第一章绪论
1经典毒理学和现代毒理学的研究对象
经典毒理学（传统毒理学）的研究对象：研究外源化学物对生物体损害作用。现代毒理学：所有外源因素（物理、化学、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性评价的学科。
2毒理学研究的三个领域：
（但是考试的时候不会直接问毒理学研究的是哪三个领域？问法示例：问：工业和环境毒物除考虑对人的影响外，还要研究其对鱼类、鸟类、陆栖动物及植物等的影响这属于哪类毒理学范畴？正选：描述毒理学。）
（1）描述毒理学---用以实验动物为受试对象的毒性实验，获得与各种染毒途径相联系的受试物毒性大小、受损系统和器官以及症状发生顺序和恢复过程等资料，可以为安全性评价提供依据，并且为毒作用机制提供线索。
（2）机制毒理学---研究外源因素对生物系统损害作用的细胞、生化及分子机制。
（3）管理毒理学---根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策，以确保化学物、药品及食品进入市场足够安全。
3 理论、建设、推测、观点，猜测的肯定性的大小
4毒理学科未来的发展趋势：(掌握大点)
?从高度综合到高度分化
?从整体动物实验到替代试验---3R原则：优化（refinement）实验方法和技术, 减少（reduction）受试动物的数量和痛苦, 代替（replacement）整体动物实验方法
?从阈剂量到基准剂量---阈剂量没有准确值，只可由LOAEL或NOAEL得到近似最大无作用剂量值；且这些测定值受样本含量和组距大小的影响很大。几个参数：LOAEL（观察到有害作用的最小剂量）；NOAEL（未观察到有害作用剂量），BMD（基准计量法）应用于制定非致癌物的可接受水平时比传统方法更准确，推荐替代LOAEL和NOAEL。现用于包括生殖与发育毒性在内的各种危险度评定。
?从构效关系SAR到定量构效关系（QSAR）：QSAR是根据药效基因图谱和3D搜索与分子设计，确立了QSAR。这种QSAR研究，包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSAR研究，为开展环境中大量存在的混合化合物（复合暴露）的危险评定创造条件。Quantitative structure-activity relationship (QSAR)
?从危险度评定到危险度管理：据描述和机制毒理学的研究资料（危险度评定的依据）进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。管理毒理学是描述毒理学和机制毒理学的目的和延伸。
5.3R法，QSAR法已在4中阐明。
6.毒性、毒效应将在第二章中解析。
第二章毒理学基本概念
1毒性：毒性是化学物引起有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不变的性质。指化学物质能够造成机体损害的能力，有大小强弱之分。剂量相同时，对机体损害能力越强的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。（必考）
2．毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。
通过毒理学实验观察毒物的毒效应来了解认识毒物的毒性。（必考）（要点：毒性是内
在属性，毒效应是外在表现，毒性是毒效应的诱因，但毒性不一定都能引起毒效应。）3．外源化学物：是在人类生活和生产环境中存在、可能与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为外源生物活性物质，相对于内源化学物（机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物）
毒物：是一定条件下以较小剂量进入机体就能干扰其正常生理生化功能，引起暂时或永久性病理变化、甚至危及生命的化学物质。是外源化学物毒性的具体表现，是毒理学的主要研究对象。
4. 损害作用：指影响机体行为的生化改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外界环境应激的反应能力。
非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他不利因素的易感性也不增高。
便于理解的例子（fro PTT）：损害作用与非损害作用二者间无严格的界限。比如乙醇诱导肝脏CYP2e1，因后者是多种亚硝胺类致癌物的活化酶，当同时接触亚硝胺时，前者为损害作用（增加机体对亚硝胺致癌作用的易感性），否则为非损害作用。
5.毒效应谱（了解毒效应谱的宽窄，毒效应弱的地方毒效应谱宽，受影响的人群多，毒效应强的地方毒效应谱窄，占少数人群）
毒物接触剂量/时间
非损害作用损害作用
机体的化学物负荷亚临床改变基因突变
无病理意义的生理、生化改变中毒细胞增殖
死亡致癌、致畸
毒效应谱：外源化学物可引起机体的多种性质或强度方面的生物学变化，包括：A机体对外源化学物的负荷增加；B意义不明的生理和生化改变；C。亚临床改变；D临床中毒（三致作用）；E死亡。CDE属于损害作用（毒效应），毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。适应：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
耐受：获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结构，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。
6．毒作用的分类：
（一）速发性或迟发型作用：速发型（某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用）：KCN，H2S，等。迟发型（在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用）：典型者如致癌物：B(a)P,石棉，等；潜伏期可长达10-20年。与毒物吸收、分布及排泄速率不同及是否需要生物活化有关。也与所观察的反应有关，如矽尘引起呼吸道刺激症状为速发型作用，而肺纤维化则为迟发型作用。（二）局部作用和全身作用---局部作用：对暴露部位直接的损害作用 ;全身作用---吸收和
分布至靶器官或全身所产生的毒作用。
（三）可逆或不可逆作用---例子ppt 脂肪肝（可逆）肝硬化（不可逆）作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力
(四) 超敏反应---机体对外源化学物的病理性免疫反应。外源性化学物可作为半抗原，与
内源性蛋白质分子结合形成完全抗原，刺激免疫反应，低剂量即可发生，难以观察
剂量反应关系。
（五）特异质反应（遗传性异常的反应性）---由于机体遗传物质异常（基因多态性，与免疫性超敏反应无关）而发生的对外来化学物的反应；如肌松药琥珀酰胆碱的降解
酶是血清胆碱酯酶（ChE），人群中有极少数人缺乏此酶活性。又如：亚硝酸盐——
高铁血红蛋白——NADH高铁血红蛋白还原酶（多态性）
7选择性毒性（某种化学物质只对某种/类生物、某些/类群体、某种/些组织器官产生毒性）的原因：□物种及细胞学差异，细菌；□对化学物质生物转化过程的差异，叶酸；□组织器官对化学物质亲和力的差异；□组织器官修复能力的差异等。
8生物学标志及其分类外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对其外源化学物及其生物学后果的测定指标。分为：暴露标志---体内或排泄物中，原型/代谢物/反应产物 (如CO：碳氧血红蛋白；铅中毒：Delta ALA）效应标志---生化，生理，行为等方面。易感性标志---如暴露的化学物有关的代谢酶的多态性（亚硝胺类，CYP2E1;B(a)P, CYP1A1)。目的是发现和保护易感人群。。
?暴露标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。内剂量标志（血铅），生物效应剂量标志（苯并比的DNA加合物）
?效应标志：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
?易感标志：个体对外源化学物生物易感性的指标，筛选易感人群，保护高危人群。
9靶器官---是外源化学物发挥主要毒性效应的器官。如甲基汞—脑，镉—肾，CCl4—肝。毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的浓度，靶器官相同不代表毒性机制相同，但毒物蓄积的器官未必是靶器官。如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；DDT蓄积于脂肪组织，但不对脂肪组织产生毒作用。多种因素决定一个毒物的靶器官：?该器官的血液供应；?存在特殊的酶或生化途径；?器官的功能和在体内的解剖位置；?对特异性损伤的易感性；?对损伤的修复能力；?具有特殊的摄入系统；?代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；?毒物与特殊的生物大分子结合等。
10 量反应、质反应、毒物剂量效应关系（详见课件、课本22）（必考）知识点：质反应体现的是有或无的关系；剂量效应关系反应的是各个机体的差异性。如果曲线为水平走势，说明群体差异性很大，如果曲线波动趋势明显，说明群体差异性小。
量反应/效应：暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此改变的程度用计量单位来表示。
质反应/反应：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般用百分率或比值表示。如死亡率，肿瘤发生率等。其观察结果以“有”或“无”“异常”或“正常”来表示。一般用百分率或比值来表示。
剂效反应关系：反映化学物的毒效应性质；比较不同化学物毒性大小；反映各个体的机体易感性变异度；判断因果关系；安全性评价或危险性评价的依据。
量反应与剂量效应关系、质反应与剂量效应关系
二者的量-效曲线都有可能呈S型半对数图，但前者提示毒物的最大效能，后者反映群体对毒物反应的差异。（必考）
量反应和剂量效应曲线：I.在游离器官/组织的量反应，因为游离器官缺乏多种整体干预机制；II在整体动物的量反应，受整体动物的神经和内分泌调节及转运机制的影响，一般呈现上升或下降的不同类型的曲线，呈双曲线型、直线型或S型曲线等多种形状。
质反应和剂量反应曲线：非对称S型曲线，反应率在50%斜率最大，转换后可呈对称S 性曲线及直线；直线转化后可计算多种参数：ED50（半数的有效剂量）、TD50（半数中毒剂量）、LD50（半数致死量）.
