收集到的样品冷藏、冰冻，临用前再融化并放至室温后使用。在样本冷冻贮藏前，需及时进行处理。 1.1血液样本处理注意事项 1.1.1. 在肌肉注射或静脉输含有葡萄糖或电解质(含钾、钠、氯离子)的液体时，建议3小时以后采集静脉血样本进行这些项目的检验，以防止上述检验项目因输液引起的假性升高。 1.1.2保定非麻醉状态的动物时应尽量避免用力挤压动物头颈和胸腹，以免引起血液淤滞，局部组织缺氧，造成血液某些成分的改变，特别是测定乳酸，血液含氧量等指标时。 1.1.3血液中红细胞内外成分有很大差异，溶血可造成红细胞内的物质向细胞外转移，如K+、Mg2＋和某些酶类(LD、AST、ALT、ACP)；另外，溶血还可干扰某些化学项目(TBil、DBil、TC等)的测定，严重影响结果的准确性，血样本应防止溶血。引起溶血的原因有：注射器采血时抽吸力太大；血液与抗凝剂比例失调；混匀样本时过度振荡；注射器或采血容器带水或容器污染；全血放置时间长或突然受冷或受热；注射器中的血沫注入采血容器；真空采血时如未
采满至相应刻度，残存负压造成红细胞破裂；不拔针头直接注入采血容器；样本离心时离心力过大等。为避免溶血，取血时应注意： ①、抽拉注射器时应尽量避免注射器内产生大量真空； ②、添加抗凝剂后的容器在除必要干燥流程后应及时密封； ③、混匀样本时避免用力过度，切勿产生泡沫； ④、避免重复使用注射器、针头、采血管、毛细玻璃管等一次性用品，手术刀片和剪刀等器材取材时尽量洗去残留血液； ⑤、采血时的室温应控制在22℃至25℃，采取的血液容器在需要放入冰盒时，切勿紧贴冰袋，冰水； ⑥、当注射器内因吸入空气产生血沫时，注意弃掉血沫，在将血液注入采血容器时勿将血沫一并注入； ⑦、使用真空采血管需抽取负压时切勿过量； ⑧、将血液注入采血容器时要除去针头，轻柔推入； ⑨、离心带有血细胞的血样时，按照规格设定离心参数； 1.1.4. 正确选择采集管。通常情况下多采用血清为样本(不抗凝)，部分检测项目需注意样本属性为血清或血浆，两者不可替代。一些特殊检验项目需要使用抗凝剂时，应注意选择合适的抗凝剂并注意抗凝剂与血液的比例，以防止样本凝血或红细胞形态的改变；抗凝血样本采集后立即轻轻摇匀至少上下颠倒8次，以防凝血发生。 1.1.5. 多项化验采血顺序：血培养瓶(厌氧瓶优先)→蓝帽管→黑帽管→红/黄帽管→绿帽管→紫帽管→灰帽管→其他。
盐酸二甲双胍片工艺改进点分析： 从盐酸二甲双胍片的制剂工艺以及生产情况来看，盐酸二甲双胍片颗粒主要有以下特点：颗粒大且硬，可压性不好，颗粒粗细不均，压片存在不少问题；经过一段时间时间摸索和最终分析，影响工艺的关键性属性：脆碎度、水分、重量差异、颗粒流动性；总结如下： 影响因素 工艺关键属性 （critical quality attributes） 依据 淀粉浆加入量和浓度 脆碎度淀粉浆浓度合理，加入量多可使颗粒的粘性大大提升，片子的脆碎度越好，故影响程度高 水分淀粉浆加入越多，颗粒水分越多，但是感颗粒水分一般由干燥时间决定，故影响程度可以不计 重量差异淀粉浆加入过多，颗粒粗且硬，加入过少颗粒少细粉多都对重量差异有很大影响，故影响程度高 流动性 淀粉浆加入多少和颗粒的多少有直接关系，但是只要细粉量不超过70%，颗粒的流动性都能满足生产，故影 响程度为中 软材搅拌时间 脆碎度搅拌时间越长指出的颗粒越粗，但对颗粒的粘性无太大的影响，故影响程度低 水分不影响 重量差异软材搅拌时间越长，制出的颗粒越粗，会导致颗粒大小分布不均匀，故影响程度高流动性软材搅拌时间和颗粒的大象有一定关系，对颗粒的流动性有影响，影响程度中 干燥时间 脆碎度干燥时间长，可粒水分低，片子难以压紧，故影响程度高
水分影响程度高 重量差异低 流动性低 制粒筛网目数 脆碎度低 水分不影响 重量差异制粒筛网目数对颗粒大小有直接影响，但是是对整体颗粒大小有影响，故影响程度中 流动性不影响 进风频率 脆碎度不影响 水分不影响 重量差异低 流动性进风频率越大，细分越多，颗粒流动性越低，故影响程度高 上表分析： 1.片子脆碎度：淀粉浆加入多少和浓度、干燥时间、羧甲纤维素钠水化物的量三个参数需要着重考虑，淀粉浆越多，羧甲纤维素钠水化物越多颗粒 粘性越大，脆碎度越好，干燥时间短，颗粒水分高，压片越紧，脆碎度越越小。
二甲双胍缓释片哪种好 对于糖尿病患者来说，日常血糖的控制，是需要使用到一些药物的。其中二甲双胍缓释片就是一种可以刺激分泌胰岛素的药物，对于2型糖尿病患者，效果是比较理想的。但是如果我们去购买二甲双胍缓释片的话，就会发现很多不同的二甲双胍缓释片。那么，哪种二甲双胍缓释片比较好呢？ 二甲双胍缓释片哪种好 1、二甲双胍缓释片哪种好 盐酸二甲双胍缓释片适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药,也可与磺酰脲类或胰岛素合用。如果一定要说明盐酸二甲双胍缓释片哪个牌子好的话,其实,只要是经过正规的生产流程产出的盐酸二甲双胍缓释片都是值得信赖的,因而大家可以不要过于担忧的。 最后,笔者建议有需要盐酸二甲双胍缓释片的人们,在选购上要注意的是,上正规的药店去咨询。在买回家之后要认真查阅使用说明书进行服用。 2、二甲双胍缓释片什么时候吃比较好 盐酸二甲双胍缓释片建议在进食时或餐后服时是比较好的,盐酸二甲双胍是一种降血糖药,具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性,降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药,它可减少肝糖的产生,降低肠对糖的吸收,并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感
性,与磺酰脲类药物不同的是,盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后,胰岛素的分泌保持不变,而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。 3、二甲双胍缓释片有副作用吗 盐酸二甲双胍缓释片Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍,剂量高达600mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐大日剂量的3倍),未见对生育力的影响。大鼠和兔子给予盐酸二甲双胍,剂量高达600mg/kg/日(按体表面积折算分别相当于人临床推荐大日剂量的 2倍和6倍)时,无致畸胎作用。 盐酸二甲双胍缓释片的药理作用 盐酸二甲双胍缓释片药理作用机制与其他类的口服降糖药物不同。二甲双胍降低肝糖原异生作用,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺脲类药物不同,二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖,也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗,虽可能降低空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应,但通常胰岛素的分泌没有变化。 盐酸二甲双胍缓释片降血糖的作用机制可能是: 1、增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用。 2、增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用,如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。