11毒理学研究方法:体外实验；体内实验/整体动物试验（目前的标准方法）；人体观察；流行病学研究。
12毒性参数：
毒性上限参数：急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数
毒性下限参数：观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量。
LD100---绝对致死剂量/浓度，引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量（mg/kg）/浓度，受个体间耐受性差异影响太大。
LD50---半数致死剂量/浓度，一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度（LC50，气态或液态毒物），与毒性呈反比，较为稳定，较少受个体耐受程度差异的影响。
LD01/MLD---最小致死剂量，一组受试实验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
LD0——最大非致死剂量/浓度，一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度
LOAEL（lowest observed adverse effect level）观察到有害作用的最低水平，指引起某种可观察到的有害改变的最低剂量。
NOAEL---未观察到有害作用水平，指未观察到有害作用（非损害作用）的最高剂量。
NOAEL-LOAEL=一个剂量组
LOEL，观察到作用的最低水平，某种作用（非有害作用如治疗作用）。
NOEL，未观察到作用水平，任何作用（有害作用或非有害作用）
阈值，外源化学物的一般毒性/器官毒性和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的；而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-反应关系通常被认为是无阈值的（零阈值）。有害效应的阈值介于NOAEL和LOAEL之间；非有害效应的阈值则介于NOEL和LOEL之间。
ADI---每日容许摄入量。
BMD---基准剂量法（绪论4.（3）指ED1、ED5或ED10的95%可信限下限值。）（课本P8）
13急性毒作用带、慢性毒作用带（P31）
毒作用带是化学毒作用特点的参数。
急性毒作用带：急性毒作用带（Zac）---LD50/Limac，即半数致死剂量与急性阈剂量的比值。此值小，说明化学物质从产生轻微损伤到导致急性死亡的剂量效应窄；反之说明引起的急性毒性死亡的危险性小。
慢性毒作用带(Zch)--- Limac/Limch，急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。此值大，说明从Lmac到Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒性实验到较为明显的急性毒性重度之间剂量范围宽，故发生慢性毒性的危险性大。反之，发生慢性毒性的危险性小。
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
1.ADME---机体对于外源化学物的处置包括吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）四过程，代谢和排泄合称消除。又称（ADME过程）每个过程都会受到多种因素影响，进而改变外源化学物在作用部位的存在数量、时间和继发的反应。其中吸收、分布、排泄具有共性，均为外源化学物穿越生物膜的过程，其本身结构性质不发生改变，故称生物转运。而代谢则是外源化学物转化为新的化学物的过程，产物结构形式发生改变，为生物转化过程。
2.外源化学物质通过通过生物膜的方式及其特点，简单扩散影响因素
I 被动转运：（1）简单扩散（2）滤过
简单扩散/脂溶扩散：顺浓度差，不耗能，不需要载体，无饱和性，无竞争性——大多数外源化学物的跨膜转运方式
滤过：压力差/渗透压差，适合的分子量
II特殊转运：（1）主动转运（2）易化扩散3）膜动转运---(a)吞噬作用(b)胞饮作用
(c)胞吐作用。
主动转运：逆浓度差，耗能，需要载体，饱和性，竞争性，特异性
易化扩散：顺浓度差，不耗能，需要载体，饱和性，竞争性
膜动转运：特征表现为转运时生物膜的形态发生变化
简单扩散的影响因素：1）经简单扩散的外源化学物必须有脂溶性。脂水分配系数越大，越易溶解于脂肪，经简单扩散的速度就越快。不过生物膜包含脂相和水相，因此脂溶性极高，全部溶于脂肪的物质，也难以通过简单扩散的方式进行跨膜转运。
（2）外源化学物质的解离状态对生物膜的转运的影响。解离程度越高，极性越大，越难通过生物膜脂相进行扩散。所以，非解离态的外源化学物易于转运。如弱有机酸、弱有机碱。
（3）浓度梯度对扩散速率的影响最为重要
3．经胃肠道、呼吸道、皮肤吸收的主要部位，方式，影响因素
（一）胃肠道吸收主要部位及方式：以小肠为主，其次是胃。多数是简单扩散，部分物质是主动转运（如左旋多巴、Pt、天冬酰苯丙氨酸甲酯），少数是胞饮、滤过（铬、镉、锰、铅）、吞噬作用吸收。
胃肠道吸收影响因素：弱有机酸和弱有机碱，只有分子态才可吸收。所以胃肠道pH起决定作用。胃和十二指肠腔内为酸性环境，利于弱酸如苯甲酸吸收。小肠腔内pH达6以上，利于弱碱性物质（如苯胺）的吸收。胃肠蠕动、排空速度和肠道菌从也对外来化合物的吸收有影响。
（二）呼吸道吸收的主要部位（以肺泡为主）：(1)直径≥ 5 微米：沉积于鼻咽部(2)直径在2～5微米：沉降于气管、支气管区域。被咳出或吞咽进胃肠道(3)直径在1微米以下：可达肺泡并被吸收入血.
呼吸道吸收的影响因素：气体和蒸气的吸收主要取决于（1）脂溶性和浓度（简单扩散）。
(2)血/气分配系数(mg/L:mg/L)乙烯：0.14，乙醇：1300，苯：6.85
血/气分配系数：当某种化学物在呼吸膜两侧达到动态平衡时，在血液中的浓度与在肺泡中浓度的比值， (3)肺通气量(4)气溶胶：雾经肺的吸收与气体和蒸气相似(5)烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位有密切关系。
（三）皮肤吸收的方式：
（1）穿透阶段：角质层---被动扩散
（2）吸收阶段：表皮深部和真皮层---经静脉和淋巴——入体循环
皮肤吸收的影响因素：脂溶性较好的物质易吸收，而高脂溶性或高水溶性物质，经皮吸收困难。增加皮肤通透性的因素---酸碱、二甲基亚砜，芥子气等。潮湿皮肤使角质层结合水的能力增加3-5倍，通透性增加2-3倍。皮肤炎性反应也可增加外源化学物的吸收。
4．贮存库有哪些？
答：血浆蛋白（最主要的贮存库，因为清蛋白在体内比例最大，与慢性毒性蓄积作用有关，外源化学物与血浆单边的结合是暂时而可逆的）、肝脏、肾脏、脂肪组织、骨髓。
蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
贮存库：凡是毒物蓄积的部位。≠靶器官，对急性中毒有保护作用；是慢性毒性作用发生的物质基础。
表观分布容积Vd=D/C，可用于推测毒物在体内的分布范围，是体内毒物剂量与血毒物浓度的比值。
?Vd=血浆容量（0.05L/kg），提示毒物只分布在血液中；?Vd=体液总量（0.6L/kg），提示毒物均匀分布在体液中；?Vd>体液总量，提示毒物在体内有贮存库。
5．生物转化主要反应类型和六大结合反应
答：（1）一相反应:包括氧化，还原和水解反应。
重点：细胞色素P450酶系/微粒体混合功能氧化酶MFO/单加氧酶，在一相反应中居于首位，
分布广泛，以肝细胞内质网微粒体（粗>细）中含量最高。由3种成分构成，即血红蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5，传递电子，活性中心）和黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶，为传递电子的转运体，增加底物的亲和力）、磷脂（固定作用）。（注：P450为催化作用的活性中心）.胞液中的醇脱氢酶ADH和醛脱氢酶ALDH与甲醇和乙醇的代谢有关,乙醛脱氢酶具遗传多态性。亚洲人中有大约一半的人因点突变而缺乏此酶ALDH活性（将乙醇氧化成乙酸）：红晕综合症。
（2）二相反应：结合作用，是外源化学物原有的或经过一相反应后引入或暴露出的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基、和环氧基等与内源性极性基团之间发生的生物结合反应，反应速度较I相快。二相反应主要在肝脏进行，其次是肾脏，也可在肺、肠、脾脑中进行。
六大结合反应：1、葡萄糖醛酸结合(体内最重要的结合反应)2、硫酸基结合3、谷胱甘肽结合4、甲基化反应5、乙酰化反应6、氨基酸结合
生物转化前后毒物水溶性和毒性的变化：多数外源性化学物代谢后毒性降低，少数毒物如氯乙烯和B(a)P本身不直接发生毒效应，而是依赖代谢过程使其成为具有细胞毒性、遗传毒性或致癌性的活性形式（自由基或亲电子剂）。
要点记忆：1.多数外源化学物代谢后毒性降低，但少数毒性反而增加，称为代谢活化。如硫磷、氯乙烯、苯丙芘。2.溶解度变化：多数二相反应使外源化学物的水溶性增加，排泄加快，除甲基化或乙酰化反应使结合物水溶性降低。（必考）
6．代谢活化和代谢灭活此知识点须知:一相反应一般为代谢活化，将外源化学物的毒性集团暴露，以便二相反应的进行。在二相反应中的六大结合反应中：(1)硫酸基结合反应---硫酸基转移酶有时使外源性化学物毒性增强—活化为细胞毒性和致突变物。（必考）（2）乙酰化作用---多为代谢灭活，但有时为代谢活化。见课本（P58）。
第五章毒作用影响因素
该章节首先要大线条掌握，还需要理解一些典型例子：比如化学结构、高温高湿、水溶性、年龄等对毒作用的影响
影响毒作用的四大因素：1.化学因素 2.机体因素 3.环境因素 4.联合作用
1.化学物质本身的因素对毒作用的影响:化学结构，理化性质，纯度和稳定性。
化学结构：
a.取代基的影响，取代基不同毒性不同
苯: 麻醉作用和抑制造血功能。
甲基取代（甲苯、二甲苯)：麻醉作用↑,抑制造血功能↓;
氨基取代：形成高铁血红蛋白；
硝基（硝基苯）或卤素（卤代苯）取代：肝毒性;
烷烃：氢被卤素取代，肝毒性增加，且取代愈多，毒性愈大。
CH3CL b. 异构体和立体异构的影响(不会考) c. 同系物的碳原子数和结构 理化性质：脂水分配系数，挥发性，气态物质的血/气分配系数，比重，大小，电离性脂／水分配系数：达到动态平衡时化学物在脂相和水相中的溶解分配率的平衡系数。 大，脂溶性强，易吸收、蓄积，如DDT。 小，水溶性强，不易透膜吸收，易排泄 同系化合物中，水溶性越大,毒性愈大、 砒霜(As2O3，水溶解度较大)>雄黄(As2S3) 一氧化铅>金属铅>硫酸铅>碳酸铅 气态化学物：水溶性影响在呼吸道的吸收部位 NH3易溶于水，损害上呼吸道 NO2不易溶解，深入到肺泡，引起肺水肿。 血/气分配系数：系数越大越易被吸收入血 2.机体因素：a.遗传因素：种间遗传差异（解剖、生理差异；代谢差异；物种间遗传差异）、个体间差异；b.非遗传因素：健康状况、营养、年龄、性别（年龄：生物转运的差异；药物代谢酶系统；神经系统） （知道什么属于机体因素就可以了） 3.环境因素：气象条件、季节及昼夜节律（器官代谢具有节律性）、动物笼养形式、外源化合物的接触特征和赋形剂 气象条件： 气温高温：血管扩张，血液循环和呼吸加快，胃酸分泌减少，多汗，少尿。 气湿增加机体体温调节负荷 高温高湿：皮肤吸收增加，黏附时间延长 外源化学物的接触特征和赋形剂：接触途径（静脉注射≈吸入>腹腔注射≥肌肉注射>皮下注射>皮内注射>口服>经皮给药）；接触持续时间；接触频率；溶剂或助溶剂助溶剂：溶剂或助剂、生物体、化学物之间的相互作用，化学物在溶剂或助剂中的浓度影响毒效应：浓>稀 要求所选溶剂或助剂无毒、不与受试化学物发生反应、不影响受试化学物的毒性、 受试化学物在溶剂或助剂中稳定。 4.联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的总毒性效应。 (掌握五种是哪五种即可)（可能是多选） 非交互作用：a.相加作用： 相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶标； 总毒性作用等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和 也称为，简单相似作用/简单联合作用/剂量相加作用， 原则上不存在阈值 例如：PCB与二恶英，大多数刺激性气体 b.独立作用 各化学物毒性效应不同，但互不影响； 总效应是每个化合物的反应的总和决定 简单不同作用（反应相加） 交互作用（比预期的相加作用更强或更弱）： a.协同作用（总毒性效应大于各个化学物的毒性效应总和，毒性增强）： 马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加。 b.加强作用（一种无毒性，同时/先后暴露后效应增强，助癌物；促癌 物）：促癌物，本身不致癌，但能够加强致癌物的致癌效应。苯巴比妥，乙烯雌酚。 c. 拮抗作用：阿托品、氯磷定对有机磷农药；区别于抑制作用（一种无毒性，另一种先后/同时暴露后毒性降低） 第六章外源化学物的一般毒性作用 1. 一般毒性包括哪些，概念： ?一般毒性作用也称基础毒性，是全身各系统对外源化学物的毒作用反应，与特殊毒性（致畸、致突变、致癌）相对而言。按照接触毒物的时间长短可分为：急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性、慢性毒性。 ?急性毒性：机体（实验动物、人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期（最长14天）内所产生的毒作用及死亡。（国内多规定24小时一般不超过3次） ?亚慢性毒性：机体（实验动物、人）连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。 ?慢性毒性：实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。 2.各研究实验的染毒时间 ●急性毒性实验：一次或24小时内多次 ●短期重复剂量实验：28d（14-30d） ●亚慢性毒性实验： 90d ，相当于生命周期的1/10，已成为较常用的长期重复染毒毒性试 验，基本可代替慢性毒性试验，由该实验可确定外源化学物的未观察到有害作用 剂量NOAEL ●慢性毒性：长期（终生） 3.各研究实验的研究目的 急性：a.测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为主，进行毒性分级。 b.初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性 c.为试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计及观察指标选择依据。 d.提供毒理学机制研究的初步线索。 短期重复剂量、亚慢性、慢性： a.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。了解其毒性机制。 b.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。 c.研究重复接触受试物毒性作用的剂量－反应（效应）关系，确定NOAEL和LOAEL,为 制定安全限量提供参考。 d.确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。 4.实验设计中：动物选择的大原则及其各实验对动物种属、年龄、性别的要求 ?急性毒性试验动物选择的原则：a.急性毒性反应与人近似 b.易于饲养、操作方便 c. 繁殖力较强，数量较大 d.价格较低，易于获得（经典的急性毒性试验中，大鼠为首选的啮齿类动物） ?各实验对动物种属、年龄、性别的要求 急性毒性：大鼠；雌雄兼用,青壮年，设置3个剂量组，组距适当，各组同一性别动物数相等 亚慢性：一般选择两种试验动物：啮齿类、非啮齿类 最好的选择：大鼠和犬；经皮：兔或豚鼠 雌雄各半，大鼠6-8周龄,刚断乳 数量不要求掌握 5.亚急性、亚慢性慢性实验中：剂量设计及其理想的剂量设计、观察指标 原则：3个剂量组和1个阴性（溶剂）对照组 阴性对照组 低剂量组：NOAEL（未观察到有害剂量） 中剂量组： LOAEL（观察到有害作用的最低剂量） 高剂量组：明显毒性或少量动物死亡（少于10％） 组距：3-10倍，最少不小于2倍 亚慢性和慢性毒性试验中剂量设计的考虑因素：1.以相同物种的短期毒性资料为依据。亚慢性实验可依据急性毒性的阈剂量为最高剂量，或1/5-1/20的LD50的剂量；慢性试验仪亚慢性试验的最大耐受量MTD为最高剂量。剂量选择的一般步骤可归纳为：急性毒性试验—亚急性（28天）毒性试验—90天毒性试验—慢性毒性试验。2.对于人群主动摄入的食品和药品，可采用人体可能拟用的最高剂量作为剂量设计依据。 观察指标：（1）一般观察： （2）实验室检测项目： ①血液学指标： ②血液生化学指标： （3）系统尸解和病理组织学检查： （4）可逆性观察 （5）指标观察时间 （6）特异性指标及其他 6.LD50的毒理学意义和局限性(应该是多选) 毒理学意义 ①LD50标准化毒物毒作用强度，评价和比较毒物对机体毒性的大小。 ②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。 ③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考。 ④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。 ⑤试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。 LD50的局限性 ①评价新药或化学物时，LD50值给予有效的信息较少，实用性有限 ②LD50的波动性很大，影响因素多 ③LD50受物种差异影响大 ④消耗动物数量大 7.皮肤刺激和眼刺激 □眼原发性刺激试验的观察终点时眼刺激和眼腐蚀。多选用家兔为试验动物。推荐方法为Draize试验。一般对皮肤产生刺激的强酸及强碱性物质可免除眼刺激试验，产生皮肤刺激的物质不一定由于眼刺激体征（PH接近中性时） □皮肤原发性刺激试验，终点为皮肤刺激和皮肤腐蚀。常用动物为家兔或豚鼠。推荐方法为Draize试验。 以下情况不适宜做皮肤刺激试验：I根据结构域活性关系及理化特性推测可能由腐蚀性的物质（PH≤2或>11.5）II在急性经皮毒性试验显示有很强系统毒性的物质；III在急性经皮毒性试验中染毒剂量大2000mg/kg时仍未产生皮肤刺激体征的物质。 8.重要概念：蓄积毒性、物质蓄积、损伤蓄积、食物利用率、脏器系数 ?蓄积作用：是发生慢性毒作用的前提，外源化学物连续的、反复的进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内组建增加并贮留的现象。物质蓄积：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物时称为物质蓄积。损伤蓄积：如果在机体内不能测出其原形或代谢产物，却出现慢性毒性作用，称为损伤蓄积。 ?食物利用率：即动物每食入100g饲料所增长的体重克数（g体重 /100g饲料）。可以鉴别动物体重降低是由于进食减少，还是受试物毒作用。 ?脏器系数/脏器相对重量：指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g）/体重（100g）。适用于实质性脏器，系数增大，提示脏器肿大，病变可能为增生、充血、水肿等；系数减小，可能发育不良或萎缩等变化。 第七章外源化学物致突变作用 1.突变、自发突变、诱发突变，致突变作用，基因库，遗传负荷的概念 突变:遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变。突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。 自发突变：在普遍存在的未知因素的作用下，自然条件下发生的改变；发生过程长，频率低，与物种进化有关。 诱发突变：人为地造成地突变；发生过程短，频率高，即可被人类利用，也可能对人类产生危害。 致突变作用：外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。 基因库：某物种在特定时期的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 遗传负荷：一种物种中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。 2.突变类型： 基因突变（种类及其后果） a.碱基置换后果：同义突变、错义突变、无义突变 b.移码突变后果：致死性突变 染色体畸变（典型类型，与基因突变的区别，从受损程度和是否观察到区分）类型：缺失，重复，倒位，易位 染色体数目的变化（种类）：非整倍体和多倍体 3.突变的机制：以 DNA 为靶（大线条），以细胞分裂过程为靶（纺锤体损伤可能的机制）DNA：碱基损伤，DNA链受损 细胞分裂：靶位：有丝分裂或减数分裂成分。如纺锤体、微管蛋白、极体、着丝粒等 纺锤体损伤可能的机制：与微管蛋白二聚体结合;与微管上的巯基结合;已组装好的微管的破坏;中心粒移动受阻 四．突变的后果：生殖细胞突变的后果，体细胞突变的后果 体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代：显性突变--纯合或杂合表型均异常； 隐性突变---纯合表型异常；杂合表型正常，为携带者五．损伤修复：损伤耐受修复（哪几种） DNA损伤修复：损伤耐受机制和修复机制。 损伤耐受机制---部分修复DNA损伤。 修复机制----完全修复，可分为直接修复和切除修复。直接修复针对较小的DNA损伤。切除修复则针对较大范围的损伤。 DNA损伤的修复分为--直接修复 切除修复---核苷酸切除修复;碱基切除修复 错配修复； 双链断裂修复； 交联修复； 呼救性修复（SOS repair） 六．评价：遗传学终点（哪些），成组配套的原则，Ames试验原理，微核的形成及其微核实验的遗传学终点 1.遗传学终点:（书本）将致突变试验的观察终点称为遗传学终点 （课件）试验观察到的项目反映的各种事件的统称 遗传学终点有4点：1）DNA碱基序列改变；(基因突变） 2）染色体完整性改变；（染色体畸变） 3）染色体分离改变（染色体组的畸变） 4）DNA的原始损伤 2.成套项目选择原则 1）同时反映基因突变、染色体畸变、染色体分离异常及原发性DNA损伤等每一类型 的遗传学终点 2）物种：动物、细胞；原核生物、真核细胞；细菌、动物细胞、人体细胞 3）体内、体外试验配合 4）体细胞、生殖细胞 3.细菌回复突变试验(Ames试验) 鼠伤寒沙门氏菌原养型正向突变组氨酸营养缺陷型突变株 → ← (his+) 回复突变 (his-) ↑ 受试物 4.微核实验微核试验(Micronucleus test，MNT) 目的：是观察受试物能否产生微核的试验。检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。 原理：染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，比主核小，故称微核。光学显微镜下可见。 微核来源有二：断片或无着丝粒染色体在细胞分裂后期不能定向移动，而遗留在细胞质中；有丝分裂毒物的作用使个别染色体或带着丝粒的染色体环和断片在细胞分裂后期被留在细胞质中。 第八章外源化学物致癌作用 一.化学致癌中的“癌”，发生原因中环境因素和化学致癌中的“癌”，发生原因中环境因素、化学因素的重要性 化学致癌作用：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程“癌”包括良性和恶性肿瘤。 在引起肿瘤发生的原因中有80％来自环境因素，人类肿瘤90%与环境因素有关，环境因素包括化学因素、物理因素、生物因素（病毒）等，而其中最主要的是化学因素。 二.化学致癌三阶段，各个阶段的特点 1.引发阶段----启动阶段，第一步骤，化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用经细胞分裂增固定下成为突变细胞 特点：①化学致癌物不可逆地将正常细胞→肿瘤细胞 ②起始步骤 ③引发剂或启动剂 ④相对迅速的过程 2. 促长阶段---第二阶段，促进引发形成肿瘤细胞分裂生长 特点：①促癌物的作用长期、慢性 ②引发物和促癌物单独作用均不能引起肿瘤 ③引发必须发生在促长之前 ④引发作用是不可逆改变，促长在早期阶段 促长剂：具有促长作用的化学物质，称为促长剂。最经典的促癌剂是佛波酯ＴＰＡ，它通过激活蛋白激酶Ｃ刺激细胞增生而起作用。 3.进展阶段---在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变。标志：遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出 肿瘤的特征 之前这里是个课本里的一个大表格,老师说不要求掌握，课上她并没有展开讲到。我就 删掉了 三. 化学致癌机制：突变学说和非致癌机制（大线条）体细胞突变学说的证据（可能为多选题） 体细胞突变学说研究证据（P163） 1.DNA加合物诱导基因突变 2.大多数致癌物在致突变实验中(+) 3. DNA修复缺陷 4.染色体畸变/基因组不稳定性 5.肿瘤细胞来源于单细胞克隆 6.