人体生物利用度及 生物等效性研究
药物代谢与药动学实验室 2012.11.2 王雪丁
生物利用度（BIOAVAILABILITY ）
| 概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环
的速度和程度
| 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是
选择给药途径的依据之一
| 分类
绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（ 相对 物利用度 Fr)
2
绝对生物利用度（F）
| 指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量
占所给予的药物总量（静脉给药的药物暴露 量 的 例 其表示为 量）的比例，其表示为：
绝对生物利用度（F） = AUC血管外 AUC静脉注射
3
相对生物利用度（FR)
| 指血管外途径给予的两种制剂按剂量校正后
（等剂量使用？） 二者吸收进入血循环的 （等剂量使用？），二者吸收进入血循环的 药物量之 药物量之比
受试制剂的AUC 相对生物利用度（Fr） = 参比制剂的AUC
4
二、生物利用度试验需具备的条件
生物利用度试验是在人体进行的，因此，根 据我国药品GCP的精神和规定的人体临床试验要求 进行。
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三、生物利用度试验与临床研究的相关性
（一）生物利用度与生物等效性 物利用度与 物等效性
| 生物利用度：以药物的血药浓度及药时曲线下面
积为基础，它反映了药物吸收的程度与速度，许 多药物的疗效与毒性往往与血药浓度有关。
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盐酸二甲双胍片说明书 盐酸二甲双胍片用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者！以下内容是本人为您精心整理的盐酸二甲双胍片相关资料，欢迎参考！ 产品品名盐酸二甲双胍片主要原料本品主要成分为:盐酸二甲双胍，其化学名称为:1，1-二甲基双胍盐酸盐。主要作用用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药等。产品规格*12s*4板用法用量口服，成人开始一次，一日2~3次，以后根据血糖和尿糖情况调整剂量，一般每日1g~，最多每日不超过2g。餐前半小时服用，肠溶片能减轻胃肠道反应。生产企业重庆科瑞制药(集团)有限公司盐酸二甲双胍片说明书【药品名称】通用名称：盐酸二甲双胍片 商品名称：盐酸二甲双胍片 英文名称：Metformin Hydrochloride Tablets 【主要成份】本品主要成分为:盐酸二甲双胍，其化学名称为:1，1-二甲基双胍盐酸盐。 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【适应症/功能主治】用于单纯饮食控制不满意的2型
糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药等。 【规格型号】*12s*4板 【用法用量】口服，成人开始一次，一日2~3次，以后根据血糖和尿糖情况调整剂量，一般每日1g~，最多每日不超过2g。餐前半小时服用，肠溶片能减轻胃肠道反应。 【不良反应】 1 胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、口中金属味。 2 有时有乏力、疲倦、体重减轻、头晕、皮疹。 3 乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。 4 可减少肠道吸收维生素B12，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。 【禁忌】下列情况应禁用：型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全(血清肌酐超过/dl)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。 2.糖尿病合并严重的慢性并发症(如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变)。 3.静脉肾盂造影或动脉造影前。 4.酗酒者。 5.严重心、肺病患者。 6.维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。 7.全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)。
麦特美(盐酸二甲双胍缓释片) 【药品名称】 商品名称：麦特美 通用名称：盐酸二甲双胍缓释片 英文名称：Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets 【成份】 本品主要成分为盐酸二甲双胍，其化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐。分子式：C4H11N5.HCl 分子量：165.63 【适应症】 （1）用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型（非胰岛素依赖型）糖尿病病人，尤其是肥胖者，可能有减轻体重的作用。（2）对某些磺酰脲类疗效差的Ⅱ型糖尿病病人有效。 【用法用量】 口服，进食时或餐后服。开始用量通常为每日一次，一次1片(500mg)，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，每日最大量不超过4片(2000mg)。如果每日一次，每次4片(2000mg)不能达到满意的疗效，可改为每日两次，每次2片(1000mg)。 【不良反应】 1 偶见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。 2 有乏力、疲倦、头晕、皮疹。 3 乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。 4 可减少肠道吸收维生素B12。 【禁忌】 Ⅱ型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/d l）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况；既往有乳酸性酸中毒史者，以及对本品过敏者禁用。