癌基因突变,抑癌基因突变或缺失 非突变致癌机制（P164） 1.表观遗传调控失常 2.细胞增生异常 3.免疫抑制 4.内分泌激素失衡 5.过氧化酶增殖剂激活受体 四.化学致癌的分子事件（大线条） 基因突变 端粒调控与细胞永生化 ---“端粒假说” 细胞周期调控紊乱---重要因子功能障碍 细胞凋亡---干扰正常调亡过程 五.化学致癌物的分类：依据动物和人群的资料大线条依据致癌机制：大线条（不要掌握什么物质是何组致癌物，只要知道每组的定义） 依据对人类和动物致癌作用： IARC（International Agency for Research on Cancer 国际癌症研究所） 组1：对人类是致癌物对人类致癌性证据充分 组2：对人类是很可能或可能致癌物 2A，对人类很可能是致癌物，对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类 组4：对人类可能是非致癌物 美国EPA的分类方法：A, B1, B2, C, D, E 依据致癌机制： 1.遗传毒性致癌物：进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。遗传毒理学试验可检测该类致癌物。 1）直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要代谢活化即可致癌：各种烷化剂（多为亲电子反应物），内酯类，烯化环氧化物，活性卤代烃类等 2）间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用：多环芳烃、芳香胺类化合物等 3）无机致癌物：可能是亲电子剂，或通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA改变：镍、铬、镉、钛、砷等 2.表观遗传毒性致癌物：不作用于机体遗传物质的化学致癌物 1）促长剂（具有促长作用的物质）增强致癌物的致癌作用如佛波酯及其衍生物、苯巴比妥等 2）内分泌调控剂改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，起促长剂作用如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲 3）免疫抑制剂对病毒诱导的恶性转化起增强作用，如嘌呤同型物 4）细胞毒剂引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展如次氮基三乙酸及氯仿 5）过氧化物酶体增殖剂导致细胞内氧自由基过量生成如氯贝丁酯，邻苯二甲酸乙基己酯6）固态物质可能涉及细胞毒性如塑料、石棉等 3. 未分类如二噁烷、美舍吡伦 助致癌物：不具有引发作用和促长作用，但促进引发作用和增强促长作用如乙醇、二氧化硫六.化学致癌的评价：确定致癌的基本方法（短期实验（初筛），哺乳动物致癌实验，流行病学资料），初筛需要哪些实验，长期致癌实验：动物种属、年龄，性别、数量、剂量设计染毒时间，观察指标 （一）化学致癌物筛查的基本方法：人群流行病学调查（确定人类致癌物的唯一手段）、动物试验结果是评价化学物致癌危险性的两类主要证据。但是艰巨、耗时、复杂。目前通常先进行化学物构效分析、致突变组合试验、细胞恶性转化试验等对化学物的致癌性进行初步的筛查。 定量构效关系（QSAR）：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结构与其生物学效应之间的定量关系，从有害物质的化学结构特点来评估化合物潜在的致癌危险性 (二)哺乳动物致癌实验 1.哺乳动物短期致癌试验 短期，非终生，靶器官为单个，发展迅速 常用试验：小鼠肺肿瘤诱发试验，小鼠皮肤肿瘤诱发试验，雌性大鼠乳腺癌诱发试验和大鼠肝转变灶试验，国际上上述试验成为中期致癌试验。 方法：给予受试物后，多次持续给予促长剂，在20-30周左右观察局部(如肺、肝、皮肤和乳腺等)组织有无肿瘤 意义：阳性结果意义与长期动物致癌试验相当；阴性的意义较差（试验期短，检查器官有限）I致突变试验 目的：初步筛选致癌物 依据：化学物的致突变性与致癌性相联系，即大多数化学致癌物具有致突变性，大多数非致癌物无致突变性。 结果：检出遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物（假阴性）和遗传毒性非致癌物（假阳性）Ames试验 II细胞转化试验 恶性转化：外源因素对在体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，包括细胞形态、细胞增殖速度、生长特性、染色体畸变等变化，裸鼠荷瘤试验（+） 目的：揭示恶性表型改变 观察终点：细胞恶变，可检出非遗传毒性致癌物和遗传毒性致癌物， 常用3类细胞：原代细胞；动物细胞系；病毒感染的永生化细胞 2.哺乳动物长期致癌试验 经典方法，哺乳动物终生试验 与化学致癌的长期性特点一致，易于控制条件 大鼠致癌试验，试验期为2年，相当于人类大半生的时间 局限性：结果外推至人存在不肯定性 1) 动物选择 选择依据：对诱发肿瘤的易感性 物种：由受试物特定靶器官，自发肿瘤率 年龄：选择断乳后的 性别：雌雄各半 数量：每组雌雄各50只 2) 剂量设计 一般设3个染毒剂量组和1个对照组 染毒剂量组：低中高（MTD） 最高剂量应尽可能加大，以使染毒组的肿瘤发生 率显著地高于对照组的肿瘤自发率 3) 试验期限和染毒时间 原则要求长期或终生 一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年 4) 结果的观察、分析和评定 肿瘤发生率：最重要，包括肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率 多发性：指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤一般计算每一组的平均肿瘤数潜伏期：通常用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组潜伏期（适用于能在体表观察的肿瘤）对于内脏肿瘤的潜伏期，则需分枇剖杀，计算平均潜伏期 阳性结果：存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时；或染毒组发生对照组未出现的肿瘤类型。仅在较高剂量才出现与对照组显著性差异，其毒理学意义较小。 阴性结果：认定应非常慎重---阴性结果判定的最低要求：两个种属的动物；两种性别；包括最大耐受剂量；每组动物数大于等于50只 （三）人群流行病学调查 流行病学资料具有决定意义，确定人类致癌物唯一手段 方法：①发现潜在人类致癌物（动物致癌试验、描述流行病学调查或临床观察）②分析性流行病学调查（队列调查、病例对照调查）分子流行病学（生物标志物） 七.重要概念的区分：直接、间接致癌物，前、近，终致癌物 直接、间接致癌物：第五题有 前致癌物：间接致癌物在代谢活化前也称为前致癌物 近致癌物：活化过程的中间产物称为近致癌物 终致癌物：近致癌物进一步代谢活化生成的产物称为终致癌物。通常是带正电子的亲电子物质 八.致癌致突变的关系 大多数化学致癌物具有致突变性，大多数非致癌物无致突变性。 第九章发育毒性与致畸作用 一、发育毒性，发育毒理学发育毒性的四种主要表现出生缺陷胚体-胎体毒性 1.发育毒性：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的各种有害影响。能造成发育毒性的物质称为发育毒物，应是在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质。 2.发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 3.发育毒性的四种主要表现： 1）发育生物体死亡：早早孕丢失、自然流产、死胎 2）生长改变：生长迟缓 3）结构异常：畸形 4）功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等异常 4.出生缺陷：指婴儿出生前即已形成的发育障碍。包括形态结构异常(畸形)和功能缺陷(如智力低下，代谢和行为的异常)。 5. 胚体-胎体毒性 孕体：从受精卵直到出生的整个发育生物体，包括胚胎儿和胎膜。 胚体毒性：对着床前后直到器官形成期结束的孕体所产生的毒性 胎体毒性(胎儿毒性 )：对器官形成期结束后的孕体所产生的毒性表现。 统称为胚胎毒性。 二、发育过程四个阶段的特点及其可能引起的发育毒性，致畸敏感期，致癌敏感期 1.着床前期：从受精至完成着床之前，期限在人类为第11-12天，啮齿动物为前6天 发育特点：很少分化 发育毒性：胚泡死亡，偶有致畸效应 2.器官形成期：着床直到硬腭闭合，人是3-8周，大鼠、小鼠6-15天、兔6-18天。致畸敏感期或致畸作用危险期。 发育特点：细胞增殖、移动，细胞间交互作用和形态发生的组织改造 形成畸形特点：时间特异性和致畸物特异性 不同器官发育高峰期不同，对致畸作用的敏感期不同 后果：结构畸形、生长迟缓、胚胎死亡 3.胎儿期：器官形成结束直到分娩，人类从第56—58天起 发育特点：组织分化，生长和生理学的成熟 毒性特点：影响组织器官生长和功能成熟 主要表现：生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎 4. 围生期和出生后的发育期：自怀孕第28周到出生后一周。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。 发育免疫毒性--氯氰菊酯—诱导儿茶酚胺释放、介导T细胞迁移和归巢，引起胸腺细胞分化和功能改变。 神经行为发育异常---出生前后接触铅—幼儿认知功能、发育和学习障碍 儿童期肿瘤---苯—白血病 三、发育毒性常见的剂量反应关系（理解那三个图）（P187） 1.常见反应模式：较大剂量致全窝胚胎死亡，一般剂量下正常、畸形和生长迟缓共存，毒性反应随剂量增加而增加 2.强致畸剂模式：在远低于胚胎致死剂量下即出现致畸，甚至全窝致畸，常伴有生长迟缓。强致畸剂，少见。 3.非致畸作用模式：低剂量引起生长迟缓，高剂量引起胚胎死亡（全或无）。无畸形发生。 四、母体毒性和发育毒性的关系父源发育毒性的原因 母体毒性:化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。 母体毒性与发育毒性的关系 ■具有发育毒性，但无母体毒性，如沙利度胺，最危险也最易忽视 ■出现发育毒性也出现母体毒性，往往不具有特定的致畸机制，如乙醇和可卡因 ■具有母体毒性，但不具有发育毒性，最易警觉 ■一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性 父源性发育毒性：环境因子通过父亲对发育个体产生不良影响 父源性发育毒性原因：遗传缺陷--男性本身有出生缺陷 年龄因素 外界暴露因素--职业和环境暴露、化疗和放疗，药物，不良嗜好 胎儿酒精综合征：父母嗜酒引起的出生缺陷 五、致畸的机制（大线条） 基因突变和染色体畸变；干扰基因表达；细胞损伤与死亡；干扰细胞间交互作用；胎盘毒性；干扰母体稳态 六、三段生殖毒性实验体内外初筛实验 1.动物发育毒性试验最常选用的方案为三阶段试验，主要用于评价药物的生殖发育毒性，名称主要根据给药时间，而非观察时间： I阶段试验：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ阶段试验：胚胎-胚体毒性试验（致畸试验） Ⅲ阶段试验：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验） 2.体外初筛试验： 大鼠全胚胎培养WEC： 小鼠胚胎干细胞试验EST： 胚胎细胞微团培养： 3.体内初筛试验：C.K试验 第十章管理毒理学 （一）管理毒理学，3R 原则 管理毒理学：毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质 管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境的目的。 管理毒理学的主要内容： 1）收集、处理及评价有关外源化学物的毒性数据（包括流行病学及实验毒理学数据） 2）为制定相应的保护健康和环境的决策提供科学依据（法律、法规、标准和条例等） 3）支持和促进毒理学评价方法（新的测试技术、新的标准方案）的发展 管理毒理学特点 1）需要毒理学家与行政管理人员共同参与和密切合作; 2）毒理学家的工作是行管决策的基础和依据; 3）行管部门又规范毒理学研究以提高质量; 法规毒理学和GLP 1)管理部门制定试验规程，为新的化学物质的发现、监测和评估提供资金 2)任何化学品上市必须有管理部门批准 3)良好实验室工作规范GLP 毒理学研究中提倡3R原则 Replacement 替代 Reduction 减少 Refinement 优化 （二）毒理学在在化学品管理中的作用（不要求） （三）安全性评价的基本内容，四个阶段实验 安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物对人体和人群的健康是否安全。通常根据化学物质的使用方式、暴露途径和程度来选择标准。 毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则。 安全性评价的基本内容：（老师说要看看大条的东西） 1.毒理学试验前的准备工作 2.不同阶段的毒埋学试验项目（掌握名称） 第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验（刺激试验、致敏试验、光毒试验） 第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验 第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和毒物动力学试验，计算LOAEL、NOAEL 第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验，获得LOAEL、NOAEL 3.人群接触资料 （四）危险度危害性分析（包括哪些）危险度评价的四个步骤（大线条） 危险度：在特定暴露条件下，某种因素（如化学毒物）造成机体损伤、疾病甚至死 亡的预期概率。分为绝对危险度和相对危险度 危险性分析：指对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程。由三部分构成：危险度评定，危险性管理，危险性交流。 危险度评定（评价）四大步骤：危害识别（危害性认定）；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定（接触评定）；危险性表征（危险度特征的分析）； （五）那些类型的化学物不存在阈值 遗传毒性致癌物不存在阈值；表遗传毒性致癌物存在阈值 （六）BMD代替 NOAEL 计算RfD的优越性 1.依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高； 2.BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。 RfD 日平均暴露剂量估计值，即安全水平或称每日允许暴露量，RfD=NOAEL或LOAEL/（UF*MF）UF：不确定系数；MF修正系数 基准剂量BMD，是依据动物实验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（定量资料10%，定性者5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。RfD=BMD/(UF*MF) 环境毒理学的研究对象是环境化学物。 环境基因组：人类对环境因子易感基因非常多，总称为环境基因组。 环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物损害作用及其机理的科学。 化学物在体内组织器官初级分布取决于血流量，再次分布取决于化学物与组织的亲和力。（填空） 排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程，其主要途径是：①经肾随尿液排泄（机理：肾小球被动过滤，肾小球重吸收和主动转运）；②随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：一部分随粪便排出，一部分进入肠肝循环。（填空） 毒物动力学：运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。分为线性动力学模型、非线性动力学模型、生理性毒理动力学模型。共氧化作用：在机体内的花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素，在此氧化过程中，某些外源化合物可同时被氧化，即共氧化作用。 代谢饱和：机体吸收毒物后，随毒物在体内浓度的增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢所形成的产物量也增大，但当毒物浓度达到一定水平时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产量就不再随毒物浓度升高而增大，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。 毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起生物机体功能性或器质性损伤的化学物质。 致死剂量：指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物的剂量。 半数致死量(median lethal dose，LD50) 较为简单的定义是指引起一群受试对象50%个体死亡所需的剂量。 绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD100）：指某实验总体中引起一组受试动物全部死亡的最低剂量。 最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或MLC或LD01）：指某实验总体的一组受试动物中仅引起个别动物死亡的剂量，其低一档的剂量即不再引起动物死亡。 最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD0或LC0）：指某实验总体的一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量。 半效应剂量：指外源化学物引起机体某项生物学效应发生50%改变所需的剂量。 联合作用的类型及评定方法： 作用类型： 相加作用：多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和，这种作用称为相加作用。 协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和，这种作用称为协同作用。 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一半环境化学物的毒性增强，这种作用称为增强作用。 拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用强度低于各自单独作用的强度之和，这种作用称为拮抗作用。 独立作用：两种或两种以上的环境化学物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒性作用，对此称为独立作用。 评定方法：联合作用系数法、等效应线图法。 药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂 二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应） 第一章绪论 1、环境毒理学定义：利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中己存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。， 2、外来化学物质：是存在于人类生活环境和外界中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。 3、环境毒理学的研究对象？环境毒理学的主要任务? ①研究对象：环境污染物 ②主要任务：Ⅰ、判明环境污染物和其他有害因素对人体的危害及其作用机理。 Ⅱ、探索环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。Ⅲ、定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制定环境卫生标准提供科学依据。 环境毒理学的最终任务是保护包括人类在的各种生物的生存和持续健康的发展。 4、环境毒理学的特点 根据人体接触环境化学物的方式、条件及其后果,环境毒理学具有下列特点: (1)研究的对象比较广泛,是整个居民人群,特别重视老幼、病弱等敏感人群; (2)它不仅研究环境毒物对居民偶然的急性危害,而且更注意研究其低浓度、长时间反复作用下对居民健康可能产生的慢性危害,包括致突变、致癌、致畸等对肌体本身及其后代的潜在影响; (3)研究有毒化学物及其在环境中的降解产物的毒性及通过不同途径对人体产生的综合影响。 5、环境毒理学的研究方法？ 答：体外实验： 1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代的研究）； 2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代和中毒机理的探讨）； 3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代）； 4）分子水平（如研究毒物对生物体酶的影响）。 体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。 体试验： 1）急性毒性试验（指一次染毒或24h重复染毒的毒性实验研究）； 2）亚性毒性试验（称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异）； 人群调查： 3）慢性毒性试验（一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验） 6、环境毒理学的实际应用? 毒理学是研究化学物质对生物体毒作用性质和机理、对机体发生这些毒作用的严重程度和频率进行定量评价的科学。 应用：制定环境卫生标准、评价环境质量、采取防治对策提供了科学依据。 ⑴环境毒理学在环境监测中的应用： 《环境毒理学》课程教学大纲 一、课程基本信息 课程代码：260378 课程名称：环境毒理学 英文名称：Environmental toxicology 课程类别：专业选修课 学时：36 学分：2 适用对象：环境工程、环境科学 考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％） 先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学 二、课程简介 中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。 三、课程性质与教学目的 《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。 四、教学内容及要求 第一章绪论 （一）目的与要求 1．了解环境毒理学的研究对象 2．了解环境毒理学的研究任务 3．了解环境毒理学的研究内容 4．了解环境毒理学的研究方法 （二）教学内容 1．主要内容 概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点 环境毒理学的研究方法 3．问题与应用 环境毒理学有哪些主要研究方法 （三）课后练习 什么叫环境毒理学？ 阐述环境毒理学的主要研究方法。 （四）教学方法与手段 多媒体教学，教师讲授 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 （一）目的与要求 1.了解环境化学物通过生物膜的方式 2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程 3.了解生物转化的反应类型 4. 了解影响生物转化的因素 （二）教学内容 第一节生物转运 1．主要内容 生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存； 化学物的排泄 2．基本概念和知识点 生物膜的结构与功能 3．问题与应用 环境化学物通过生物膜的方式 第二节生物转化 1．主要内容 生物转化的反应类型；影响生物转化的因素 2．基本概念和知识点 氧化、还原、水解、结合 3．问题与应用 影响生物转化的因素 毒理学基础总结归纳 第一章绪论 一、名词解释 1、毒理学（Toxicology）：研究毒物性质与机体或生态系统相互作用规律的学科。（包括毒性、入侵途径、中毒机理和病理过程） 2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）和生态系统（ecosystem）的损害作用/有害效应（adverse/harmful effects）与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。 