【注意事项】 1 在使用盐酸二甲双胍的病人中，由于盐酸二甲双胍的累积有可能发生乳酸性酸中毒。这是一种罕见而严重的代谢性并发症，一旦发生，会导致生命危险，对服用本品的患者应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准，从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险。 2 本品禁止嚼碎口服，应整片吞服，并在进食时或餐后服。 3 当患者需要进行放射性研究而使用静脉注射碘化造影剂时，患者应暂时停止服用本品，因为这可能导致急性肾功能改变。 4 本品与磺酰脲类药物合用时，可引起低血糖，应监测患者血糖情况。 5 本品与胰岛素合用会增强降血糖作用，故应调整剂量。 6 应定期监测血糖、糖化血红蛋白、尿糖、尿酮体情况。 7 部分病人发现在临床无症状的情况下，维生素B12的水平低于正常值，这可能是由于盐酸二甲双胍干扰了维生素B12的吸收，这可能导致贫血，虽然可能性很小，但仍建议监测患者的血象，至少每年检查一次血液参数。 8 本品与乙醇同服时会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响，易导致乳酸性酸中毒发生，因此，服用本品时应尽量避免饮酒。 9 发生皮疹等过敏反应者应停止使用本品。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 尚没有相关的药代动力学试验数据。在儿童中的临床安全性和有效性还没有得到证实。儿童用药时请遵医嘱。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品在孕妇使用的疗效和安全性尚不明确，因此孕妇禁用本品；盐酸二甲双胍可通过乳汁排泄，因此，哺乳期妇女禁用本品。 老人注意事项： 由于盐酸二甲双胍通过肾脏排除，因此本品只能用于肾功能正常者，以免产生严重的药物不
附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸 收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则 将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE 原研药（Innovator Product ）：是指已经过全面的药学、 药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。 口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。 进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。 一、生物样品分析方法的基本要求 生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。 2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，RSD一般应小于15%，在LLOQ附近RSD应小于20%。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内，在LLOQ附近应在80%～120%范围内。
*********人体生物等效性临床试验知情同意书 一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。*****化学名：******* 药理作用：**************。不良反应：*****************。 二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。 三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。 如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。 四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。 五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。如您符合试验要求，请于试验前一天晚7时进入**********医院I期病房，应保证试验前禁食10小时以上。本试验采用自身交叉对照的方法设计，男性受试者18～24人，随机分为两组（A组，B组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** mg）或参比制剂***（药物总剂量** m g）。您将按下表参与试验： 试验前1-7天全面体格检查 试验前1天报到入住I期临床试验病房 第1天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉 血5 ml（普通避光） 服药后2小时可 饮水，4小时、10 小时统一进餐 第2天于给药后*******小时取静脉血5 ml（普通避光） 第一周期服药后的一周为清洗期。清洗期后交叉给药。第二周期给药、采血方式同第一周期。给药2小时后可饮水，4小时、10小时后统一进食清淡餐。您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床。在试验期间，您的饮食和作息时间统一安排。禁服任何含酒精和黄嘌呤的食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁。您应遵守试验方案，不服用任何药物。除非在治疗突发疾病时必须用药。并应及时告知研究者。您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查。以保证您的安全。 六、受试者的受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到的不良反应有：************。研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生的任何不良反应采取及时、合理、必要的治疗措施，以确保您的安全。您将免费接受试验药物及全面的体格检查，并在试验结束时获得一定的补偿。 七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会的审查，符合人体试验伦理标准。试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（GCP）培训的临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应的应急设备和抢救措施。