二、问答题 1、简述毒理学的基本功能以及三大领域： 答：⑴毒理学两个基本功能： ①检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）； ②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）； ⑵三大研究领域： ①描述毒理学（descriptive toxicology） ②机制毒理学（mechanistic toxicology） ③管理毒理学（regulatory toxicology） 2、毒理学方法： 答：体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究 3、3R原则： 答：替代，减少，优化和改良 第二章毒理学基本概念 一、名词解释 1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。 3、毒物（toxic substance , poison ，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。 4、损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 5、非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在生物题适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 6、速发型毒作用（immediate toxic effect）：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。 7、迟发型毒作用（delayed toxic effect）：在一次或多次暴露某种外源性化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。 8、局部毒性作用（local toxic effect)：某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。 9、全身毒作用（systemic toxic effect)：外源化学物被机体吸收后并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 10、剂量（dose）：是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。 11、暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量；动物的暴露剂量被称为给予剂量。 12、内剂量：为经吸收到机体血液的外源化学物的量。 13、靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应关系，也称到达剂量和生物有效剂量。 14、靶器官：外源化学物直接发挥毒作用的器官。 15、生物标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。 16、暴露生物标志（biomarker of exposure）：是测定组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括内剂量标志和生物效应标志。 17、效应生物标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化生理行为和其他改变 1、毒性最大的天然毒素－肉毒毒素：它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹是致死的主要原因。 第一章：绪论 1.环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。这些化学物不是人体内部固有的，是正常代谢以外的外来生物活性物质，称其为外来化学物质。 小结 1.掌握环境毒理学概念，理解环境毒理学、生态毒理学、环境生态毒理学的异同 ( 环境毒理学：利用毒理学的研究方法，研究环境污染物，特别是化学污染物对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究对象主要是环境污染物。 环境毒理学研究核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物；生态毒理学研究核心为非人类生物，扩展到人类；环境生态毒理学则是环境毒理学和生态毒理学的结合。 2.掌握环境毒理学的主要任务，熟悉研究内容 环境毒理学的主要任务(P3) 1）判明环境污染物对人体的危害及作用机理。 2）探讨环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。 3）定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制订环境卫生标准提供科学依据。 * 环境毒理学的主要内容(P3) 1）研究环境污染物对机体的危害及作用机理 2）环境污染物毒性评定方法： 包括动物的一般毒性试验、繁殖试验、代谢试验、蓄积试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验等。 3）环境污染物及降解和转化产物与机体相互作用的一般规律： 包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。 3.熟悉环境毒理学的研究方法 ： 1.体外实验： 器官水平 器官灌流和组织培养。 基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究。 细胞水平 可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研 究化合物的代谢和中毒机理的探讨。 亚细胞水平 （ 药物毒理学复习纲要 - 与考试内容不全相同 1. 毒理学“ Toxicology”与药物毒理学“ Pharmacotoxicology”的区别？ ①. 毒理学是指有关“毒物研究” ，而药物毒理学是指????.. ②. 现代毒物学是一门有关研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生 有害作用(毒性)的科学。 ③. 药物毒理学是一门实验性科学，研究药物对机体有害作用发生发展表观特征和机 制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 2.“药物毒理学、毒性反应、毒代动力学、急性毒性试验、半数致死量”等概念及英文翻译。 ①. 药物毒理学( Pharmacotoxicology )：是一门关于研究药物对机体有害作用的科 学。主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局 部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用 的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。 ②. 毒性反应(toxic reaction )：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药 者靶组织(器官)发生的危害性反应。 ③. 毒代动力学( toxicokinetics )：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药 物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方 法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数， 定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律 与特点。 ④. 急性毒性试验( acute toxicity )：是指机体(实验动物)一日内一次或多次接触 药物产生毒性反应，甚至引起死亡。 ⑤. 半数致死量( LD50 )：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。 3.药物毒理学研究的领域： ①. 描述性毒理学( descriptive toxicology )：通常仅直接考虑药物毒性的结 果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息 ②. 机制毒理学 ( mechanistic toxicology )：通过药物对细胞或组织产生毒性 的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。 ③. 应用毒理学( applied toxicology )：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资 料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床 前安全性评价内容类似该研究范畴。 4.通常从药物毒理学角度而言，药物毒性作用可包括： (6 个) ①. 变态反应; ②. 毒性反应; ③. 致癌性; ④. 生殖毒性和发育毒性 ⑤. 致突变与遗传毒性 ⑥. 特异质反应。 5.影响药物毒性作用的主要因素？药物进入体内是否产生毒性作用，与下列4 个因素有关： 第一章绪论 【选择题】 1. 环境毒理学研究对象是D A．有机污染物 B．细菌 C．病毒 D．各种化学物质 2. 外源化学物的概念D A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体 C．具有生物活性，并有损害作用 D．以上都是 【名词解释】 1.环境毒理学是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物的损害作用及其机理的科学。 2.生态毒理学是研究物理、化学和生物因素，特别是环境污染物对非人类生物个体和群体以及生态系统的损害作用及其规律的科学。 【问答题】 1.环境毒理学的任务和目的P2 2.环境毒理学的研究方法有哪几种？P3-5 3.环境毒理学的研究趋势是什么？P5 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 【选择题】 1.外源化学物经消化道吸收的主要方式是 A．通过营养物质作载体 B．滤过 C．简单扩散 D．载体扩散 2.影响化学物质经呼吸道吸收的因素是 A．肺泡的通气量与血流量之比 B．溶解度 C．气血分配系数 D．以上都是 3.pKa为 4.2的有机酸（苯甲酸）在消化道中吸收最好的部位是 A．胃 B．十二指肠 C．小肠 D．结肠 4.血脑及胎盘屏障受以下因素的影响 A．动物种属 B．年龄 C．生理状态 D．以上都是 5.毒物排泄的主要途径是 A．肠道 B．唾液 C．汗液 D．肾脏 6.肾脏排泄主要的机理是 A．肾小球简单扩散 B．肾小球主动转运 C．肾小球滤过 D．肾小管主动转运 7.外源化学物生物转化的两重性表现在 A．N一氧化．苯胺N羟基苯胺（毒性增强） B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强） C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌） D．以上都是生物转化两重性的典型例子 8.外来化合物代谢酶的诱导是指 A．某些化合物可使某些代谢酶活力增强 B．酶的含量增加 C．生物转化速度增高 D．以上都是 9.对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体 B．排出的速度与吸收的速度成正比 C．血液中溶解度低可减缓其排除速度 D．肺通气量加大可加速其排除速度 10.能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为A．简单扩散 B．主动转运 C．易化扩散 D．滤过 11.外源化学物在体内生物转化的最主要器官是 A．肝 B．肾 C．肺 D．小肠 12.外源化学物生物转化的I相反应，不包括下列哪一种反应 A．甲基化 B．羟化 C．共氧化 D．环氧化 13.外源化学物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响 A．化学毒物与器官的亲和力 B．血流量 《毒理学基础》重点大全： 简答题 1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。 答：⑴经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸收的因素：①化学物的脂溶性和水溶性；②胃肠道的酸碱度；③消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动 和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。 ⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸收的方式——简单扩散；主要的吸收 器官——肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。影响因素：①主要取决于脂溶性和浓度；②外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；③血气分配系数；④肺通气量和经肺血流量；⑤气溶胶颗粒的直径大小。 ⑶经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素：①化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难；②皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。 2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。 答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。 ⑵意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。 3、试述几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。 答：⑴经肾脏（尿）排泄：分子量＜60000，且未与血浆蛋白结合的外源化学物分子，机制：肾小球滤过和肾小管排泌。⑵粪便排泄：①混入食物中的毒物；②随胆汁排出的毒物；③肠道排泄的毒物；④肠道菌群。⑶经肺排泄：体温下以气态存在的物质、挥发性液体。 4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。 答：⑴毒物经过生物转化可以：①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。 ⑵生物转化反应类型：I 相反应和II 相反应；①I 相反应的类型：氧化、还原和水解反应。 ②II 相反应主要——结合反应。 ⑶影响生物转化因素：①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他。 5、简述毒物代谢酶的诱导和阻遏，以及酶诱导的意义。 答：⑴许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导（enzyme induction）⑵毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。⑶酶诱导的意义：①经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作用下，毒性作用降低的速度加速；②经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导物作用下，毒性作用增强。 6.毒物经口和经注射在体内代谢的特点？ a不同的进入机体的方式在吸收时的影响和吸收速度的不同；b两者在体内分布的差异性，毒物成峰时间的差异；c代谢前者在代谢的同时还有吸收，后者一次进入，代谢的时候无 1、一室模型：当毒物进入机体后立即均匀的分布到所有的组织器官，并迅速达到平衡时，可将机体视为一室模型。 二室模型：二室模型将机体分为中央室和周边室，体内不能迅速分布而达到平衡的毒物，如苯、对溴磷等，迅速在中心室分布，然后经较长时间才在周边室达到平衡。 2、污染物的生物地球化学循环：就是生物的合成作用和矿化作用所引起的污染物周而复始的循环运动过程（循环过程中伴随着污染物的迁移、转化、分散、富集和污染物的形态、化学组分的变化） 3、半数效应剂量 ED50：XB引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。 半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）能引起一群个体50%死亡的最低剂量或浓度 4、酶的抑制与诱导： 5、毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的化合物。 6、剂量-效应关系：是指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。 剂量-反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。 7、半数耐受限量(TLm) TLm)，也叫半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L。 8、最大无作用剂量（maximal no-effectlevel）：又称未观察到作用剂量（no observed effect level,NOEL）指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。 最小有作用剂量（minimal effectlevel）：指XB按一定方式与机体接触，在一定时间内，按一定的检测方法或观察指标，观察到机体开始出现某种异常变化的最低剂量。若能使机体开始出现毒性反应的最低剂量，又称中毒阈剂量。 9、受体学说：存在于细胞膜上或细胞内对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的蛋白质，与外来化合物结合，进而引发一系列识别、换能和放大过程，最后导致生物学效应。 自由基学说：进入生物体内的污染物，可以在生物转化过程中形成各种自由基中间体，导致脂质过氧化等反应，从而造成细胞损伤和死亡。 10、癌是指组织或细胞相对自主生长形成肿块并危害机体的新生物。化学致癌作用：化学物质引起肿瘤的过程。 致畸作用：胚胎在发育过程中，由于受到某种因素的影响，使胚胎细胞分化和器官的形成不能正常进行，而造成器官组织上的缺陷，并出现肉眼可见的形态结构异常。 致突变作用(mutagenesis)引起生物遗传物质发生基因结构改变的作用,突变的发生及其过程叫诱变作用。 11、即发作用：毒物一经接触后，短期内引起的毒作用。如一氧化碳、氰化物的急性中毒。迟发作用（delay effect）：经长期接触或间隔一段时间后，才呈现的毒作用。 变态反应（allergic reaction）：致敏作用所致,化合物作为一种半抗原与内源性蛋白质结合形成抗原,从而激发抗体,继而再次接触时将产生抗原-抗体反应.可存在阈剂量。 特异性反应：一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。 12、危险性（risk）：也称危险度，是指某种物质在具体的接触条件下，能引起机体发生中毒可能性的定量估计。 13、生物性迁移：污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、死亡等过程而发生的迁移。 一、选择题： A型题：每一道题有A、B、C、D、E五个备选答案，在答题时只需从5个备选答案中选择一个最合适的作为正确答案，并写在上面相应题号的相应空格内。 1、下列为合成N-亚硝基化合物前体物的是 C A．CO B．KNC C．NaNO2 D．NaCl E．Cl2 2、下列属特殊毒性的是C A．蓄积性毒性 B．急性毒性 C．致癌性 D．慢性毒性 E．亚慢性毒性 3、小鼠一次灌胃的最大体积是D A．0.5ml B．1ml C．1.5ml D．2ml E．2.5ml 4、在众多毒性参数中，制定日许量和各种卫生标准的依据是D A．半数致死量 B．半数耐受量 C．阈剂量 D．最大无作用剂量 E．最大耐受量5、世界卫生组织的英文缩写是B A．FDA B．WHO C．FAO D．IPE E．IARC 6、下列化学物在致畸试验中不能作为阳性对照物的是A A．维生素A B．环磷酰胺 C．五氯酚钠 D．乙酰水杨酸 E．敌枯双 7、蓄积毒性作用观察的效应指标是 A．肿瘤 B．中毒 C．死亡 D．畸胎 E．微核 8、DDT、六六六、多氯联苯等有机氯农药在体内的贮存库是 D A．肝脏 B．心脏 C．肾脏 D．脂肪组织 E．神经组织9、下列禁用于食品动物的药物是C A．链霉素 B．青霉素 C．克伦特罗 D．喹乙醇 E．土霉素10、有机磷酸酯类根据小鼠的LD50值进行分类，下列为高毒类的是C A．敌百虫 B．3911 C．乐果 D．敌敌畏 E．皮蝇磷 11、引起水俣病的毒物是 A．砷 B．汞 C．甲基汞 D．铅 E．氟 12、在大多数情况下，相同剂量的同一种化学物以不同的途径染毒，相对而言引起毒性最小的染毒途径是E A．腹腔注射 B．肌肉注射 C．静脉注射 D．经口 E．经皮 13、下列化学致癌物攻击DNA分子的主要部位是 A．腺嘌呤碱基 B．鸟嘌呤碱基 C．胞嘧啶碱基 D．胸腺嘧啶碱基 E．尿嘧啶碱基 14、影响化学毒物在膜两侧转运的最主要因素是A A．脂水分配系数 B．分子量 C．分子离解度 D．体液pH E．膜两侧的浓度差 15、下列为N-亚硝基化合物在体内合成的最佳场所的是E A．胃 B．肠 C．膀胱 D．口腔 E．肝脏16、LD50与毒性评价的关系是 A．LD50值与毒性大小成正比B．1/LD50与毒性大小成反比 C．LD50值与急性阈剂量成反比 D．LD50值与毒性大小成反比 E．LD50值与染毒剂量成正比 17、下列不是有毒元素的是 A．Cd B．Hg C．Pb D．As E．Fe 18、下列不是N-亚硝基化合物与BaP共有的致癌特点的是 第一章绪论 1、环境毒理学的研究任务和内容是什么？ 答：环境毒理学的研究对象是对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物。环境化学污染物为主要研究对象。 主要任务是研究环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康的损害的早期检测指标和生物标志物，从而为制定环境环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；此外，根据环境污染对其他生物（包括动物、植物、微生物等）个体、种群及生态系统的危害，甚至在特定环境中对整个生物社会的危害，研究其损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施。环境毒理学的最终任务是保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。 环境毒理学研究的主要内容是：①环境毒理学的概念、理论和方法；②环境污染物在人体内的吸收、分布、转化和排泄，及对人体的一般毒性作用与机理；③环境污染物及其转化产物对人体的致突变、致癌变、致畸变等的特殊毒性作用与机理；④环境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢性毒性试验，代谢试验，蓄积试验，繁殖试验、迟发神经毒试验，以及各项致突变试验、致癌试验、致畸变试验等；⑤各种污染物对人体损害作用的早发现、早防治的理论和措施。此外，环境污染物在其它生物包括动物、植物、微生物中的吸收、转运、代谢转化、排出体外，毒性作用的规律和预防措施，也被列入环2、环境毒理学的研究方法？ 答：体外实验： 1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）； 2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）； 3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）； 4）分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。 体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。 体内试验： 1）急性毒性试验（指一次染毒或24h内重复染毒的毒性实验研究）； 2）亚性毒性试验（称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异）； 3）慢性毒性试验（一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验） 第二章污染物在环境中的迁移和转化 1、叙述毒物通过生物膜的方式及其机理？ 答：①被动转运：膜两侧的毒物从高浓度向低浓度扩散，化学物并不与膜起反应，不消耗能量。 简单扩散：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散。 滤过：化学物通过细胞膜的亲水性孔道的过程。 ②特殊转运：（被转运的毒物必须与生物膜组成成分发生可逆性结合，并形成复合物）包括： 主动转运：外来化合物通过生物膜由低浓度处转运并需要消耗能量的过程。 特点：是需要通过蛋白载体作用，载体可逆浓度梯度，是化学物通过细胞膜，因此需要消耗能量。 易化扩散：不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处转运的过程。 特点：易化扩散只能按顺浓度梯度方向转运，因为不需要消耗能量。 2、影响简单扩散的因素有： 答：1)生物膜两侧化学物的浓度梯度：膜两侧的浓度梯度越大，化学物质通过摸扩散的速度就越快。 2）脂/水分配系数：一种物质在脂质中的溶解度与其水中的溶解度一比称为脂/水分配系数。 3）化学物质的解离度和体液的pH：物质在体液中的溶解度越大，就越难通过简单扩散的方式透过生物膜。 3、环境污染物吸收有那几条途径？影响吸收的因素？ 经消化道吸收*消化道中的多种酶类和菌丛可是某些化学物转化成新的物质而改变其毒性。 环境毒理学 第一章：绪论 1. 环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。 2. 环境毒理学研究的三个层次：对个体的损害作用及其机理；对种群的损害作用及防治措施；对生态系统的影响与防护 3. .环境毒理学的任务和内容 答：任务：阐述环境污染物对人体的损害及其机理；探索环境污染物对生物健康损害的早期监测指标和生物标记物，以便及早发现并控制污染；定量评价环境污染物对生物体的影响，确定剂量-效应关系，为相关环境卫生标准的制定以及保护生物健康提供依据； 最终任务：保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康发展。 内容：环境污染物在环境介质中的迁移转化；污染物在人体内的吸收、转运、代谢转化、排泄规律，毒性作用机制；污染物的结构、毒性及其机理及影响毒性的因素；环境污染物的毒性评价；对人体损害的早期诊断与预警理论、方法、措施； 4.环境毒理学的研究方法：体外实验、体内实验、模拟生态系统实验（P6-P9） 5临床观察和现场调查：（P8） 6.现代毒理学的特点：（P13） 7. 环境毒理学的发展趋势： 1、从高度综合到高度分化； 2、从整体试验到替代试验； 3、从阈剂量到基准剂量； 4、从结构-活性关系到定量结构-活性关系； 5、从危险度评价到危险度管理； 8. 替代原则,及3R, 即,优化、减少、取代、 9.环境毒理学的研究方法？ 答：体外实验1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）；2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）；3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）；4）分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。 体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。 体内试验：1）急性毒性试验（指一次染毒或24h内重复染毒的毒性实验研究）；2）亚性毒性试验（称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异）；3）慢性毒性试验（一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验） 第二章：污染物在环境中的迁移和转化 1.暴露：环境潜在有害物以任何方式与生物机体接触或进入机体，称为毒物的暴露。 2. 污染物的迁移转化：指污染物进入环境后,在空间和形态上发生一系列的变化,这种变化的总过程.（P14） 3. 风化淋溶作用：环境中的水在重力作用下运动时通过水解使岩石矿物的化学元素溶入水中的过程。 4. 生物性迁移：通过营养级在生物间迁移，并通过在生物体内的蓄积，随着生物体的迁移而迁移。 5. 生物浓缩：生物体从环境中积蓄某种污染物，出现生物体内的污染物浓度超过环境的现象； 6. 生物积累：生物体在生长发育的过程中，直接通过环境和食物蓄积污染物的过程，生物积累使污染物的积蓄随该生物的生长发育而不断增多。 7. 生物放大：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级的提 毒理学总结 第一章绪论 食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。 主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。 主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。 主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定 第二章食品毒理学基础 1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 2、毒性、毒性分级： 毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。 3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。 ?毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性 作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用 (6)功能、形态损伤作用 4、生物学标志，种类 生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产 物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。背 ?分为： 接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志 毒物举例： 有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用； 苯可抑制造血功能，导致贫血； 强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等 Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶 ?1、效应和反应的区别： 效应(effect)——涉及个体，量反应。可用一定计量单位表示其强度。 反应(response)——涉及群体，质反应。百分率或比值表示 环境生物技术复习要点 环境生物技术的概念？ 环境生物技术是一门由现代生物技术与环境工程相结合的新兴交叉学科，是直接或间接利用完整的生物体或生物体的某些组成部分或某些机能，建立降低或消除污染物产生的生产工艺，或者能够高效净化环境污染以及同时生产有用物质的人工技术系统。 分为哪三个层次，分别是什么？ 基因工程菌，活性污泥法.氧化塘？ 废水生物处理？ 废水生物处理是利用微生物的生命活动，对废水中呈溶解态或胶体状态的有机污染物降解作用，从而使废水得到净化的一种处理方法。 好氧生物处理原理？ 好氧生物处理是在有游离氧(分子氧)存在的条件下，好氧微生物降解有机物，使其稳定、无害化的处理方法。微生物利用废水中存在的有机污染物(以溶解状与胶体状的为主)，作为营养源进行好氧代谢。 BOD、COD指什么？为什么BOD5/COD是可化降解的指标？ 生化需氧量或生化耗氧量(五日化学需氧量)，表示水中有机物等需氧污染物质含量的一个综合指示。说明水中有机物由于微生物的生化作用进行氧化分解，使之无机化或气体化时所消耗水中溶解氧的总数量。 化学需氧量又称化学耗氧量（chemicaloxygendemand），简称COD。是利用化学氧化剂（如高锰酸钾）将水中可氧化物质（如有机物、亚硝酸盐、亚铁盐、硫化物等）氧化分解，然后根据残留的氧化剂的量计算出氧的消耗量。它和生化需氧量（BOD）一样，是表示水质污染度的重要指标。COD的单位为ppm或毫克／升，其值越小，说明水质污染程度越轻。 好氧生物处理对水质的要求？ 活性污泥指什么？ 活性污泥(activesludge)是微生物群体及它们所依附的有机物质和无机物质的总称． 第一章绪论 一、名词解释 1,外源化学物: 二、填空题 1、环境毒理学的研究方法随研究目的和对象的不同而异，主要包括三 种：、和。 2、按照染毒时间的长短可将体内实验分为三类，具体包括：、 和。 三、选择题 1、环境毒理学的研究对象是什么？（） A 环境污染物 B 人体 D 相关生物 C 人群 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 一、名词解释 1，酶诱导； 二、填空题 1、环境化学物通过不同途径和方式与机体接触后，一般可经历四个过程：、、和。 2、环境化学物通过生物膜的方式可分为两类： 和。 3、饮食和食物中的污染物质主要是通过消化管被吸收入体内。消化道的任何部位均由吸收作用，但起主要作用的是。 4、总的来说，有机酸主要在被吸收，而有机碱主要在内吸收。 5、PM10，通常又称，而PM2.5则通常称为。 6、化学物在体内组织器官起始分布取决于，而最终的分布取决于。 7、体内屏障是影响化学物在体内分布的因素之一，主要有和 两种。 8、肾是排泄外源化学物最重要器官，其主要排泄机理有 三：、、和。 8、外源化学物的生物转化过程主要包括4种反应类型：、、和。 9、MFOS主要存在于肝细胞中，而非微粒体酶主要存在于肝细胞 和中。 10、抑制是指一种外源化学物可抑制另一种化学物的生物转化过程，包括两种类型：和。 11、物种、品系和个体之间在生物转化的差异，主要表现在体 内。 三、选择题 1、特殊转运不包括以下哪种方式？（） A 主动转运 B 易化扩散 D 吞噬作用 C 滤过作用 2、大多数环境化学是通过以下哪种方式通过生物膜的？（） A 简单扩散 B 主动转运D 易化扩散 C 滤过作用 3、氟骨病主要是由于以下哪种环境化学物在骨骼中过量聚集？（） A 氟离子 B 铅D 锌 C 钙 4、生物转化主要发生在以下哪个器官？（） A 肾 B 肝D 胃 C 肺 5、以下哪种反应不属于第一阶段反应？（） A 氧化 B 还原D 结合 C 水解 6、喝酒脸红是由于体内缺乏哪种酶？（） A 醇脱氢酶 B 醛脱氢酶D 脂肪酸环加氧酶 C 胺氧化酶 7、以下哪种结合反应最重要？（） A 葡萄糖醛酸结合 B 硫酸结合D 甲基结合 C 谷胱甘肽结合 四、判断题 1、环境化学物通过简单扩散和易化扩散转运时都不需要载体；（） 2、非脂溶性的物质只能通过特殊转运的方式通过生物膜；（） 3、脂溶性高的并具有一定水溶性的物质更容易以简单扩散的方式透过生物膜；（） 4、体液pH越低，环境化学物的脂溶性越好，其越易通过生物膜；（） 四、判断题 5、吞噬作用是针对固体颗粒物，而胞饮作用是针对液滴；（） 6、一般来说，血气分配系数愈大的气体易被吸收进入血液；（） 7、三价砷比五价砷的毒性更强，三价铬也比六价铬的毒性更强；（） 8、外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应；（） 9、CO中毒属于特异性抑制；（） 10、外源化合物须经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）；（） 11、大多数外源化学物及其代谢产物均需经结合反应，再排出体外；（） 五、简答题 1、环境化学物通过生物膜的方式有几种？ 幻灯片18 第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素 一、名词解释 1、反应； 二、填空题 1、环境化学物对生物体的性质和强度，往往是、和三者相互作用的结果。环境毒理学期末复习
药物毒理学重点复习知识总结
环境毒理学期末重点总结--复习
《环境毒理学》课程教学大纲
第七版 毒理学基础总结
毒理学复习整理
药物毒理学复习大纲及习题资料-共15页
题目版环境毒理学复习资料1
毒理学基础总结及重点
环境毒理学复习重点
(完整word版)(整理)动物毒理学资料.
环境毒理学期末复习总结
环境毒理学资料情况总结
食品毒理学总结
环境生物工程复习要点
环境毒理学复习题
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